評價泊沙康唑預防血液系統疾病患者粒細胞缺乏期侵襲性真菌病的效果

徐宵寒，張 路，段明輝

(中國醫學科學院 北京協和醫院，北京 100730)

·論著·

評價泊沙康唑預防血液系統疾病患者粒細胞缺乏期侵襲性真菌病的效果

徐宵寒，張 路，段明輝

(中國醫學科學院 北京協和醫院，北京 100730)

目的 評價泊沙康唑作為血液系統疾病患者粒細胞缺乏期侵襲性真菌病(IFD)預防用藥的療效和安全性。方法 通過回顧性分析北京某院2014—2015年18例血液系統疾病患者在粒細胞缺乏期應用泊沙康唑單藥預防IFD的病歷，評價其療效和安全性。結果 18例患者中，預防用藥期間無1例出現臨床診斷或確診IFD，無1例因嚴重不良反應停用泊沙康唑。2例急性髓系白血病(AML)患者因肺部感染死亡，其中1例在預防用藥第12天痰培養出嗜麥芽窄食單胞菌，另1例在預防用藥第14天痰培養出大腸埃希菌。其余患者均堅持預防用藥至粒細胞計數恢復，隨訪至預防用藥100 d后無死亡。預防用藥期間最低外周血中性粒細胞計數為(0.00～0.27) ×109/L，中位數為0.02×109/L；泊沙康唑預防用藥持續時間為8～27 d，中位數為16 d；無IFD突破以及合并全身性使用其他抗真菌藥者，100日內全因死亡2例(11.1%)；未出現2級及以上肝功能異常、2級及以上腎功能異常以及QTc延長等不良反應。結論 應用泊沙康唑預防該組血液系統疾病患者粒細胞缺乏期IFD有效，也未出現嚴重不良反應。

泊沙康唑； 急性白血病； 再生障礙性貧血； 粒細胞缺乏； 侵襲性真菌病； 預防用藥

[Chin J Infect Control，2017，16(1)：32-35,57]

侵襲性真菌病(invasive fungal disease，IFD)是血液系統疾病患者粒細胞缺乏(外周血中性粒細胞計數<0.5×109/L)期的主要并發癥和致死原因之一[1]，且近年來發生率呈升高趨勢[2]，IFD發生率與粒細胞缺乏期的持續時間以及宿主的免疫抑制程度相關[3]，所以粒細胞缺乏期較長是IFD發生的高危因素，如急性白血病(acute leukemia，AL)誘導治療期患者和重型再生障礙性貧血(severe aplastic anemia，SAA)患者。白血病患者發生IFD時，霉菌和酵母菌感染率高達24%；其中假絲酵母菌和曲霉菌感染的致死率高達40%～50%，接合菌感染的致死率則高達70%以上[4]。早期診斷IFD并及時給予治療可以明顯改善患者預后，但在粒細胞缺乏患者中，IFD的臨床表現多無特異癥狀且病情進展迅速，故早期診斷較為困難[5]；并且即使早期診斷后及時給予抗真菌治療，粒細胞缺乏的血液系統惡性腫瘤患者IFD的發生率仍高達23.7%，其相關病死率高達22.5%[6]。因此，對真菌感染高危患者的治療顯得尤為重要。泊沙康唑是新一代三唑類口服廣譜抗真菌藥，通過干擾真菌細胞色素P450酶的合成，然后進一步抑制真菌細胞壁麥角固醇的合成而發揮作用，對曲霉菌、假絲酵母菌、球孢子菌、毛酶菌、隱球菌、接合菌、裴氏著色霉菌、夾膜組織胞漿菌、波氏假阿利葉腫霉、鏈格孢霉、外瓶霉、鐮刀菌、枝氯菌、根毛霉和根霉均具有抗菌效果[7-8]。與其他三唑類抗真菌藥物相比，泊沙康唑親脂性較高，可在宿主細胞內維持較高濃度，因而保持較強抗菌活性[9]。但在國內，泊沙康唑的預防性應用尚未被推廣，并缺乏相關研究。本研究通過回顧性分析18例泊沙康唑預防粒細胞缺乏期IFD的血液系統疾病病例，重點評價其療效和安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2014—2015年北京協和醫院血液內科普通病房的住院患者，所有患者治療均在普通病房完成。患者納入標準有：(1)血液系統疾病患者，自進入粒細胞缺乏期第1日起開始給予泊沙康唑口服懸濁液(Noxafil 40 mg/mL)200 mg，3次/日，預防IFD，直至粒細胞缺乏期終止；(2)未聯合使用其他抗真菌藥物；(3)既往無三唑類藥物過敏史；(4)預防用藥期間有正常的吞咽功能和消化吸收功能；(5)無嚴重肝腎功能不全，即丙氨酸轉氨酶(ALT)或總膽紅素(TBil)升高≤2倍正常值上限且肌酐清除率≥60 mL/(min·1.73 m2)；(6)心電圖無明顯QT間期延長，即男性QTc≤450 ms、女性QTc≤470 ms。

1.2 方法

1.2.1 診斷標準 患者如出現可疑IFD的臨床表現(如抗生素治療無效的發熱等)，則完善血漿1，3-β-D葡聚糖檢測(G試驗)、血漿半乳甘露糖檢測(GM試驗)、可疑感染部位分泌物真菌涂片和培養，以及影像學等相關檢查，并根據2013年發布的《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標準(第四次修訂版)》評估是否滿足IFD的臨床診斷或確診標準[10]，臨床診斷和確診均定義為侵襲性真菌感染突破。

1.2.2 排除標準 出現以下任一情況則終止隨訪：(1)感染突破;(2)患者死亡;(3)全身性使用其他抗真菌藥物。

1.2.3 預防效果評價 以預防用藥期間侵襲性真菌感染突破率評價預防效果。如果未出現排除標準中的任意一項則隨訪至預防用藥開始后100日，并評價在此期間侵襲性真菌感染突破率和100日全因病死率。

1.2.4 安全性評價 預防用藥期間規律監測藥物不良反應，依據NCI-CTC 4.0版[11]，如出現2級及以上的肝腎功能不全或QTc延長，則立即停用泊沙康唑，并記錄上述嚴重不良反應發生率。因泊沙康唑為CYP3A4酶的強效抑制劑，可增加經CYP3A4酶代謝的藥物環孢菌素A(CsA)的血藥濃度[12]，故SAA患者需規律監測血清CsA谷濃度并調整劑量使其谷濃度維持于150～250 μg/L。

2 結果

2.1 患者臨床特征 根據上述納入與排除標準，本研究共納入符合病例18例，年齡為17～70歲，中位數為41歲；男性7例(38.9%)，女性11例(61.1%)；既往侵襲性真菌感染2例(11.1%)，粒細胞缺乏持續時間為10～29 d，中位數為16 d。其中SAA 7例和AL 11例，AL包括8例急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)和3例急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)。SAA患者均為給予抗胸腺細胞免疫球蛋白(ATG)聯合環孢素A(CsA)治療的初治患者。AML患者中3例(37.5%)為初治患者； 5例(62.5%)為CLAG方案(克拉屈濱、阿糖胞苷、粒細胞集落刺激因子)化學治療的復發或難治患者；ALL患者均為初治患者，給予VDLD方案(長春地新、阿糖胞苷、培門冬酶、地塞米松)誘導緩解化療，其中費城染色體陽性者加用伊馬替尼治療。

2.2 預防用藥療效 18例患者中，預防用藥期間無1例出現臨床診斷或確診IFD，無1例因嚴重不良反應停用泊沙康唑。2例AML患者因肺部感染死亡，其中1例在預防用藥第12天痰培養出嗜麥芽窄食單胞菌，另1例在預防用藥第14天痰培養出大腸埃希菌。其余患者均堅持預防用藥至粒細胞計數恢復，隨訪至預防用藥100 d后無死亡。預防期間最低外周血中性粒細胞計數為(0.00～0.27) ×109/L，中位數為0.02×109/L；泊沙康唑預防用藥持續時間為8～27 d，中位數為16 d；無IFD突破以及合并全身性使用其他抗真菌藥者，100日內全因死亡2例(11.1%)；未出現2級及以上肝功能異常、2級及以上腎功能異常以及QTc延長等不良反應。

3 討論

近年來，國外多個臨床研究[4, 13-19]證實，與伊曲康唑、氟康唑等同類藥物相比，泊沙康唑作為AML和骨髓異常增生綜合征誘導治療粒細胞缺乏期患者IFD的預防用藥，可顯著降低真菌感染突破率和嚴重副作用的發生率，減少患者經驗性抗真菌治療的比例，縮短患者平均住院時間，減輕患者和社會經濟負擔。2011年美國傳染病學會發布的《中性粒細胞減少腫瘤患者抗菌藥物應用指南》(IDSA, 2011)和同年歐洲白血病感染會議發布的《白血病患者和造血干細胞移植受者抗真菌管理歐洲指南》(ECIL-4，2011)均推薦口服泊沙康唑200 mg，3次/日作為白血病患者誘導緩解化療期間的抗真菌預防用藥(證據級別AⅠ)[20-21]，但是目前泊沙康唑在其他血液系統疾病患者粒細胞缺乏期的預防作用尚未被證實。在國內，目前僅有一項回顧性研究，對9例AML患者化療后泊沙康唑預防IFD的療效進行了分析[22]。

目前，新一代三唑類抗真菌藥泊沙康唑尚未在我國推廣應用，本研究評價了泊沙康唑作為血液系統疾病患者粒細胞缺乏期IFD預防用藥的療效和安全性，納入的18例嚴重粒細胞缺乏患者，盡管均在普通病房完成治療，但真菌感染突破率為0，低于國外報道的0.9%～9.6%[4, 16, 23-27]。2級及以上肝腎不良反應發生率為0，也低于國外報道的5%～6%[4, 19]。除了AML患者外，本研究首次報道了泊沙康唑在SAA患者中的預防作用。與AML患者相比，SAA患者粒細胞缺乏期更長，如果SAA患者采用強化免疫抑制治療，發生IFD的風險更高，有文獻[28-29]報道SAA患者ATG治療后IFD發生率高達31.2%[28]，而合并真菌感染的病死率高達34.2%，因此預防IFD發生的臨床意義更為顯著，但目前美國、歐洲和我國的最新指南并無對SAA患者IFD的預防用藥推薦[20-21, 30]。三唑類抗真菌藥物可以明顯干擾CsA的血藥濃度，為真菌預防用藥帶來困難。國外針對異基因骨髓移植的研究[31]證實，雖然泊沙康唑可導致CsA血藥濃度波動，但調整CsA給藥劑量后，移植物抗宿主病的預防效果并未受到明顯影響。本研究也證實，通過規律監測CsA谷濃度，及時調整其劑量，對SAA患者治療的療效并未產生明顯影響。

關于泊沙康唑預防用藥對AML患者90或100日全因病死率的影響，目前尚有爭議。一些研究[4, 19, 25, 32]認為，泊沙康唑預防用藥可降低全因病死率(0.9%～3.5%)；但也有研究[14, 18, 32]發現，雖然泊沙康唑預防用藥可降低真菌感染突破率，但預防用藥后全因病死率仍高達13%～25.8%，與使用其他抗真菌藥物的對照組比較，差異無統計學意義。粒細胞缺乏期IFD只是影響全因病死率的因素之一，其他因素也可以對其產生影響，可能是造成上述研究結果差異的原因之一。本研究中8例AML患者中有2例(25%)隨訪期間出現細菌感染死亡，可能與取樣偏倚有關，納入的AML患者中5例(62.5%)為復發或難治患者，采用CLAG化療方案，文獻[33]報道該方案導致的粒細胞缺乏期中位數可長達18.7 d，感染相關死亡風險較高。

本組研究初步顯示，泊沙康唑作為血液系統疾病患者粒細胞缺乏期IFD的預防用藥安全有效。但本研究為單中心回顧性研究，存在缺乏對照、樣本量不足等局限性，因此，需大規模多中心隨機對照研究進一步驗證，尤其需要接受強化免疫抑制治療的SAA患者進一步驗證。

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(本文編輯：孟秀娟)

Efficacy of posaconazole in preventing invasive fungal disease in hematologic patients with neutropenia

XUXiao-han，ZHANGLu，DUANMing-hui

(ChineseAcademyofMedicalSciences&PekingUnionMedicalCollegeHospital,Beijing100730,China)

Objective To evaluate the prophylactic efficacy and safety of posaconazole against invasive fungal disease(IFD)in hematologic patients with neutropenia.Methods Medical records of 18 hematologic patients with neutropenia received posaconazole for preventing IFD in a Beijing hospital between 2014 and 2015, the efficacy and safety was evaluated.Results There was no clinical diagnosis or confirmed diagnosis of IFD among 18 patients during posaconazole prophylaxis period, none of patients stopped posaconazole due to severe adverse reaction. Two patients with acute myeloid leukemia(AML) died of pulmonary infection, 1 of whom isolatedStenotrophomonasmaltophiliafrom sputum culture on the 12th day of posaconazole prophylaxis, the other isolatedEscherichiacolifrom sputum culture on the 14th day of posaconazole prophylaxis. Other patients all adherence to posaconazole prophylaxis until granulocyte count recovered, patients were followed up until 100 days medication, no death occurred. The lowest peripheral neutrophil count was(0.00-0.27)×109/L during posaconazole prophylaxis period, with the median of 0.02×109/L；the duration of posaconazole prophylaxis was 8-27days, with the median of 16 days; among patients without IFD breakthrough or received systemic use of other antifungal agents, there were 2 (11.1%) all-cause death within 100 days; there were no adverse reaction, such as liver function abnormalities≥grade 2 and kidney function abnormalities≥grade 2, as well as QTc prolongation.Conclusion Posaconazole is effective for preventing IFD in hematologic patients with neutropenia, adverse reaction is rare.

posaconazole； acute leukemia； aplastic anemia; neutropenia； invasive fungal disease； antimicrobial prophylaxis

2016-07-18

徐宵寒(1991-)，女(漢族)，天津市人，博士研究生，主要從事血液系統惡性腫瘤研究。

段明輝 E-mail: mhduan@sina.com

10.3969/j.issn.1671-9638.2017.01.007

R519 R733

A

1671-9638(2017)01-0032-05