纖維蛋白原在心血管疾病中的臨床應用價值

李曉娟、李鐵威綜述，張洋審校

綜述

纖維蛋白原在心血管疾病中的臨床應用價值

李曉娟、李鐵威綜述，張洋審校

纖維蛋白原（FIB）是由肝臟合成、分泌的具有凝血功能的血漿糖蛋白，在外周血中含量豐富。FIB經凝血酶作用轉變為纖維蛋白而發揮其生理止血功能。在病理條件下，FIB使血液處于高凝狀態，直接參與血栓的形成和發展。此外，FIB也可作為炎性因子與血管內皮、平滑肌細胞及炎性細胞相互作用，參與動脈粥樣硬化的發生、發展過程。FIB作為心血管疾病發病的重要危險因素已得到大量組織病理學、臨床試驗及流行病學研究的證實。而目前國內關于FIB與心血管疾病關系的研究進展尚少有報道，本文就FIB在心血管疾病中臨床應用價值的相關研究進展做一綜述。

纖維蛋白原；心血管疾病

纖維蛋白原（FIB）是一種血漿糖蛋白，可介導血小板聚集，參與凝血過程的后期階段[1,2]。此外，FIB不局限于在凝血瀑布途徑中的傳統角色，在炎癥反應過程中也發揮重要作用，FIB與炎癥因子的相互作用影響疾病的發生、發展[3,4]。在動脈粥樣硬化的發展過程中，FIB可激活內皮細胞和平滑肌細胞，募集血小板，誘導單核細胞和中性粒細胞在病變部位累積，進而加重血管壁損害，促進動脈粥樣硬化斑塊的不穩定發展[5,6]。大量的流行病學及臨床研究表明，FIB是心血管疾病的獨立危險因素，在疾病診斷、治療和預后中具有重要的臨床應用價值[7]。目前對FIB的研究已深入到基因水平。

1 FIB的結構和功能

FIB是由肝細胞合成、分泌的分子量為340 kDa，分子長為450 ?的可溶性糖蛋白，在外周血中的濃度為2～4 g/L，半衰期為4 d[1]。FIB由相同的兩個亞基組成，每個亞基含有α、β、γ 三條肽鏈，分別由610、461、410個氨基酸殘基構成，肽鏈內部及肽鏈之間由多個二硫鍵連接，形成共二聚體結構[2]。一個中心E結構域和兩個對稱的末端D結構域組成FIB的主要結構框架，中心E結構域包含有兩個N-末端纖維蛋白肽A（FPA）和兩個N-末端纖維蛋白肽B（FPB）[4]。FIB經凝血酶裂解釋放FPA和FPB片段，形成纖維蛋白單體，纖維蛋白單體多聚化組裝形成一個有組織結構的纖維蛋白多聚體，進而與其他凝血因子諸如鈣離子及ⅩⅢ因子等作用形成穩定、耐蛋白酶水解作用的交聯纖維蛋白凝塊，加速血栓的形成[8]。

此外，FIB獨特的結構性能、靶點和信號傳導通路，使它成為一個有效的促炎調節器和一個潛在的治療靶點。FIB作為促炎因子，與多種免疫細胞以配體-受體的模式相識別。有研究發現，FIB可通過與炎性細胞表面的CD11b/CD18相互作用激活促炎信號通路，上調促炎因子腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）-1β 和核因子（NF）-κB 的表達，調節固有免疫細胞的活化；FIB還可直接或間接通過與其他受體、黏附分子及細胞表面蛋白作用，參與炎癥反應過程[5]。

2 FIB在動脈粥樣硬化進程中的作用

目前認為，動脈粥樣硬化是一種慢性的血管炎癥過程，動脈粥樣斑塊破裂、形成血栓是急性冠狀動脈（冠脈）綜合征的主要病因之一。研究表明，75%的急性冠脈綜合征是由易損斑塊的破裂引起[9]。FIB作為凝血因子參與后期斑塊破裂、血栓的形成[10]。現有研究表明，FIB也可作為促炎因子，參與動脈粥樣硬化的發生、發展過程[6]。FIB或其產物纖維蛋白可以在動脈粥樣硬化病變部位沉積[11]。在動脈粥樣硬化早期過程中，FIB可誘導平滑肌細胞增殖、遷移及表達分泌IL-6、TNF-α及誘導型一氧化氮合酶（iNOS）等炎性因子[12]；此外，在急性炎癥反應期，糖皮質激素、 IL-6和IL-1β會進一步誘導FIB的表達和分泌，形成級聯放大作用，加劇炎癥反應[13]。FIB產物纖維蛋白還可介導白細胞的黏附及炎性因子的分泌，影響血管內皮的通透性及血管張力，進而促進動脈粥樣硬化斑塊的發展[14]，而在晚期病變中，纖維蛋白可通過與低密度脂蛋白結合，參與壞死核的發展。對于斑塊破裂后血栓的形成，FIB同樣發揮著重要的作用，FIB作為凝血因子參與共同凝血途徑，形成纖維蛋白凝塊。此外，FIB可通過γ肽鏈C端與血小板表面糖蛋白Ⅱb / Ⅲa受體結合，促使血小板聚集，加速血栓的形成[10]。

3 FIB的心血管疾病臨床應用價值

心血管疾病是嚴重危害人類健康的常見病，居各種死因之首。生物標志物在識別低、中、高危患者中具有重要的臨床意義。FIB自1847年首次提出以來，在100多年的歷史長河中，逐漸被發現在出血或凝血疾病中發揮作用[15]。尤其近幾十年來，其在心血管領域中的應用價值得到了基礎試驗和臨床研究的重視。

3.1 FIB與心血管疾病的相關性

近二十年來，大量的前瞻性流行病學研究和臨床觀察研究提供了血漿FIB水平和心血管疾病關系的數據。多項研究證實，FIB與心血管疾病相關[7,14]。余亞仁等[16]研究發現，冠心病患者的血漿FIB水平顯著高于非冠心病人群。Zhang等[17]進一步在一項漢族人群大樣本研究中發現，FIB水平與冠脈狹窄程度Gensini評分具有顯著相關性。Umemoto等[18]研究發現，嚴重血管痙攣的心絞痛患者外周血FIB水平顯著高于輕度血管痙攣的心絞痛患者及穩定型心絞痛患者；同時，無心血管疾病的受試者血漿FIB水平顯著低于有心肌梗死（MI）、心絞痛或外周動脈疾病史的患者。研究發現，在三氯化鐵誘導的血栓形成小鼠模型中，高FIB血癥的小鼠血栓形成的速度較快，且血栓更加穩固[19]。臨床研究表明，血漿FIB水平還可作為急性冠脈綜合征患者血栓病變的危險因素[20]。Amdur等[21]的研究也發現，心房顫動（房顫）患者的血漿FIB水平顯著升高。

此外，研究發現，FIB與傳統危險因素高敏C反應蛋白、甘油三酯、低密度脂蛋白具有顯著的相關性。Di Giovine等[22]的研究表明，血漿FIB水平與心血管疾病高危因素糖尿病顯著相關：糖尿病患者的血漿FIB水平顯著高于非糖尿病患者。Pacilli等[23]進一步研究發現，FIB與糖化血紅蛋白水平顯著相關，然而僅限于冠心病合并2型糖尿病患者。不過也有研究發現，糖尿病患者中高水平的FIB與冠心病發病率及嚴重程度無關[22]。有研究發現，糖尿病肥胖型心血管疾病患者高水平FIB對氯吡格雷的抗血小板治療具有抑制作用[24]。臨床研究顯示，高水平FIB患者中高血壓發病率較高[25]。

上述研究結果表明，FIB與心血管疾病及多種傳統危險因素具有相關性，然而不同人群（是否合并其他疾病、不同性別以及是否服藥等）的血漿FIB水平對于提示疾病風險程度的預測價值仍有待于進一步的研究。

3.2 FIB的心血管疾病風險預測價值

國內外諸多研究顯示，FIB獨立于傳統危險因素，在心血管疾病風險預測中具有重大的意義。1980年Meade等[26]在以白人男性為研究對象的NPHS研究中發現，高水平FIB患者的心臟病死亡風險顯著增加。隨后多項研究也證實，血漿FIB水平與心血管疾病風險之間存在較強的正相關性[27]。2005年在《美國醫學會雜志》上發表的納入31項研究的一項Meta分析提示，FIB與冠心病、腦卒中發病率及血管或非血管性死亡風險強烈相關[7]。以城市社區人群為研究對象的愛丁堡動脈研究表明，FIB處于較高水平的人群17年間患冠心病的風險顯著增加[28]。2012年發表在《新英格蘭醫學雜志》上的一項研究顯示，在無已知心血管疾病的人群中，將FIB水平納入傳統的心血管疾病風險預測模型中，可以有效矯正模型中部分人群的危險分層，避免額外的不良心血管事件發生，提示普通人群檢測FIB在心血管疾病預測中有重要的臨床應用價值[29]。在接受擇期經皮冠脈介入治療且強化氯吡格雷治療的患者中，高水平FIB增加缺血事件風險，且獨立于氯吡格雷治療后殘余血小板活性；高水平FIB與圍手術期MI風險有顯著正相關性，提示在接受強化抗血小板治療的患者中，高水平FIB患者的MI發生風險仍較高[30]。然而，ARIC研究發現，對于已患有冠心病的患者，FIB不能獨立于其他心血管疾病危險因素，有效預測再發心血管疾病的風險[31]。

Shankar等[25]通過一項隨訪5年的前瞻性隊列人群研究發現，在男性中，FIB與高血壓事件的發生率呈顯著正相關，而在女性中兩者則無相關性。Jae等[32]的研究進一步證實，FIB對于預測男性的高血壓發生風險具有重要價值。2006年，納入8 410例受試者的哥本哈根城市心臟研究發現，7.5年期間，FIB高水平的患者發生房顫的風險顯著增加[33]。隨后Conen等[34]開展的納入24 734例女性受試者的WHS研究表明，FIB是房顫發生風險的強有效預測因子。

3.3 FIB基因多態性與心血管疾病的相關性

近10年來，FIB與心血管疾病的相關研究已深入到基因水平，FIB基因多態性與血漿FIB水平和心血管疾病的相關性研究成為熱點。人FIB的表達受編碼3條肽鏈的基因調控，都定位于4號染色體上的一個簇（4q23-q32）[14]。Kolz等[35]在MONICA/KORA研究中發現，分別位于纖維蛋白原α鏈（FGA）和β鏈（FGB）的單核苷酸多態性（SNP）位點rs2227401、rs2227401與外周血高水平FIB顯著相關，而位于纖維蛋白原γ鏈（FGG）單倍體上的 rs1049636則與低水平的FIB相關。隨后多項研究發現，諸多SNP位點可顯著影響外周血FIB水平，而目前影響FIB水平的SNP位點多位于FGB基因啟動子區，諸如-1420G/A、-455G/A及-854G/A等[13]。此外，除了FIB本身基因SNP位點對血漿FIB水平的影響，多種參與調控FIB基因表達的其他基因的SNP位點也與血漿FIB水平顯著相關，如干擾素調節因子1的rs2522056位點、IL6受體的rs6734238位點、白介素-1受體拮抗劑的位點s315921等[36,37]。然而，研究發現，這些影響FIB水平的基因SNP位點均與冠心病、腦卒中以及深靜脈血栓形成風險無關[37]。

4 小結與展望

FIB作為凝血因子參與血栓的形成，同時也可作為促炎因子參與動脈粥樣硬化的起始和發展過程。大量研究證實，FIB在識別心血管疾病高危人群及冠脈狹窄嚴重程度中具有重要的臨床意義。作為心血管疾病風險預測因子，FIB也得到了大量流行病學證據的支持。然而，FIB在識別糖尿病患者冠心病發病率、冠脈狹窄程度及在不同人群中對心血管疾病風險的預測能力仍有不同的研究結果，今后的研究需進一步對入選人群特征進行深入分析。此外，影響血漿FIB水平的多個SNP位點與心血管疾病風險無關，這對于從基因角度探討FIB是否為心血管疾病的致病因素，也提出了新的挑戰。

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650000 昆明市，云南省阜外心血管病醫院 檢驗科（李曉娟）；中國醫學科學院 北京協和醫學院 國家心血管病中心阜外醫院 實驗診斷中心（李鐵威、張洋）

李曉娟 檢驗醫師 學士 主要研究方向為心血管疾病生化標志物 Email：lixiaojuanyykl@163.com 通訊作者：張洋 Email：zhangyang_817@163.com

R54

A

1000-3614（2017）12-1240-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.12.026

2017-07-16）

（編輯：朱柳媛）