關節病型銀屑病的治療進展

熊 菲 楊 青

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關節病型銀屑病的治療進展

熊 菲1,2楊 青2

關節病型銀屑病是一種累及皮膚和關節的慢性炎癥性疾病，治療藥物包括非甾體抗炎藥,免疫抑制劑和生物制劑，本文就其療效及不良反應進行綜述。

關節型銀屑病； 抗風濕藥； 生物制劑

關節病型銀屑病又稱銀屑病關節炎(Psoriatic arthritis, PsA)，是一種伴有炎癥性關節病的銀屑病類型，病程遷延、晚期致殘，嚴重影響患者生活質量。據1984年全國銀屑病流行病調查PsA在銀屑病中僅占0.69%[1]，顯著低于國外數據(6%～42%)[2]。2009年我們對1928例門診銀屑病患者中PsA的患病情況進行篩查，發現PsA約占銀屑病5.8%，提示該病并非少見[3]。PsA的關節表現多種多樣，可累及脊柱和外周關節，必須給予合理的治療來控制關節癥狀、延緩或阻止畸殘的發生。本文主要對其治療進展進行綜述。

1 治療藥物

1.1 非甾體類抗炎藥(NSAIDs)和糖皮質激素類 NSAIDs作為治療PsA的一線藥物,只能緩解PsA的癥狀,尚無研究表明其能阻止關節病變的進展。NSAIDs適用于輕中度活動性關節炎者,具有抗炎、止痛和消腫的作用,對皮損和關節破壞均無效。其副作用以胃腸道反應多見,嚴重者可出現消化道潰瘍和出血。治療劑量應個體化,目前，PsA治療中尚未發現哪一種NSAIDs效果更好，只有在一種足量使用無效后才更改為另一種,且應避免同時使用2種以上NSAIDs,因可增加不良反應,而療效并不增加。尼美舒利(一種選擇性COX2抑制劑)研究表明它能改善PsA臨床表現[4]。

糖皮質激素僅用于病情嚴重、一般藥物治療不能控制時。因為停用有可能加重皮損病變，故其系統應用存在爭議。關節腔內注射能暫時緩解關節炎癥。一般口服小劑量糖皮質激素僅用于等待其他藥物起作用之前的過渡治療[5]。臨床上累及單個關節的患者，關節內注射糖皮質激素有利于控制病情[6]。

2 改變病情抗風濕藥(DMARDs)

該類藥物起效較慢, 但盡早使用可能有改善和延緩病情進展的作用,病情嚴重者可聯合用藥。一般以甲氨蝶呤作為聯合治療的基本藥物[7]。

2.1 甲氨蝶呤(MTX) MTX 對銀屑病患者皮損和關節癥狀均有顯著療效, 且安全性好, 與其他DMARDs相比,不良反應相對較少。在一項59例新診斷PsA 患者的縱向研究中[8]， MTX治療組68%有效，對照組有效率是47%。2012年一項臨床試驗性研究(MIPA)顯示MTX對關節型銀屑病有效[9]。試驗中221例患者每周給安慰劑或MTX 15 mg， PASI(Psoriasis Area and Severity Index銀屑病面積和嚴重度指數)評分有顯著統計學差異。目前還缺乏MTX對PsA脊柱炎及骶髂關節炎有效的證據, 也無足夠證據表明MTX能阻止PsA影像學進展。與類風濕性關節炎(RA)相比, PsA患者使用MTX治療更易產生肝臟毒性, 因此有學者建議應用MTX治療應常規行肝臟活檢[10]。

2.2 來氟米特 研究表明T細胞在銀屑病發病機制中占重要地位。來氟米特作為一種新型DMARDs,通過選擇性抑制T細胞活化及增殖,改善PsA患者皮膚和關節癥狀。一項國際多中心、隨機、雙盲對照研究證明來氟米特的安全性及有效性[11]。一項回顧性研究中， 11例對甲氨蝶呤無效患者，接受來氟米特聯合治療后，8例病情有改善[12]。對190例同時患有斑塊狀銀屑病皮損和活動性關節炎的PsA患者按照隨機雙盲的原則給予來氟米特20 mg每日口服治療24周后發現, 來氟米特較安慰劑組在銀屑病性關節炎反應標準(PsARC)的反應率方面更勝一籌[13]。該研究還證明來氟米特在PASI、靶皮損反應、皮膚與關節聯合反應及皮膚病生活質量指數上與安慰劑組相比均有顯著性差異。因此, 來氟米特可作為一種安全、有效、耐受性好且相對便宜的藥物用于PsA患者皮損和關節炎的治療。

2.3 柳氮磺吡啶(SSZ) 在國外一項大型的221例的對照研究中顯示SSZ每日2000 mg，經過36周治療后， 能減輕活動性外周關節炎患者的關節疼痛、腫脹和晨僵，療效與血沉相關，對中軸關節病變及皮損無效[14]。也有SSZ治療PsA患者的開放性研究顯示，SSZ 可以降低患者的紅細胞沉降率、緩解關節疼痛、減少關節晨僵持續時間、緩解外周關節炎和改善銀屑病皮膚癥狀，但不具有阻止關節損害進展的作用[15]。

2.4 環孢素A(CsA) CsA是一種主要作用于T細胞的選擇性強效免疫抑制劑。FDA已將其應用于重癥銀屑病的治療，CsA對PsA銀屑病皮損和關節病變均有效，但由于其高血壓及腎毒性的副作用，尤其是腎毒性，限制了其在PsA患者的長期治療。一項長達12個月的隨機、雙盲、對照研究評價MTX聯合CsA(實驗組)與MTX聯合安慰劑(對照組)的療效及安全性，參加該研究的72例患者既往均曾經應用MTX但病情未完全緩解。結果顯示實驗組腫脹關節數、C反應蛋白水平及PASI評分較治療前顯著下降，而對照組僅PASI評分較前略降低。但實驗組較對照組不良反應率也相應增加。實驗組有13例(34%)由于不良反應退出實驗，對照組僅2例(6%)。不良反應主要有高血壓、腎功能異常、惡心、頭痛、高熱、感覺異常、肌肉痙攣、多毛癥等[16]。

3 生物制劑

多項研究發現淋巴細胞浸潤、多種細胞因子、黏附分子之間的連鎖放大效應在銀屑病皮損及關節炎中起著重要作用。如腫瘤壞死因子(TNF)、T細胞活化等在該病皮損及關節炎的發病中起關鍵作用[17],因此可以通過阻斷TNF、T細胞活化的第二信號通路等環節來抑制該病的發生發展,從而達到治療目的。這類藥物的出現,為傳統NSAIDs、DMARDs療效不佳的PsA患者, 提供了新的希望。

3.1 腫瘤壞死因子抑制劑(TNFi) TNFi對PsA各種臨床表現有顯著療效，其作用超過傳統抗風濕藥[18]。目前已被FDA批準用于PsA治療的此類藥物主要有依那西普(etanercept)、阿達木單抗(adalimumab)、英夫利昔(infliximab)、以及戈利木單抗(golimumab)。目前多項研究已證實該藥對PsA皮損、外周關節炎、脊柱炎、趾(指)炎、附著點炎等均有效，且有阻止骨質進一步破壞的影像學證據。一項前瞻性病例對照研究中， PsA患者76例，RA患者55例，經過平均5～6個月每周給阿達木單抗40 mg治療后，都獲得臨床緩解。隨后患者減少劑量至每4周給藥40 mg，28個月治療后，分別有88.6% PsA患者及17.6% RA患者維持臨床緩解，因此減少劑量可能對PsA仍然有效[19]。該研究中觀察到的不良反應主要有泌尿系統及上呼吸道感染、輕度的肝酶升高等。

3.2 白介素12/23抑制劑:優特克單抗(Ustekinumab) IL-23參與Th17細胞活化。IL-12是促進Th1細胞分化、活化的炎性細胞因子。優特克單抗是IL-12和IL-23的p40亞基的人源單克隆抗體，一項隨機對照研究顯示優特克單抗45 mg及90 mg劑量使用16～24周后，相比安慰劑組，PsA患者關節及皮損癥狀有顯著改善[20]。最近已在美國和歐洲被批準用于活動性PsA患者，但不作為PsA一線治療藥物，僅在對TNFi有禁忌者,或使用過一種或多種TNFi無效時推薦單獨或與MTX聯合使用優特克單抗[21]。其不良反應主要為注射部位反應。

3.3 磷酸二酯酶抑制劑(阿普斯特 apremilast) 阿普斯特是一種PDE4抑制藥，對環單磷酸腺苷(cAMP)有特異性。細胞內高水平cAMP累積會下調促炎細胞因子表達，如IL-12、IL-23、TNF、PDEs，尤其是PED4。PDE4在cAMP的水解過程中起重要作用，對PDE4的抑制作用導致細胞內cAMP水平增加，從而可抑制免疫和炎癥反應。一項雙盲、隨機、安慰劑對照試驗評價阿普斯特安全及有效性，該試驗包括12周治療期(PsA患者隨機接受安慰劑、阿普斯特20 mg每天2次、阿普斯特40 mg每天1次)，12周延長治療期(安慰劑組的患者再接受阿普斯特治療)，及4周觀察期，觀察指標是達到ACR20(American College of Rheumatology criteria for 20% improvement)的比例。安全性評價包括不良反應、體格檢查、生命體征、實驗室檢查及心電圖。在165例完成12周治療期的患者中，應用阿普斯特20 mg每日2次及40 mg每日1次分別達到ACR20的比例是43.5%和35.8%，而安慰劑組僅為11.8%。在延長治療期中，各組(阿普斯特20 mg每日2次、阿普斯特40 mg每日1次、安慰劑組再接受阿普斯特治療)ACR20比例都大于40%。不良反應相對輕微，主要有腹瀉、頭痛、惡心、疲乏及鼻咽炎等[22]。

3.4 阿巴西普(Abatacept) 阿巴西普是一種重組人融合蛋白,它可以與抗原提呈細胞(APC)表面的CD80/CD86結合, 從而阻斷CD80/CD86與T細胞表面的CD28介導的T活化第二信號，多項研究顯示對RA有效。一項6個月的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗研究不同劑量阿巴西普對PsA作用，結果顯示該藥可延緩關節侵蝕、骨炎、滑膜炎等影像學進展，從而改善身體機能，提高生活質量。但該藥對有TNFi治療史的患者皮損療效相對較弱，不良反應主要有藥物相關的骨髓炎及腸胃炎等[23]。

3.5 白介素6抑制劑(塔西單抗tocilizumab) 塔西單抗是IL-6受體的人源化單克隆抗體，能有效抑制IL-6信號轉導，已批準用于治療RA，對PsA的作用還在研究中。一項關于強直性脊柱炎的隨機對照研究顯示對臨床癥狀改善不明顯，但CRP水平下降[24]。一個關于兩例PsA的病例報道中，經過塔西單抗治療后CRP水平降低，但皮膚及關節癥狀沒有改善，而在使用TNFi治療后，皮膚和關節癥狀減輕[25]。其不良反應主要是肝酶升高、腸胃炎、感染及高血壓等。

3.6 JAK激酶抑制劑 JAK激酶分子是藥物作用靶點，包括JAK1，JAK2， JAK3， TYK2。這些胞內分子在細胞因子例如IL-2、IL-12、以及IL-6的信號轉導中發揮重要作用。2012年FDA批準JAK抑制劑托法替尼(Tofacitinib)用于治療RA。二期臨床試驗顯示可緩解嚴重銀屑病，試驗中每天兩次給藥，劑量為5 mg和15 mg，12周后療效顯著[26]。最近，托法替尼被批準用于中、重度斑塊狀銀屑病，但是還缺乏在PsA中的研究數據[20]。目前報道最多的不良反應主要是輕、中度感染。

3.7 利妥昔單抗Rituximab(RTX)：B細胞抑制劑 利妥昔單抗(美羅華)是人鼠嵌合的抗CD20單克隆抗體,它包括人IgG1和鼠可變區的Kappa恒定區。CD20是只在前B細胞和成熟B細胞上表達的一種B細胞抗原,不能在干細胞上表達,在B細胞分化成漿細胞前丟失, 因此美羅華只能暫時性、選擇性地大量拮抗CD20+B細胞亞群。研究顯示PsA患者關節滑膜中有B細胞團塊聚集，可推測B細胞在PsA發病中有重要作用[27]。RTX已批準用于治療RA。一項RTX的非盲試驗在26例患者中進行，這些患者分別是強直性脊柱炎或PsA，根據 BASDAI評估11例患者癥狀有適度改善。26例患者中23例有TNFi治療史， 11例患者中7例為脊柱炎，其余4例患外周關節炎[28]。其他非盲試驗也顯示 RTX治療PsA有效[29]。總之，RTX治療通常是可以耐受的，僅有少數患者發生嚴重不良反應如感染、心力衰竭等。

結論 PsA是一種慢性免疫性疾病，臨床表現有明顯異質性， MTX是最常用的臨床治療藥物， 而TNFi是最有效的生物制劑。阿巴西普及其他生物制劑對有TNFi治療史的患者效果較差，可能與這些TNFi治療無效及不適合TNFi治療的患者病情頑固相關。隨著對其發病機制的進一步闡明，針對不同環節的生物制劑將層出不窮，同時基因治療也為PsA的治愈展現了美好的前景。

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(收稿：2016-12-13 修回：2017-02-06)

Update of pharmacological treatment of psoriatic arthritis

XIONGFei1,2,YANGQing2.

1.SchoolofMedicineandLifeSciences,UniversityofJinan-ShandongAcademyofMedicalSciences,Jinan250062,China; 2.ShandongProvincialInstituteofDermatologyandVenereology,ShandongAcademyofMedicalSciences,Jinan, 250022,ChinaCorrespondingauthor:YANGQing,E-mail:yangqing79@126.com

Psoriatic arthritis (PsA) is a chronic inflammatory disease, which affects the skin and joints. Therapy drugs include nonsteroidal anti-inflammatory agents (NSAID), disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) and biologic agents. The effects and adverse reactions of those drugs in the treatment of PsA were reviewed in this article.

psoriatic arthritis; disease-modifying antirheumatic drugs; biologic agents

山東省優秀中青年科學家科研獎勵基金計劃(編號：BS2013YY010) 山東省醫藥衛生科技發展計劃項目(編號：2014WS0339)

1濟南大學山東省醫學科學院醫學與生命科學學院，濟南，250062

2山東省皮膚病性病防治研究所，濟南，250022

楊青，E-mail: yangqing79@126.com