HIV相關無癥狀性神經認知損害1H-MRS初探

李玉欣，喻奇志，周曉玲，江登科，熊贊

HIV相關無癥狀性神經認知損害1H-MRS初探

李玉欣，喻奇志，周曉玲，江登科，熊贊

目的：探討多體素氫質子磁共振波譜成像（1H-MRS）在HIV感染相關性無癥狀神經認知損害患者早期診斷中的臨床價值。方法：采用1H-MRS對已證實HIV陽性無癥狀性神經認知障礙的28例患者（CD4計數≤200 cell／u L為A組16例、CD4計數＞200 cell／u L為B組12例）以及30例正常志愿者（C組）進行掃描，分別測量雙側額葉及基底節興趣區NAA、Cho、Cr值，比較各組間NAA／Cr，Cho／Cr值。結果：A組額葉白質、基底節興趣區NAA／Cr值分別為0.9± 0.28、1.06±0.28，B組額葉白質及基底節興趣區NAA／Cr值分別為1.28±0.14、1.49±0.25，C組額葉白質及基底節興趣區NAA／Cr值分別為1.46±0.35、1.54±0.31。A組額葉白質及基底節區NAA／Cr值低于B組及C組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。B組額葉白質NAA／Cr值顯著低于C組（P=0.049）。A、B組額葉白質及基底節區Cho／Cr值與C組差異均無統計學意義（P＞0.05）。結論：MRS能反映HIV相關性神經認知紊亂患者無癥狀期期腦內NAA、Cho、Cr等產物代謝異常，且與CD4細胞計數有一定關系。

獲得性免疫缺陷綜合征；艾滋病癡呆復合征；磁共振成像；磁共振波譜成像

HIV相關性神經認知紊亂（HIV associated neurocongnitive disorders，HAND）是艾滋病患者常見的神經系統并發癥，即使是經過高效抗反轉錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy，HAART）抑制病毒復制后HAND依然有較高的發病率，HAND早期癥狀輕微，臨床與其他精神疾病鑒別困難，目前沒有一項單純的實驗室檢查可以診斷和評價HAND，影像學檢查具有不可替代的作用［1］，而新的功能性MRI成像模式有望在HAND的診斷及治療中有廣泛應用的潛力，本文將探討氫質子磁共振波譜成像（1H magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）在無癥狀性HAND患者診斷中的臨床應用價值。

材料與方法

1.一般資料

搜集2014年-2015年在本院就診的HIV陽性無癥狀性認知損害患者28例，男19例，女9例，年齡2 0～60歲，臨床表現：距首次發現HIV感染10天～5年，均未行正規HAART治療，CD4細胞計數為10～650 cell／u L。按照CD4細胞計數進行分組：A組，CD4細胞計數≤200 cell／u L16例（中位年齡39.2歲）；B組，CD4細胞計數＞200 cell／u L 12例（中位年齡為31.7歲）。搜集30例健康成年人做正常對照組C組，年齡為20～60歲（中位年齡40.6歲）。

HAND入選標準：HIV確診實驗陽性，均采用國際HIV癡呆量表（international HIV dementiascale，IHDS）測試，結果＜10分者，進一步進行神經心理測試（Hopkins言語學習測試［2］、Grooved Pegboard非優勢手測試、叩指實驗），參照2006 NIH／NINDS修訂的診斷指南、修訂版HIV相關癡呆癥的臨床分期對HAND進行分期，篩選0（正常）及0.5（疑似或亞臨床期）期患者作為病例組研究對象。常規MR T1WI及T2WI排除腦內存在明確感染病灶及占位者。正常志愿者入組標準為無心腦血管事件及MR T1WI和T2WI上無腦實質病變者。排除噪聲大、基線不穩以及峰值間重疊的MRS結果。

2.檢查方法

采用Siemens Magnetom Avanto 1.5T超導型磁共振儀。全部受檢者行常規MRI及MRS掃描。先行常規MRI，包括橫軸面及矢狀面T1WI、T2WI，橫軸面FLAIR，矢狀面T1WI。T2WI參數：TR 2800 ms，TE 96 ms；T1WI參數：TR 510 ms；TE 12 ms；視野230 mm×230 mm，層厚5.0 mm，間隔0.5 mm，矩陣156×256，層數為19層。1H-MRS采用Press序列，TR 1500 ms，TE 135 ms；激勵次數4次，帶寬1.860 k Hz，掃描容積80 mm×80 mm×15 mm，興趣區容積16 mm×16 mm×15 mm。

3.圖像后處理及測量評價

圖像采用工作站（Leonardo-the medical workstation）獲得波譜圖。首先對MRS圖像進行評價，不能滿足診斷需求的作脫失處理。觀察受檢者圖像，參照相關研究［3-5］選取基底節最大層面，額葉白質興趣區選擇側腦室前角旁白質，避開腦脊液干擾，基底節興趣區選擇尾狀核頭部，并記錄興趣區N-乙酰天冬氨酸（NAA）、膽堿（Cho）、肌酸（Cr）峰值及NAA／Cr、Cho／Cr值，雙側測量取其均值［7-9］，MRS圖像不能滿足診斷要求的重做。

4.統計學分析

對三組結果采用IBM SPSS 21軟件進行單因素方差分析，方差齊進行Dunnettt檢驗，方差不齊進行Tamhane檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

A、B組受檢者顱內均無明確器質性病變，58位研究對象MRS圖像均達到要求（圖1～2），病例組中0期20例，0.5期8例。

A、B兩組經HIV癡呆量表測試篩查，分數分別為（10.94±2.43）分、（12.25±1.91）分，差異無統計學意義（P=0.135）。A組額葉白質及基底節區NAA／Cr值比B、C組顯著降低，差異均有統計學意義（額葉P均＜0.001，基底節區P=0.001、P＜0.001，表1～2）。B組額葉NAA／Cr值比C組降低，差異有統計學意義（P=0.049），但B組與C組基底節區NAA／Cr值差異無統計學意義（P＞0.05）。A、B組額葉及基底節區Cho／Cr值均比C組高，且CD4細胞計數≤200 cell／u L時基底節區Cho／Cr值升高更明顯，但差異均無統計學意義（P＞0.05）。

討 論

HAND是HIV感染患者神經系統的嚴重表現，認知功能損傷表現在記憶力、注意力、處理信息的速度、精細運動等方面功能減退。2007年美國HIV神經行為學研究中心提出這一診斷并確立診斷標準；依據HAND患者神經學和行為學功能表現，結合神經心理測試結果將其分為無癥狀性神經認知損害（asymptomatic neurocognitive impairment，ANI）、輕度神經認知紊亂（mild neurocognitive disorder，MND）和HIV相關性癡呆癥（HIV associated dementia，HAD）［6］，HAD在AIDS患者出現率為20%，是導致AIDS死亡的重要原因［7］。本組入選的均是無癥狀性神經認知損害患者，包括精神及運動功能正常的艾滋病患者以及極輕或疑似認知或運動功能損害特征，或輕度體征（如末端運動減慢），不伴有工作以及日常生活能力損害。

表1 三組額葉白質及基底節區NAA／Cr、Cho／Cr值比較

圖1 女，25歲，正常志愿者。a）右額葉白質興趣區選取位置及其對應的波譜圖像，NAA／Cr值為1.64，Cho／Cr值為0.86；b）右側基底節興趣區選取位置及其對應的波譜圖像，NAA／Cr值為1.77，Cho／Cr值為1.03。 圖2 女，58歲，HIV感染6個月，CD4細胞計數39 cell／u L，未行HAART治療，右額葉白質MRS圖像示興趣區NAA峰值顯著下降，Cho峰值無明顯升高，NAA／Cr值為1.06，Cho／Cr值為1.05。 圖3 男，38歲，HIV感染17個月，CD4細胞計數46cell／u L，未行HAART治療，左側基底節區MRS圖像示興趣區NAA峰顯著下降，Cho峰值升高，NAA／Cr值為1.03，Cho／Cr值為1.28。

目前HAND的診斷多依賴患者主觀陳述以及神經心理學測試來評估神經認知損傷的嚴重程度，缺乏更加客觀的指標，HAND早期發現尤為困難。而常規MRI亦不能提供更有價值的信息。MRS通過半定量檢測活體大腦內多種代謝產物提供大腦代謝功能異常的信息，具有較高的敏感度，但目前因缺乏金標準對照而尚未廣泛應用。

HAND發病機制仍處在研究中，目前多認為HAND的發生與神經元喪失、膠質細胞過度活化產生的神經細胞毒性外環境有關［8］。病理學上，HIV感染后表現為神經元丟失、膠質細胞增殖這一改變首先會發生在額葉白質、基底節區、丘腦等部位。研究發現MRS在HAND無神經癥狀期即可檢測出腦代謝異常，顯示額葉及基底節區NAA含量減低，Cho水平增高［3，9-10］，而且腦代謝異常與認知損害的嚴重程度有關。而NAA主要存在于成熟神經元中，NAA降低提示神經元受損、丟失；Cho存在于細胞膜，反映膜的更新，Cho升高代表細胞膜合成增加，細胞增殖活躍。國內研究包括張德清等［4］發現腦皮質、深部核團及白質NAA／Cr均降低，（NAA+Cho）／Cr值升高；齊石等［5］對不同期HIV相關腦病的研究結果表明：不同期患者頂葉腦組織NAA／Cr降低、Cho／Cr升高，但在早期患者基底節區與正常對照組NAA／Cr、Cho／Cr比值無統計學差異。本組研究中選取了額葉白質區及基底節區，結果顯示A組、B組額葉白質及A組基底節區NAA／Cr比值較正常對照組顯著降低，Cho／Cr比值有輕微升高，但與正常對照組無顯著差異，這一結論與之前的研究結果一致［5，11］，提示了HAND無癥狀期即已出現代謝產物異常，以NAA／Cr比值降低更為顯著，尤其是白質區，而Cho／Cr比值升高不明顯，提示認知損害輕微時Cho變化亦不明顯，且已有研究表明Cho／Cr比值升高在認知損害達到一定程度時才會出現［］。

根據美國疾病控制和預防中心的定義，所有CD4T淋巴細胞計數＜200個／mm3的患者都屬于AIDS期。AIDS期是HIV感染者的晚期階段，這時患者免疫功能嚴重低下，HAND的發生率也有明顯上升［7］。由于CD4細胞計數與病毒載量呈負相關，而且HAND與低水平的CD4歷史最低值即谷值相關，谷值提示之前發生過嚴重的免疫系統損傷，低CD4谷值與一定部位（額葉等）腦皮質和皮質下腦容量減少相關，因此CD4計數一定程度上可作為HAND的預測指標之一［3，12］，但目前針對CD4計數與MRS的相關研究較少，因此本研究中依據CD4細胞計數分組，發現CD4細胞計數≤200cell／u L的A組與CD4細胞計數＞200cell／u L的B組及正常對照C組對比在基底節、額葉白質區域NAA／Cr比值均表現為顯著降低，這一研究結果與齊石的研究結果一致［3，13］，而B組僅額葉白質區域NAA／Cr與C組有著性差異，提示在CD4細胞計數≤200cell／ul時MRS代謝產物變化更為明顯，因此臨床有必要重視CD4細胞計數≤200cell／u L的無癥狀性神經認知障礙的患者，早期對其進行干預，降低HAD的發病率及致殘率。

本研究結果提示HAND患者在出現臨床癥狀之前已出現腦內代謝功能異常，MRS可以敏感的檢測無癥狀性HAND患者腦內NAA、Cr、Cho等代謝產物的變化，尤其在白質區及CD4細胞計數≤200cell／u L時更為明顯，但各種代謝產物的變化與CD4計數的相關性、以及認知損害加重的MND、HAD各期患者的腦代謝變化需要進一步的研究證實。

綜上表明，MRS可以作為檢測HAND患者腦內代謝產物變化的一種敏感手段，且能在一定程度上反映認知損害的程度，比常規MRI提供更為敏感的影像信息，有助于HAND的早期診斷及治療。但本組中A、B組受到樣本量較小的限制，且僅對MRS的結果進行對比，在今后的研究中將加大樣本量，通過多模態MRI功能成像進行更深一步的研究以確保結果的精確性。

［1］ 李宏軍.我國艾滋病神經功能影像學研究現狀與臨床應用［J］.放射學實踐，2011，26（10）：1026-1027.

［2］ Woods SP，Scott JC，Dawson MS，et al.Construct validity of Hopkins Verbal Learning Test-Revised component process measures in an HIV-1 sample［J］.Arch Clin Neuropsychol，2005，20（8）：1061-1071.

［3］ Hua X，Boyle CP，Harezlak J，et al.Disrupted cerebral metabolite levels and lower nadir CD4+counts are linked to brain volume deficits in 210 HIV-infected patients on stable treatment［J］.Neuroimage Clin，2013，3（8）：132-142.

［4］ 張德清，王儉，買買提·艾力，等.常規MRI陰性HIV感染者無神經癥狀期腦1H-MRS分析［J］.臨床放射學雜志，2010，29（5）：587-591.

［5］ 齊石，李宏軍，員達，等.1H-MRS在AIDS相關癡呆臨床應用［J］.放射學實踐，2011，26（10）：1032-1035.

［6］ Antinori M，Licata E，Dani G，et al.Cryotopvitrification of human oocytes results in high survival rate and healthy deliveries［J］.Reprod Biomed Online，2007，14（1）：72-79.

［7］ Antinori A，Arendt G，Becker JT，et al.Updated research nosolotyfor HIV-associated neuro-cognitive disorders［J］.Neurology，2007，69（18）：1789-1799.

［8］ Kaul M，Zheng J，Okamoto S，et al.HIV-1 infection and AIDS：consequence for the central nervous system［J］.Cell Death Differ，2005，12（suppl 1）：878-892.

［9］ Cohen RA，Harezlak J，Congvatana A，et al.Cerebral metabolite abnormalities in human immunodeficiency virus are associated with cortical and subcortical volumes［J］.J Neurovirol，2010，16（6）：435-444.

［10］ Mohamed MA，Lentz MR，Lee V，et al.Factor analysis of proton MR spectroscopic imaging data in HIV infection：metabolitederived factors help identify infection and dementia［J］.Radiology，2010，254（2）：577-586.

［11］ 王玲，史大鵬，韓雄，等.磁共振波譜成像對艾滋病患者認知障礙的診斷價值［J］.磁共振成像，2010，1（5）：349-352.

［12］ Letendre S，Marquie-Beck J，Gapparelli E，et al.Validation of the CNS penetration effectiveness rank for quantifying antiretroviral penetration into the central nervous-system［J］.Arch Neurol，2008，65（1）：65-70.

［13］ 齊石，左盼利，員達，等.基于MRS對HIV-1感染者早期腦損傷能量代謝研究［J］.臨床放射學雜志，2014，33（12）：1818-1821.

［14］ Valcour V，Sithinamsuwan P，Letendre S，et al.Pathogenesis of HIV in the central nervous system［J］.Curr HIV／AIDS Rep，2011，8（1）：54-61.

［15］ Lentz MR，KimWK，Kim H，et al.Alterations in brain metabolismduring the first year of HIV infection［J］.J Neurovirol，2011，17（3）：220-229.

A preliminary study about1H-MRSin HIV patients associated with asymptomatic neurocognitive impairment

LI Yu-xin，YU Qi-zhi，ZHOU Xiao-ling，et al.Department of Radiology，the First Hospital of Changsha，Changsha 410008，China

Objective：The purpose of this study was to explore the imaging significance of1H-MRS（magnetic resonance spectroscopy）using multi-voxel PRESS sequence in the HIV patients with asymptomatic neurocognitive impairment on their early diagnosis.Methods：Multi-voxel1H-MRS were scanned in 28 HIV-positive patients with cognition disorder which included 16 CD 4+T Lymphocyte counts≤200 cells／μL（group A），and 12 CD 4+T Lymphocyte counts＞200cells／μL（group B），and in 30 HIV-negative healthy volunteers（group C）.Brain metabolites，including N-acetylaspartate（NAA），choline-containing compounds（Cho）and creatine（Cr），were measured at the frontal white matter and basal ganglia.Concentrations of metabolites NAA，Cho，and Cr（NAA／Cr，Cho／Cr）were calculated too.Results：Ratios of NAA／Cr in the frontal white matter and basal ganglia were significantly decreased in group A（0.9±0.28，1.06±0.28）compared with those in group B（1.28±0.14，1.49±0.25）and group C（1.46±0.35，1.54±0.31）withP＜0.05.Ratio of NAA／Cr in the frontal white matter was significantly decreased in group B compared with that in group C withP=0.049＜0.05. However，compared to group C，ratio of Cho／Cr at the frontal white matter and ganglia had no significant difference.Conclusion：The results of this study indicate that MRS can detect the abnormal metabolism in the brain in HIV patients with asymptomatic neurocognitive impairment.The cerebral metabolite levels might be correlated with decreased CD4+T Lymphocyte counts.

Acquired immunodeficiency syndrome；AIDS dementia complex；Magnetic resonance imaging；Magnetic resonance spectroscopy

R445.2；R512.91

A

1000-0313（2016）11-1030-04

10.13609／j.cnki.1000-0313.2016.11.002

2016-06-03）

41008 長沙，長沙市第一醫院放射科（李玉欣、喻奇志、周曉玲、熊贊）；410007長沙，湖南中醫藥大學第二附屬醫院放射科（江登科）

李玉欣（1980-），女，山東濰坊人，碩士，副主任醫師，主要從事神經系統影像診斷工作。

周曉玲，E-mail：zxl_0701＠sina.com

湖南省衛生廳科研計劃課題項目（B2014-146）