新型炎癥標志物在動脈粥樣硬化中的研究進展

牛鏡磊綜述，張鉦審校

綜述

新型炎癥標志物在動脈粥樣硬化中的研究進展

牛鏡磊綜述，張鉦審校

炎癥和氧化應激是動脈粥樣硬化發生和發展的重要機制。流行病學和臨床研究一致顯示，心血管事件和血漿炎癥標志物強烈相關，因此通過對血漿炎癥標志物定量來判斷動脈粥樣硬化嚴重程度將有助于識別心血管事件高危個體，但目前臨床檢測的炎癥標志物的特異性和靈敏度均不強。本文旨在總結近年來新的動脈粥樣硬化炎癥標志物，以便于早期識別心血管事件高危個體，并提供動脈粥樣硬化抗炎治療的靶點。

綜述；動脈粥樣硬化；炎癥；生物學標記

動脈粥樣硬化性心血管疾病是全球第一大致死原因，除血脂代謝異常外，炎癥和氧化應激也是動脈粥樣硬化發生和發展的重要機制[1]。目前的證據表明，在動脈粥樣硬化進展的所有階段，炎癥均起著中心作用。目前許多研究用炎癥標志物水平來預測未來的心血管事件風險，但這些觀察研究結果在臨床實踐中應用價值不高，主要限制可能是目前用于檢測“炎癥”的標志物特異性不強。

近年來，我國相繼推出了心臟標志物臨床應用專家建議，認為高敏C反應蛋白（hs-CRP）或脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2）等炎癥指標可以識別心血管事件高危個體。然而hs-CRP為一般炎癥標志物，并非心血管特有的炎癥標志物，因此hs-CRP升高常被感染、肥胖、類風濕疾病所影響；Lp-PLA2的心血管疾病風險預測價值仍存有一定的爭議，如新近有研究指出，對于正常、低危或服用降脂藥物的人群，Lp-PLA2無風險預測價值[2]。因此，探索有臨床價值的新型炎癥生物標志物聯合傳統危險因素將更有利于預測動脈粥樣硬化性心血管疾病的短期和長期風險。本文對近年來與動脈粥樣硬化相關的一些新型炎癥標志物做一綜述。

1 可溶性尿激酶纖溶酶原激活物受體（suPAR）

suPAR是一種新出現的炎癥生物標志物，源自炎性細胞和血管內皮細胞，是健康個體心血管事件的獨立預測因子[3]。組織病理學檢查提示，尿激酶型纖溶酶原激活物（uPA）及其受體表達水平隨著動脈粥樣硬化病變的嚴重程度遞增[4]。在動物實驗中，小鼠模型巨噬細胞中uPA的表達增加可導致動脈粥樣硬化加速、血管管腔狹窄、加速相關病灶生長和斑塊破裂[5]。在人血管壁中，uPA的過度表達與動脈粥樣硬化病變的嚴重程度呈正相關，同時導致冠狀動脈斑塊的不穩定性和缺血性心臟病患者的冠狀動脈再狹窄風險增加[6]。與hs-CRP不同的是，血漿suPAR高度穩定，沒有晝夜節律變化，并在急性應激期間相對穩定。

2 正五聚體蛋白-3（PTX3）

PTX3是長鏈五聚素家族的成員，與短鏈五聚素C反應蛋白（CRP）屬于同一個超家族成員。PTX3由動脈粥樣硬化病變中的各種細胞產生，包括單核細胞、巨噬細胞、內皮細胞、血管平滑肌細胞和脂肪細胞，而CRP由非心臟相關疾病通過肝臟觸發產生，因此PTX3水平反映動脈粥樣硬化病變局部炎癥程度比CRP更準確[7]。Shindo等[8]研究認為，PTX3可作為斑塊不穩定的急性炎癥標志物，尤其是在急性應激條件下。由于PTX3直接在炎癥位點多種細胞中產生，血液中PTX3作為評估心血管疾病嚴重程度的生物標志物可能優于CRP[9]。

3 骨橋蛋白（OPN）

OPN是一個磷酸糖蛋白黏附分子，是小型N段連接整合糖蛋白家族成員[10]。在動脈粥樣硬化斑塊形成期間，OPN在活化的巨噬細胞、血管平滑肌細胞和內皮細胞高度表達，并加速急性和慢性炎癥反應，OPN在斑塊中表達可能促進動脈粥樣硬化的進展[11]。有研究發現，OPN在動脈粥樣硬化病變部位特別是在巨噬細胞和泡沫細胞中表達，提示OPN在動脈粥樣硬化重塑和動脈再狹窄過程中起著重要作用[12]。另有研究發現，OPN參與動脈粥樣硬化過程的所有階段，在各種動脈粥樣硬化危險因素影響下，OPN直接調節炎癥水平和斑塊鈣化程度，影響斑塊形成和斑塊的穩定性[13]。

4 甲殼質酶蛋白-40（YKL-40）

YKL-40已被認為是動脈粥樣硬化和內皮功能障礙新的炎癥標志物，主要由巨噬細胞、嗜中性粒細胞和癌細胞產生，參與血管細胞黏附、遷移，并在內皮功能障礙中發揮作用，是一種很有前景冠心病早期識別標志物。YKL-40在動脈粥樣硬化斑塊特別是在早期斑塊和浸潤深入的病變中巨噬細胞中表達，血清YKL-40水平已被證明是心肌梗死、缺血性腦血管疾病死亡以及穩定性冠心病患者全因死亡的預測因子[14]。血清YKL-40水平升高與冠心病的嚴重程度、病變血管數目、冠狀動脈粥樣硬化的復雜性SYNTAX積分和心血管死亡呈正相關，與側支循環的良好程度呈負相關[15]。

5 血小板活化因子（PAF）

PAF是一種具有生物活性的內源性磷脂，由內皮細胞、單核巨噬細胞、中性粒細胞、血小板、肥大細胞等分泌，在急性和慢性炎癥中具有重要功能。血漿中PAF濃度非常低時，可引起血小板聚集和血栓形成，PAF分泌過多則可誘發過敏反應、內毒素休克、類風濕關節炎和動脈粥樣硬化[16]。PAF可誘導血管細胞黏附分子向血管內皮募集單核細胞，單核細胞到達血管內皮后得到活化，釋放促炎細胞因子如干擾素和腫瘤壞死因子-α，而這些細胞因子參與動脈粥樣硬化斑塊的形成[17]。動脈內皮細胞在維持血管穩態方面擁有極其重要的調節作用，PAF在局部損傷的內皮細胞合成并且沉積在動脈粥樣硬化病變中，源自內皮細胞的PAF導致一氧化氮生物利用度降低，這也是內皮功能障礙的核心特征[18]，內皮損傷將導致脂質在內膜下沉積形成泡沫細胞。

6 血清淀粉樣蛋白A（SAA）

SAA是一種高度保守的急性期蛋白，主要由肝臟合成并由巨噬細胞、血管平滑肌細胞和內皮細胞分泌產生。SAA可以直接介導動脈粥樣硬化進展，攜帶SAA的低密度脂蛋白可能與具有趨化性更強的蛋白多糖結合，導致與血管內皮親和力增加而保留；SAA還可以刺激其他促炎細胞因子的產生，加重血管炎癥；另外，SAA可以誘導基質金屬蛋白酶（MMP）產生，從而導致斑塊發展為不穩定的動脈粥樣硬化斑塊。Kosuge等[19]研究發現，血液中無論CRP是否升高，只要SAA水平升高，患者發生死亡、心肌梗死或緊急靶血管重建等不良事件的風險均明顯升高。

7 其他

除了hs-CRP和Lp-PLA2逐漸在心血管疾病的檢測研究中應用外，近幾年還有許多炎癥因子被證實與冠心病有關，如白細胞介素-6（IL - 6）、IL-18、MMP-9、可溶性CD40配體和腫瘤壞死因子-α等，但這些炎癥因子在動脈粥樣硬化嚴重程度評估中的靈敏度和特異性仍需進一步驗證。

8 結語

臨床實踐中發現，不同的促炎細胞因子都與冠心病發病風險相關。雖然炎癥標志物可以預測心血管事件及其預后，但目前仍沒有特異的炎癥標志物能可靠地預測心血管事件風險，因此研究不同炎癥標志物對于預測心血管事件的發生和發展可提供多方面的信息，從而提高我們對冠心病事件及其預后的預測評估能力。另外，目前許多新的臨床研究在抗血小板、調脂的基礎上加用抗炎藥來觀察心血管事件的發生情況，檢測各種炎癥標志物可以為我們提供冠心病抗炎的治療靶點以及療效判斷信息。

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2017-01-04）

（編輯：朱柳媛）

甘肅省自然科學基金項目（1308RJZA208）

730000 甘肅省蘭州市，蘭州大學第一臨床醫學院（牛鏡磊）；蘭州大學第一醫院 心臟中心（張鉦）

牛鏡磊 碩士研究生 研究方向為冠心病 Email:njl.doctor@163.com 通訊作者：張鉦 Email：zhangccu@163.com

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1000-3614（2017）05-0516-02

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.05.022