肺動脈高壓靶向藥物治療進展

何建國，黃麗

專題評論

肺動脈高壓靶向藥物治療進展

何建國，黃麗

肺動脈高壓(PH)是指靜息狀態下右心導管測得的肺動脈平均壓（mPAP）≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。臨床分為五類：第1類動脈性肺動脈高壓 (PAH)；第2類左心疾病引起的PH；第3類肺部疾病和(或)低氧引起的PH；第4類血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH）和其他肺動脈閉塞病所致PH；第5類不明原因的和(或)多重因素機制引起的PH。近20年來，PAH的藥物治療取得了突破性進展，針對不同作用靶點的藥物不斷涌現，使PAH患者預后顯著改善。PH的靶向治療藥物主要包括作用于前列環素、一氧化氮（NO）、內皮素三條經典途徑中的不同靶點的靶向藥物。

1 前列環素途徑靶向藥物

前列環素是一類強效的血管舒張劑，主要由內皮細胞產生，同時具有抗血小板聚集，抗增殖功能，通過環磷酸腺苷（cAMP）信號通路發揮作用，主要包括：前列環素類似物（依前列醇、伊洛前列素、曲前列尼爾、貝前列素）和前列環素IP受體激動劑（Selexipag）。

1.1 依前列醇

依前列醇是靜脈輸注的前列環素類似物，用于世界衛生組織（WHO）心功能分級（WHO-FC）Ⅲ～Ⅳ級的PAH患者（推薦級別Ⅰ）。推薦起始劑量為2～4 ng/（kg·min），根據患者的反應逐漸增加劑量，臨床研究中顯示最佳劑量大多在 20～40 ng/（kg·min）。

臨床隨機對照試驗（RCT）研究顯示，重度特發性肺動脈高壓（IPAH）患者在依前列醇治療8周后，患者肺血管阻力（PVR）和平均肺動脈壓（mPAP）顯著降低，且在為期18個月延續研究中，患者持續獲益；在硬皮病相關性PAH及不可手術的CTEPH研究中也得到證實，依前列醇可顯著提高患者運動耐量，改善肺循環血流動力學；且研究顯示，依前列醇可降低PAH患者死亡率達70%[1-3]。

1.2 伊洛前列素

伊洛前列素是霧化吸入的前列環素類似物，臨床主要用于WHO-FCⅢ和Ⅳ級的PAH患者（推薦級別分別為Ⅰ和Ⅱb）。研究發現，伊洛前列素（2.5 μg/次或5 μg /次，一天吸6～9次，平均吸入劑量為30 μg/d）治療可顯著提高NYHA心功能分級Ⅲ～Ⅳ級的PAH和CTEPH患者6分鐘步行距離（6MWD），改善心功能，降低臨床惡化比例，但暈厥發生率在治療組相對更高[4]。

1.3 曲前列尼爾

曲前列尼爾為穩定的前列環素類似物，主要用于皮下和靜脈注射，同樣推薦用于WHO-FCⅢ和Ⅳ級的PAH患者（皮下注射推薦級別分別為Ⅰ、Ⅱb；靜脈注射推薦級別分別為Ⅱa、Ⅱb）。皮下注射是通過皮下導管連接微型泵控制，推薦起始劑量為1～2 ng/（kg·min），隨后根據患者反應逐漸增加劑量，大部分患者最佳劑量在20～80 ng/（kg·min）。在RCT 研究中，PAH患者在經皮下注射曲前列尼爾治療12周后，6MWD明顯增加，特別是對于病情相對嚴重的患者，6MWD增加程度與藥物劑量明顯相關[5]。對于皮下注射無法耐受的患者可考慮靜脈途徑。

1.4 貝前列素

貝前列素是第一個前列環素類似物口服制劑，臨床推薦用于WHO-FCⅢ的PAH患者（推薦級別Ⅱb）。在RCT研究中，NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅲ級的PAH患者在接受貝前列素治療12周后，運動耐量和癥狀明顯改善，但治療初期藥物相關的不良反應較明顯[6]。

1.5 Selexipag

Selexipag是一種選擇性的前列環素IP受體激動劑，目前主要推薦用于WHO-FC Ⅱ～Ⅲ級的PAH患者（推薦級別Ⅰ）。 在Selexipag 的2期臨床研究中，在內皮素受體拮抗劑（ERAs）和5-磷酸二酯酶抑制劑（PDE-5i）背景治療下， Selexipag可使PAH患者PVR平均下降達30.3 %，且耐受性良好[7]。隨后在GRIPHON 3期臨床研究中，接受或未接受ERAs 和PDE-5i治療的PAH患者在Selexipag治療12周后（起始劑量200 μg bid，隨后根據患者耐受性，每周按200 μg bid劑量逐漸上調直到最大劑量1600 μg bid），研究主要復合終點（全因死亡、PAH相關并發癥）發生率顯著降低，但兩組死亡率無明顯差異[8]。

2 一氧化氮（NO）作用途徑靶向藥物

NO作為細胞內重要信號分子，可通過激活環磷酸鳥苷（cGMP）通路，抑制細胞外鈣離子內流，引起血管舒張。目前批準的用于PAH治療的NO作用途徑靶向藥物主要包括PDE-5i（西地那非、他達那非、伐地那非）和可溶性鳥苷酸環化酶激動劑（Riociguat）兩大類。

2.1 西地那非

西地那非目前主要推薦用于WHO-FC Ⅱ～Ⅲ（推薦級別Ⅰ）和WHO-FC Ⅳ級（推薦級別Ⅱb）的PAH患者，成人推薦劑量為20 mg tid。RCT研究顯示，對于癥狀性PAH患者，西地那非（20 mg、40 mg或80 mg，tid）治療能明顯增加6MWD、降低mPAP、改善心功能分級，但增加西地那非劑量（40 mg或80 mg，tid）并不能進一步增加療效[9]。而對于嚴重的PAH及艾森曼格綜合征患者，研究發現西地那非也能顯著改善患者的運動耐量、心功能和肺循環血流動力學，且無明顯嚴重不良反應發生[10，11]。

2.2 他達那非

他達那非目前主要推薦用于WHO-FC Ⅱ～Ⅲ（推薦級別Ⅰ）和WHO-FC Ⅳ級（推薦級別Ⅱb）的PAH患者，成人推薦劑量為40 mg，qd。在PHIRST大規模臨床研究中，PAH患者（其中53 %患者同時接受了波生坦治療）在40 mg的劑量下耐受性良好，并且治療16周后患者運動耐量、生活質量明顯改善，臨床惡化時間明顯延長[12]。在其安全性和有效性的延長隨訪研究中，接受他達那非（20 mg或40 mg，qd）治療的患者在治療第68周時心功能明顯改善，且不良事件發生率最低[13]。

2.3 伐地那非

伐地那非臨床主要推薦用于WHO-FC Ⅱ～Ⅲ（推薦級別Ⅱb）和WHO-FC Ⅳ級（推薦級別Ⅱb）的PAH患者。在EVALUATION研究中，PAH患者在接受伐地那非治療（5 mg，qd，持續4周；隨后5 mg，bid，維持劑量）12周后，運動耐量和肺循環血流動力學明顯改善，在后續12周的延展性研究中，患者持續獲益且僅部分患者出現輕度或者短暫的不良反應[14]。

2.4 Riociguat

Riociguat目前主要推薦用于WHO-FC Ⅱ～Ⅲ（推薦級別Ⅰ）和WHO-FC Ⅳ級（推薦級別Ⅱb）的PAH患者，及不可手術的或術后持續或復發的CTEPH患者（推薦級別Ⅰ），推薦成人起始劑量為1 mg tid，隨后根據患者耐受性按照每2周0.5 mg的劑量逐漸向上滴定，直到最大劑量2.5 mg tid。在PATENT-1研究中，對于未接受任何靶向藥物治療或接受過內皮素受體拮抗劑或前列環素類藥物治療的癥狀性PAH患者，Riociguat可顯著改善患者運動耐量、肺循環血流動力學、心功能分級，延長臨床惡化時間[15]；CHEST-1研究中，不能手術或者術后持續或復發的CTEPH患者在Riociguat治療后，運動耐量和PVR也明顯改善[16]。

3 內皮素作用途徑靶向藥物

內皮素1是強效的血管收縮劑，阻滯內皮素1受體作用已成為PAH治療的重要途徑，目前批準上市的用于PAH治療的內皮素受體拮抗劑主要包括：波生坦、安立生坦和馬西替坦。

3.1 波生坦

波生坦是一種非選擇性的內皮素受體A和B的拮抗劑，于2001年批準上市，主要推薦用于WHO-FCⅡ～Ⅲ（推薦級別Ⅰ）和WHO-FC Ⅳ級（推薦級別Ⅱb）的PAH患者，推薦起始劑量為62.5 mg bid，4周后改為125 mg bid維持。

BREATHE-1研究顯示，波生坦能明顯提高特發性或結締組織病（CTD）相關性PAH患者運動耐量、WHO心功能分級，延長疾病惡化時間[17]。EARLY和BREATHE-5研究中，對于WHO-FCⅡ的PAH患者和WHO-FCⅣ艾森曼格綜合征患者，波生坦也能使其明顯獲益[18，19]。但在BREATHE-2研究中，對于NYHA心功能分級Ⅲ～Ⅳ的IPAH或CTD-PAH患者，波生坦+依前列醇聯合治療與單一依前列醇治療相比，并未能顯著改善肺循環血流動力學[20]。

3.2 安立生坦

安立生坦是一種選擇性的內皮素受體A拮抗劑，目前主要推薦用于WHO-FC Ⅱ～Ⅲ（推薦級別Ⅰ）和WHO-FC Ⅳ級（推薦級別Ⅱb）的PAH治療。推薦起始劑量為5 mg qd，根據患者耐受性可加至10 mg qd。

ARIES-1和ARIES-2研究探索了不同劑量（5 mg 或10 mg；2.5 mg或 5 mg）安立生坦對PAH的療效，治療12周后發現患者運動耐量明顯提高、心功能和臨床惡化程度明顯改善，且患者對不同劑量藥物耐受良好[21]。

3.3 馬西替坦

馬西替坦為非選擇性的內皮素受體A和B拮抗劑，具有高度親脂性和組織靶向性，是一種高效的組織靶向內皮素受體拮抗劑。目前主要推薦用于WHO-FC Ⅱ～Ⅲ（推薦級別Ⅰ）和WHO-FC Ⅳ級（推薦級別Ⅱb）的PAH治療，推薦成人劑量為10 mg qd。在臨床RCT研究中，PAH患者接受3 mg或10 mg治療約100周后發現，對于接受過或未接受其他靶向藥物治療的患者，馬西替坦均能明顯降低復合終點（死亡、房間隔造口術、肺移植、前列環素類似物使用）發生率，提高患者運動耐量[22]。

4 靶向藥物的聯合治療

近年來研究分析顯示，聯合藥物治療能明顯增加6MWD，改善肺循環血流動力學，延緩疾病進展。聯合治療可以起始聯合或序貫聯合，對于低或中度風險的PAH患者（WHO-FC Ⅱ～Ⅲ）推薦起始單一藥物治療或聯合口服藥物治療；對于高風險的PAH患者（WHO-FCⅣ），推薦起始即聯合藥物治療，包括口服靶向藥物和靜脈前列環素類藥物；如若療效不佳則推薦雙聯或三聯藥物序貫療法。

安立生坦+他達那非聯合治療在指南中已被列為WHO-FC Ⅱ～Ⅲ的PAH聯合藥物治療的首要推薦（推薦級別Ⅰ），WHO-FCⅣ的 PAH患者作Ⅱb類推薦。對于WHO-FCⅢ～Ⅳ的嚴重PAH患者，依前列醇+波生坦+西地那非三聯藥物治療目前指南列為Ⅱa類推薦，波生坦+依前列醇治療目前指南列為Ⅱa類推薦。

5 其他研究中的靶向藥物

酪氨酸激酶抑制劑、吸入性血管活性腸肽、血清素拮抗劑等目前尚未獲得滿意療效。Rho激酶抑制劑、血管內皮生長因子受體抑制劑、血管生成素-1抑制劑，彈性蛋白酶抑制劑等目前已進入早期研究階段。干細胞療法（內皮祖細胞）目前已在PAH患者中進行初步療效驗證和劑量探索。其他針對免疫和炎癥、線粒體功能紊亂、BMPR2信號通路、鐵缺乏、肺動脈去神經等療法目前也已進入臨床研究階段，部分研究已初步證實對PAH治療有效[23]。

目前批準的PH靶向藥物主要適應癥大多為第1類的PAH，Riociguat可同時適用于第4類不可手術或術后持續或復發的CTEPH患者，靶向藥物對于第2類和第3類PH的治療目前尚缺乏足夠的循證醫學證據，且目前指南也并不推薦使用，第5類PH的靶向藥物治療目前也缺乏臨床研究證據。在PH治療時，臨床藥物的選擇需根據患者病情（包括癥狀、運動耐量、肺循環血流動力學、心功能等），以及患者的耐受性等因素進行綜合評估，酌情選擇最佳治療方案。PH是一類多病因的復雜疾病，治療PH的同時應注意病因及基礎治療，并密切隨診，監測藥物不良反應和病情變化，以便達到改善PH預后的目的。

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何建國 主任醫師 博士 主要從事肺血管病研究 Email:hejianguofw@163.com 通訊作者：何建國

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(編輯：汪碧蓉)