左心耳封堵術的是與非

姚焰

左心耳封堵術的是與非

姚焰

關于左心耳封堵是否有益的激烈爭論是2016年介入性心臟病學領域最受矚目的熱點事件之一，相信有關爭論還將持續相當長一段時間。事實上，以左心耳為治療目標的預防血栓栓塞的探索已近百年。1909年，Welch發現與心房顫動（房顫）與腦栓塞有關且栓子多來自左心耳。然而，盡管外科嘗試了左心耳切除、縫合、夾閉、結扎等多種方法，仍無足夠證據證實可使患者獲益。迄今，無論是經開胸還是經胸腔鏡途徑，相關外科指南均僅將左心耳去除列為IIb類推薦。

而新近Melduni等[1]對9 792例接受冠狀動脈旁路移植術和（或）瓣膜置換術患者進行傾向性評分匹配分析，發現左心耳結扎/切除顯著增加術后30天內的房顫風險（68.6% vs 31.9%, OR=3.88）。中位隨訪9.1年，并未發現其能降低缺血性卒中和死亡的風險。這一結論再次引發對外科處理左心耳的質疑。

2002年經皮左心耳封堵系統開始動物試驗， 2009年PROTECT AF研究首次比較了左心耳封堵與華法林預防房顫患者卒中的價值[2]。2014年PREVAIL研究發表[3]。2015年美國心臟病學會雜志（JACC）發表薈萃分析支持左心耳封堵[4]。2017年JACC發表Watchman美國上市后真實世界應用安全性的登記研究[5]。但現行相關指南均僅將左心耳封堵列為IIb類推薦。

1 左心耳封堵循證醫學證據的不足

目前，在左心耳封堵器械中以Watchman的循證醫學證據最多。然而有意思的是， Mandora正是通過認真深入分析這些支持Watchman封堵器的核心文獻而發現疑點重重。

1.1 PROTECT AF研究

該研究為非劣性比較。有效性終點是卒中、心血管死亡和動脈系統栓塞，安全性終點為重要出血、心包填塞和器械栓塞。共納入707例患者（左心耳封堵組463例，華法林組244例），平均隨訪18個月，左心耳封堵的有效性不劣于華法林（3.0% vs 4.9%），但安全性終點事件多于華法林組（7.4% vs 4.4%）。如果左心耳封堵確實有益，其核心價值應在于降低缺血性卒中風險，但本研究中封堵組缺血性卒中的發生率高于華法林組（2.2% vs 1.6%），并且封堵術后所有患者至少服用華法林45天，45天至6個月內有14%的患者繼續服用華法林，有86%的患者服用“氯吡格雷75 mg+阿司匹林81～325 mg”，6個月后仍有部分患者繼續服用華法林或阿司匹林325 mg。且華法林組國際標準化比值（INR）達標率僅66%。此外，本研究的隨訪時間短、樣本量較小。出于對手術安全性和有效性的擔憂，美國食品藥品監督管理局（FDA）要求其進行更多研究。

1.2 PREVAIL研究

該研究407例患者隨機分組（左心耳封堵組269例，華法林組138例），結果顯示：有效性終點（卒中、心血管/不能解釋的死亡和動脈系統栓塞）未達到非劣性檢驗標準（6.4% vs 6.3%），即左心耳封堵劣于華法林。同PROTECT AF相似，所有患者術后均接受了不同時間的抗凝治療，且華法林組僅有68%的時間INR達標。在達到18個月隨訪的患者中，缺血性卒中和動脈系統栓塞率為2.5%（華法林組2.0%），雖勉強達到非劣效標準，但從絕對數字來看，封堵組缺血性卒中和動脈系統栓塞的發生率為2.2%（6/269），而華法林組僅為0.7%（1/138）。更戲劇性的是，在隨后的經導管介入治療（TCT）會議和美國FDA的評審會上，研究者提交的長期數據顯示封堵組新發生了8例缺血性卒中，故封堵組有13例而華法林組卻只有1例，遠達不到非劣效標準。因此，Mandora指出實際上該研究的真實結論應為左心耳封堵不能預防缺血性卒中。

1.3 2015年JACC發表的薈萃分析

該薈萃分析包括PROTECT-AF和PREVAIL研究在內的4項研究，共2 406例患者被納入分析。盡管與華法林組相比，封堵組全因卒中和動脈系統栓塞達到非劣效（1.75% vs 1.87%），但核心終點——缺血性卒中率在封堵組的發生率為華法林組的近兩倍（1.6% vs 0.9%，HR=1.95）。

1.4 Watchman美國上市后的登記研究

該研究發表于2017年，入選的3 822例患者手術成功率為95.6%。但這僅能說明安全性好，并不涉及有效性評估。

因此，即便是支持左心耳封堵的文獻，亦顯示現有的左心耳封堵裝置并不能真正降低患者的血栓栓塞風險。封堵后患者恐難獲益，遠期甚至有害。

2 左心耳封堵的其他風險

左心耳具有重要的生理功能，包括：（1）機械功能：其收縮和儲備功能對維持正常的心功能非常重要；（2）內分泌功能： 30%的心房利鈉肽（ANP）為心耳分泌，左心耳內的ANP濃度比心房腔高40倍，對水鈉代謝調節具有重要影響；（3）參與電生理活動：是Bachmann束、Marshall韌帶等交匯處，且有豐富的交感、迷走神經分布，參與維持正常的電生理活動。已有研究顯示鉗夾或切除左心耳短期內即可導致左心房擴大、壓力增高。如果封堵術后遠期左心房明顯擴大，不僅可導致心功能惡化和心律失常，還會增加心房內血栓形成致栓塞的風險。左心房擴大是心房血栓形成的獨立危險因素，這也是瓣膜性房顫患者僅有60%左右的心房血栓源自左心耳的重要原因。North近期對20項研究（13項經皮封堵左心耳，7項外科處理左心耳）進行分析后發現：對于無長期抗凝禁忌的患者而言，盡管低等級的證據支持使用Watchman封堵器封堵左心耳可能不劣于抗凝治療，但它的手術并發癥較高；外科手術處理左心耳盡管安全，但較抗凝治療并無優勢；絕大多數患者封堵術后仍需不同時間的抗凝治療，故仍缺乏真正合并抗凝禁忌患者的研究資料。因此，需要更長時間和更多病例的觀察以確定左心耳封堵術的最佳適應證及遠期副作用。

3 左心耳封堵術適應證的掌握

對于房顫相關的缺血性卒中，口服抗凝藥、導管消融與左心耳封堵之間存在此消彼長的關系。相較于永久性植入異物且只針對左心耳血栓的封堵術，根治性的房顫導管消融術即使可能需要反復施行，仍然具有毋庸置疑的優越性；各種口服抗凝藥更是預防缺血性卒中的基礎措施。

因此，必須強調，目前的左心耳封堵適應證要求CHA2DS2-VASc評分≥2分、且有口服抗凝藥的禁忌癥或副作用的患者。必須指出，近年經皮左心耳封堵之所以在某些國家或地區得以迅速普及，一個重要的原因是先心病臨床病例逐漸減少，使得部分從事先心病介入的醫生成為開展左心耳封堵最積極的群體之一，這在以德國為首的部分歐洲國家尤其突出。然而，我們確實已經看到相當多的超適應證濫用封堵器的病例。做為我國首位成功實施左心耳封堵的同時具有數千例房顫導管消融經驗的心律失常專科醫生，筆者認為左心耳封堵對于存在長期抗凝禁忌而具有卒中高危因素的患者確有價值，尤其是一些高齡、反復卒中也不能口服抗凝藥的患者[6,7]，但必須嚴格掌握適應證，基于醫學倫理道德，對此類永久性植入器械潛在的負面效應保持警惕是合理且必須的，而不承認這些潛在風險的一方，必須拿出翔實可信的證據。

[1] Melduni RM, Schaff HV, Lee HC, et al. Impact of Left Atrial Appendage Closure During Cardiac Surgery on the Occurrence of Early Postoperative Atrial F ibrillation, Stroke, and Mortality: A Propensity Score Matched Analysis of 10, 633 Patients. Circulation, 2017, 135: 366-378.

[2] Holmes DR, Reddy VY, Turi ZG, et al. Percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation: a randomised non-inferiority trial. Lancet, 2009, 374: 534-542.

[3] Holmes DR Jr, Kar S, Price MJ, et al. Prospective randomized evaluation of the Watchman Left Atrial Appendage Closure device in patients with atrial fibrillation versus long-term warfarin therapy: the PREVAIL trial. J Am Coll Cardiol, 2014, 64: 1-12.

[4] Holmes DR Jr, Doshi SK, Kar S, et al. Left Atrial Appendage Closure as an Alternative to Warfarin for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation: A Patient-Level Meta-Analysis. J Am Coll Cardiol, 2015, 65: 2614-2623.

[5] Reddy VY , Gibson DN , Kar S ,et al. Post-Approval U.S. Experience With Left Atrial Appendage Closure for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2017, 69: 253-261.

[6] 姚焰, 吳靈敏, 候炳波, 等. 經皮左心耳封堵術在心房顫動腦卒中高?；颊邞贸醪浇涷炄? 中華心律失常學雜志, 2013, 17: 154-155.

[7] 姚焰. 心房顫動缺血性卒中高?；颊叩淖笮亩舛滦g研究進展. 中國循環雜志, 2013, 28: 321-322.

2017-03-19）

（編輯；曹洪紅）

100037 北京市，中國醫學科學院 北京協和醫學院 國家心血管病中心 阜外醫院 心律失常中心

姚焰 主任醫師 博士 主要從事心律失常的臨床和科研工作 Email: ianyao@263.net.cn

R541

C

1000-3614（2017）05-0419 -02

10.3969/j.issn.1000-3614.2017. 05.002