分子影像學探針的研究現(xiàn)狀與展望

王培軍，沈愛軍

(同濟大學附屬同濟醫(yī)院影像科，上海 200065)

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分子影像學探針的研究現(xiàn)狀與展望

王培軍，沈愛軍

(同濟大學附屬同濟醫(yī)院影像科，上海 200065)

1999年，美國哈佛大學Weissleder[1]首次提出分子影像學的概念，2005年、2007年北美放射協(xié)會和美國核醫(yī)學和分子影像學協(xié)會進一步拓展其含義[2-3]：分子影像學是可在分子或細胞水平觀察、定性并定量分析人類及其他生命體的生物學過程，一般包括二維或三維圖像及隨時間變化的信號定量圖譜。分子影像學的興起，打破了傳統(tǒng)影像學主要反映解剖結構變化的局限，使現(xiàn)代醫(yī)學影像學深入到了生命有機體的微觀層面，實現(xiàn)了結構影像向功能影像的延展，為精準醫(yī)學的疾病診斷提供了有效途徑。

分子影像學的發(fā)展，主要依賴于兩個方面，其一是各種醫(yī)用成像設備的不斷改進和創(chuàng)新，如新的MR序列的開發(fā)、CT探測器敏感度的提升等；另一方面是能夠提升成像敏感度、特異度的各類新的分子成像探針的研發(fā)。由于目前醫(yī)學影像學的成像手段主要為CT、MRI、核醫(yī)學、超聲及光學成像等，雖然這些成像技術隨著現(xiàn)代物理學和醫(yī)用電子技術的快速發(fā)展而不斷改進，但目前其分辨率還遠達不到單個細胞或分子成像的水平。因此，設計和開發(fā)具有信號放大效應、組織或生物微環(huán)境高度特異性的分子成像探針，對分子影像學的實現(xiàn)和發(fā)展至關重要。

納米材料科學的興起，特別是其在生物學領域內應用研究的飛速發(fā)展，一個集多學科交叉的新興學科——納米醫(yī)學隨之誕生。納米醫(yī)學不僅為臨床治療學提供了質的改變，更為以精準診斷為目的的分子影像學探針的設計和構建提供了可能。分子影像學探針的設計原則必須包括兩個基本條件，即明顯提升的成像敏感度和高度特異的靶病灶診斷效能，同時也應滿足較小的分子量、較長的體內半衰期、無細胞毒性等生物應用要求。目前，分子影像學納米探針的分類尚無統(tǒng)一標準，根據(jù)不同的成像手段，可分為CT探針、MRI探針、核醫(yī)學探針、超聲探針及光學探針，以探針本身的特點分類，可分為靶向型和智能型，而后者更能反映分子影像學的理念和納米探針的設計原則。

靶向型探針包括主動靶向型和被動靶向型。主動靶向型探針是借助納米載體及各類成像劑(熒光素、核素、順磁性復合物等)，將對靶病灶具有特異性親和力的靶向劑(抗體、肽、小分子化合物等)與之連接，通過探針與組織靶點的直接結合而成像。合適靶點的選擇是該類探針成像的關鍵。如超小超順磁性氧化鐵(USPIO)標記的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(arg-gly-asp, RGD)序列可被惡性腫瘤細胞和新生血管過表達的整合素αvβ3識別并與之結合，實現(xiàn)了腫瘤的特異性MR成像[4]；放射性核素124I標記的抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)單克隆抗體HuMV833可有效結合腫瘤內過表達的VEGF，完成腫瘤血管生成評價的PET成像[5]；雙靶向功能的多肽(Angiopep-2)與摻雜Gd3+的轉換發(fā)光納米晶體結合，可在有效穿越血腦屏障的同時，與腦膠質瘤特異性結合，實現(xiàn)了雙靶向條件下的MRI/熒光雙模態(tài)成像[6]。被動靶向型探針是利用組織、器官或靶病灶區(qū)特定的生理或病理生理特點，如網(wǎng)狀內皮吞噬系統(tǒng)的巨噬細胞或肝細胞的特異性識別和吞噬、腫瘤新生血管的不完整性和淋巴功能缺陷所產(chǎn)生的高通透性和滯留(enhanced permeability and retention, EPR)效應，設計合成相應的分子探針，在不借助靶向劑的條件下，達到在靶組織或病灶區(qū)被動富集的目的。被動靶向型探針最早用于肝臟特異性成像，并已成功地用于臨床(Eovist?和MultiHance?)。腫瘤EPR效應的發(fā)現(xiàn)為被動靶向納米探針的研發(fā)提供了更多的空間，且納米探針尺寸為70～200 nm更容易實現(xiàn)。有研究者[7]將被動靶向納米探針用于心血管疾病的特異性成像，通過設計具有較高T1弛豫率，且可被動脈粥樣硬化斑塊區(qū)巨噬細胞識別并吞噬的超小NaGdF4納米探針，成功實現(xiàn)了動脈粥樣硬化斑塊的特異性成像。但靶向型探針在分子影像學中的應用也具有一定的局限性。首先，主動靶向型探針較易被體內的免疫監(jiān)控系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，并在其靶向劑表面形成“蛋白冠”，極大地影響了探針與靶點的結合效率；其次，靶向型探針仍存在背景噪聲高的缺點，因此需要一段時間將血液中的探針完全清除后才可更好地顯示與靶組織結合的納米探針的信號。

智能型探針又稱可激活型探針、感應型探針，是一類可特異性響應組織微環(huán)境變化，并通過影像學信號改變進行成像的分子影像學探針的統(tǒng)稱。與靶向型探針比較，因智能型納米探針僅在被特定的分子事件激活時才會產(chǎn)生或明顯放大成像信號，其成像的信噪比明顯提高。可引起智能型探針信號變化的組織微環(huán)境或分子事件主要有：腫瘤組織pH值的降低，H2O2含量的增加，發(fā)生腫瘤、肝損傷、阿爾海默茲病等，病變區(qū)還原性巰基化合物谷胱甘肽(GSH)含量增加，細胞早期凋亡事件發(fā)生，胞漿內半胱天冬酶-3(caspase-3)的激活等。有研究者[8]以PEG為殼，磷酸鈣限制的Mn2+為核構建了一種可用于腫瘤乏氧區(qū)成像的分子探針，當探針進入腫瘤后，腫瘤乏氧區(qū)更低的pH值可引起磷酸鈣的溶解，從而釋放出其限制的Mn2+，引起局部T1弛豫率的明顯升高，進而成功繪制出腫瘤內乏氧區(qū)的地圖，為臨床提升腫瘤治療效果提供有效幫助。此外，將探針內引入雙硫鍵并被體內增加的GSH所打斷的設計，成功實現(xiàn)了反映病變區(qū)氧化還原狀態(tài)的分子水平成像(熒光、19F-MRS、MRI等)[9]；通過引入可被caspase-3識別并切斷的氨基酸序列，探針能夠在激活的caspase-3作用下實現(xiàn)小分子單體間的聚集，引起成像信號的明顯放大，進而可反映細胞早期凋亡事件的發(fā)生[10]。

前述兩類分子探針的研究介紹尚不能完全囊括分子影像學探針研發(fā)的全部工作，在此基礎之上，將分子影像學探針的功能進一步拓展，如同一體系的多模態(tài)成像、影像介導下的治療協(xié)同增效等，均取得了較好的效果。介入分子影像學的發(fā)展，進一步拓寬了分子影像學探針的應用研究范圍，使非靶向型探針應用于分子影像學成為可能，并有望克服光學分子成像探針組織穿透深度的局限，促使其向臨床應用轉化。但目前分子影像學探針的研究基本處于細胞或動物實驗水平階段，實現(xiàn)臨床轉化還任重而道遠，因此需要研究者不斷積極地求真探索。

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10.13929/j.1003-3289.201707087

R445

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1003-3289(2017)10-1445-02

王培軍(1960—)，男，浙江寧波人，博士，主任醫(yī)師。研究方向：腫瘤的功能影像學、分子影像學研究及介入治療。E-mail: tongjipjwang@vip.sina.com

2017-07-19

2017-08-25