PML翻譯后修飾在腫瘤細胞中的研究進展*

黃 倩， 林雪平， 潘巍巍， 劉勝兵

(嘉興學院醫學院， 浙江 嘉興 314001)

·綜 述·

PML翻譯后修飾在腫瘤細胞中的研究進展*

黃 倩， 林雪平， 潘巍巍， 劉勝兵△

(嘉興學院醫學院， 浙江 嘉興 314001)

早幼粒細胞白血病(promyelocytic leukemia，PML)基因最初被發現于急性早幼粒細胞白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)中，在大部分APL病例中發現染色體異位t(15;17)，即17號染色體上的維甲酸受體α(retinoic acid receptor α，RARα)基因與位于15號染色體上的PML基因相互異位，產生新的融合蛋白PML-RARα，這種融合蛋白在APL中發揮重要的作用[1]。PML蛋白又稱TRIM19，屬于三重基序蛋白(tripartite motif，TRIM)家族成員，有6個細胞核亞型和1個胞質亞型[2]。TRIM家族蛋白由1個鋅指結構域、1個或2個B-box 基序、1個螺旋-卷曲-卷曲結構域構成，也叫RBCC(ring, B-box and coiled-coil)家族蛋白[3]， PML蛋白有3個富集半胱氨酸的鋅指結構域和1個螺旋-卷曲-卷曲結構域，這些結構域共同形成RBCC模塊。PML核小體 (PML nuclear bodies，PML-NBs) 是核基質相關結構域，PML-NBs在多數細胞核中以點狀分布(直徑為0.1～1 μm)，作為有效的翻譯后修飾或蛋白與蛋白連接的平臺，參與調控DNA復制、轉錄和表觀遺傳沉默等功能[4]。正常細胞中，PML是核體結構PML-NBs的必要組成成分，是PML-NBs的組織中心，可以招募30多種不同蛋白[包括死亡結構域相關蛋白6(death domain-associated protein 6，DAXX)、X連鎖智力低下伴α地中海貧血綜合征蛋白(alpha thalassemia/mental retardation syndrome X-linked protein，ATRX)和小分子泛素相關修飾物(small ubiquitin-related modifier，SUMO)等]到PML-NBs區域[5-7]，并通過SUMO化修飾和連接機制對其進行修飾和降解[8-9]，進而參與調節轉錄抑制、DNA損傷、凋亡和衰老等生命活動[10]。研究顯示，PML可以通過SUMO 化、磷酸化和泛素化等蛋白翻譯后修飾調節腫瘤細胞活動。本文就PML蛋白翻譯后修飾在腫瘤細胞中的相關作用進展作一綜述。

1 PML與SUMO化修飾

發生SUMO化修飾時，SUMO首先被招募到PML-NBs，PML與SUMO結合對于招募其它蛋白是必要的[11]，例如，DAXX通過和SUMO修飾后的PML結合被募集到PML-NBs，DAXX可以抑制PML-NBs中多種抗凋亡基因的表達，從而發揮抗凋亡的作用。PML可以通過SUMO化修飾來調控P53活性。泛素連接酶9(ubiquitin-conjugating enzyme 9，UBC9)通過結合細胞周期素依賴性激酶2相關及含culin結構域蛋白1(CDK2-associated and cullin domain-containing protein 1，CACUL1)，阻止CACUL1與PML的結合，因此CACUL1作為新的調控因子，可以通過調控PML的SUMO化修飾，減弱P53轉錄活性[12]。PML-IV特異性結合P53調控因子可變閱讀框(alternative reading frame，ARF)蛋白，ARF通過結合NB相關的UBC9 SUMO連接酶并使其穩定，PML因此提高總SUMO結合，特別是與P53的結合，促進P53的穩定和活化[13]。P53在E1A/E1B-55K介導的腫瘤發生中起重要作用，PML-NBs致瘤區域相關因子包括SUMO、Mre11和 DAXX，E1B-55K/PML的結合并非是P53、Mre11和 DAXX相互作用所必須的，但PML-IV 或 PML-V結合缺陷導致PML核定位喪失后，E1B-55K不能介導P53 SUMO化修飾，P53反式調節的功能被抑制[14]。MAGE-A基因屬于黑色素瘤抗原基因(melanoma antigen genes，MAGEs)亞種，在藥物化療過程中，MAGE-A2通過結合組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)抑制P53介導的細胞凋亡，而PML作為腫瘤抑制因子，可以調節P53乙?；捌湓诩毎ダ线^程中的功能。進一步研究顯示，MAGE-A2和PML結合共定位于PML-NBs，通過HDAC依賴的方式降低PML-IV的SUMO化，在PML-NBs中，MAGE-A2可以干擾P53乙酰化和PML-IV依賴的P53活化[15]。

環指蛋白4(ring finger protein 4，RNF4)是一種多SUMO依賴的泛素E3連接酶，主要負責蛋白酶體介導的PML降解。對于APL，三氧化二砷可以誘導PML-RARα癌基因編碼的融合蛋白降解和白血病細胞分化，三氧化二砷誘導PML SUMO化，觸發其第48位賴氨酸多泛素化和蛋白酶體依賴性降解。PML SUMO化不僅募集RNF4、泛素和蛋白酶體，而且包括其它SUMO化蛋白到PML-NBs[16]。PML和RNF4共同作用，促進錯誤折疊蛋白的降解。PML可以與錯誤折疊的蛋白質結合，并通過其SUMO連接酶活性，將錯誤折疊蛋白和SUMOs連接，隨后被RNF4識別和泛素化并通過蛋白酶體降解[17]。SUMO5是SUMO的一種新的變體，多聚化的SUMO5可以結合PML，促進PML-NBs成分的募集，從而擴大PML-NBs。SUMO5還可以促進多聚化SUMO2/3與PML的連接，促進RNF4介導的PML-NBs降解。PML-RARα可以阻止SUMO5與PML的結合，從而抑制PML胞質轉移和PML-NBs的降解[18]。在小鼠中，經過主動脈弓縮窄(transverse aortic constriction，TAC)和三氧化二砷注射，轉化生長因子β1(transforming growth factor β1，TGF-β1)隨著PML 動態變化而上調。在培養的新生小鼠心肌成纖維細胞(neonatal mouse cardiac fibroblasts，NMCFs)中，三氧化二砷、血管緊張素Ⅱ和胎牛血清都可以明顯觸發PML的SUMO化和PML-NBs裝配。TAC小鼠中，通過沉默UBC9抑制PML的SUMO化，可以減少心肌纖維化的發展和部分提升心臟功能。反之，沉默RNF4可以促進SUMO化PML聚集，加速心肌纖維化和心臟功能損傷的誘導，PML和肽基脯氨酰異構酶1(peptidyl-prolyl isomerase 1，Pin1)共定位并增強TGF-β1活性。UBC9/PML/RNF4軸作為重要的SUMO通路在心肌纖維化起重要作用[19]。

2 PML與泛素化修飾

Kelch樣蛋白20(Kelch-like protein 20，KLHL20)與PML泛素化修飾密切相關， KLHL20是BTB-Kelch 家族成員，BTB結構域位于氨基末端，Keleh結構域位于其羧基端，BTB結構域與cullin 3 (Cul3)蛋白相互結合形成E3泛素連接酶，催化羧基端結合的底物蛋白泛素化[20]。正常生長環境中，KLHL20小片段分布在PML-NBs，KLHL20和 PML 直接連接，這種分布隨著IFN促進PML的轉錄而增加。KLHL20和Cul3、Roc1 形成E3泛素連接酶復合體。KLHL20作為死亡相關蛋白激酶(death-associated protein kinase, DAPK)的負調節因子，DAPK和Cul3可分別結合KLHL20的Kelch結構域和BTB結構域，KLHL20-Cul3-Roc1 E3連接酶復合物可促進DAPK多聚泛素化，誘導DAPK蛋白酶體降解。細胞接受IFN-α或IFN-β刺激后，可誘導DAPK在PML-NBs中聚集，KLHL20從 DAPK中分離導致 KLHL20介導的 DAPK泛素化被抑制[21]。在缺氧條件下，KLHL20通過低氧誘導因子1(hypoxia-inducible factor-1，HIF-1)依賴的方式被誘導表達，這種KLHL20的表達與PML表達下調相關，基于KLHL20 的E3連接酶復合體介導了低氧下的PML泛素化和蛋白水解。其中，細胞周期素依賴性蛋白激酶1 (cyclin-dependent kinase 1，CDK1)和 CDK2誘導PML的S518 磷酸化，這種磷酸化被Pin1識別，Pin1的催化異構作用進一步加強了PML和KLHL20的連接[22]。而在三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)病例中，HIF-1α活化可以誘導PML表達，PML在 TNBC中可以促進癌細胞轉移，同時伴隨HIF-1α靶基因表達，HIF-1α靶基因可以促進癌細胞轉移。PML和HIF-1α一起結合到這些基因的調控區域，從而調節這些基因的表達。在TNBC細胞和小鼠模型中，PML可以促進癌細胞的遷移、侵襲和轉移，而通過三氧化二砷作用降解PML后，可以延緩腫瘤生長，阻止其轉移[23]。

研究發現，去泛素化酶USP11參與調節PML泛素化。USP11作為PML調控因子穩定PML，抑制PML泛素連接酶RNF4 和 KLHL20-Cul3-Roc1 復合體的功能。USP11通過Notch/Hey1(hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif 1)依賴的機制被轉錄抑制，從而導致PML的不穩定。在人膠質瘤的研究上顯示，Hey1上調和USP11 及PML下調相關。在原位小鼠模型中，Notch/Hey1誘導USP11和PML下調，不僅使侵襲性膠質瘤出現多種惡性表型，如增殖、侵襲和腫瘤生長等，而且在病人來源的膠質瘤起始細胞中，可以強化腫瘤細胞自我更新、腫瘤形成能力和治療抵抗能力[24]。最近研究表明，BTB-Kelch 蛋白KLHL39可以阻止KLHL20介導的PML和DAPK泛素化，從而增加PML和DAPK的穩定性。在結腸癌的研究上發現，KLHL39可以作為Cul3-KLHL20泛素連接酶的負調控因子介導PML和DAPK的穩定性從而調節結腸癌細胞的轉移[25]。

3 PML與磷酸化修飾

PML和其它位于PML-NBs的蛋白都具有SUMO結合基序，這些基序的磷酸化在同SUMO家族蛋白的結合過程中有重要作用[26]。PML可以和 P53共定位在PML-NBs，在細胞中參與調節轉錄抑制、DNA損傷、凋亡、衰老等生命活動。研究顯示，相比野生型小鼠，Pml基因敲除后，源于小鼠的淋巴細胞、胸腺細胞和胚胎成纖維細胞對凋亡都有較強的抵抗[27-28]。PML促凋亡功能可通過P53依賴途徑進行，PML可以通過募集P53到PML-NBs，結合并抑制P53的陰性調節因子鼠雙微體2(murine double mimute 2，MDM2)基因，從而提高其磷酸化或乙?；絒29-30]。研究發現，鋅指轉錄因子451(zinc finger transcription factor，ZNF451)家族可作為新的一類SUMO2/3特異E3連接酶，ZNF451-1位于PML-NBs，可以作為特異E3連接酶。體內實驗表明，通過小干擾RNA敲除ZNF451-1后，可以增加PML-NBs數量和PML穩定性。小鼠神經母細胞瘤N2a細胞系中，ZNF451可以和RNF4共同作用調節PML磷酸化水平[31]。磷酸酶聯會復合體蛋白質 1(synaptonemal complex protein 1，SCP1)和它的亞型 SCP2/3可以使PML在S518去磷酸化，可以阻止脯氨酰異構酶Pin1和泛素連接酶KLHL20介導的PML泛素化和降解。臨床上，SCP1 和SCP3在透明細胞腎細胞癌(clear cell renal cell carcinoma，ccRCC)下調，與PML S518磷酸化、PML周轉和腫瘤高級別相關?；謴蚐CP1介導的PML穩定性，不僅可以抑制ccRCC惡性腫瘤特征，如增殖、遷移、侵襲和血管生成等特征，而且抑制mTOR-HIF通路。SCP1的過表達和Pin1的抑制可以阻止ccRCC中的PML降解，從而提高mTOR抑制劑西羅莫司脂化物的腫瘤抑制作用[32]。IκB激酶(IκB kinase，IKK) 是一個多亞基催化酶，是核轉錄因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)信號和上游刺激因子(LPS、胰島素等)的聯系樞紐[33]，在遺傳毒性作用下，IKK相關激酶IKKε可進入細胞核，而IKKε依賴的PML磷酸化是IKKε在PML-NBs停留的先決條件，在此區域，IKKε與TOPORS(topoisome-rase I-binding arginine/serine-rich protein)共定位，而TOPORS可作為SUMO E3連接酶介導IKKε的SUMO化修飾，通過SUMO修飾，IKKε可以觸發NF-κB、P65等磷酸化而發揮NF-κB在DNA損傷應答中的抗凋亡功能[34]?；蚨拘宰饔孟拢琍ML磷酸化參與調節DNA 損傷應答；PML-NBs 的數量和大小以毛細血管擴張性共濟失調突變(ataxia-telangiectasia-mutated，ATM)蛋白和毛細血管擴張性共濟失調癥及 Rad3 相關(ATM-Rad3-related， ATR)蛋白依賴的方式增加[35]；PML定位于DNA修復部位或單鏈DNA[36-37]；一些DNA修復或檢驗點蛋白動態的出現在PML-NBs[38]。同源結構域相互作用蛋白激酶2(homeodomain-interacting protein kinase 2，HIPK2)是一種定位于細胞核內的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在DNA損傷應答的早期，HIPK2磷酸化PML，致瘤性PML-RARα融合蛋白的磷酸化被顯著延遲，這種磷酸化有助于DNA損傷誘導PML的SUMO修飾[39]。

PML也可以通過影響其它蛋白的磷酸化水平來調節腫瘤細胞活動。研究表明，細胞核外PML可以和三磷酸肌醇受體、Akt和蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase-2A，PP2A)在內質網和線粒體相關膜上形成復合物，在此，PML參與Akt和PP2A依賴的三磷酸肌醇磷酸化的調節，參與三磷酸肌醇介導的Ca2+從內質網的釋放，從而誘導凋亡[40]。在單核細胞白血病鋅指蛋白(monocytic leukemia zinc finger protein，MOZ)蛋白的PML結合區域有Akt識別序列，Akt介導MOZ在T369磷酸化對MOZ-PML復合物形成有負調節作用，因此，PML結合MOZ抑制Akt的活動，促進p21表達，誘導P53依賴的早熟性衰老[41]。PML 可以提高NF-κB活性，促進腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)誘導的轉錄反應，TNF-α處理PML-/-細胞后，NF-κB核轉位，但是明顯減少NF-κB DNA結合和NF-κB P65磷酸化，同時，PML-RARα還可以抑制NF-κB的磷酸化[42]。 肝癌細胞中，內源性PML 可以抑制IL-6誘導的基因表達、磷酸化和信號轉導及轉錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription，STAT3)轉錄活性，其主要通過干擾STAT3 和 HDAC3的交流，從而抑制IL-6介導的STAT3 活化[43]。端粒選擇性延長(alternative lengthening of telomeres，ALT)機制可以使癌細胞在缺乏端粒酶的情況下逃脫衰老和凋亡，這其中顯著的特點是ALT相關PML-NBs(ALT-associated PML nuclear bodies，APBs)在端粒的裝配。在人的ALT細胞系中，鑒定出影響APB形成的29種蛋白，包括端粒和染色質組織相關蛋白、蛋白SUMO修飾和DNA 修復相關蛋白。APB的形成可以誘導端粒重復序列的聚集、端粒壓縮和端粒蛋白復合體——shelterin 蛋白中端粒重復結合蛋白2 (TTAGGG repeat binding factor 2，TRF2)的消失，伴隨ATM激酶磷酸化聚集，這些依賴于APB的改變和端粒中APBs區域DNA損傷應答相關聯[44]。TRF1為雙鏈端粒DNA結合蛋白，TRF1通過CDK依賴的T371磷酸化，在細胞分裂S和G2期被募集到APB，而TRF1的T371磷酸化是APB形成的必要前提。與APB結合的TRF1對轉錄抑制敏感，也可以誘導端粒DNA損傷[45]。

4 結語

PML在腫瘤細胞中通過自身的SUMO修飾、泛素化修飾和磷酸化修飾，以及影響相關蛋白的磷酸化或SUMO修飾，進而調控腫瘤細胞的凋亡、增殖、侵襲和DNA損傷應答等過程。通過調節PML在相關腫瘤細胞中的表達，可調控腫瘤細胞活動，但關于PML對不同腫瘤細胞的具體作用及機制，還需進一步研究。

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(責任編輯： 林白霜， 羅 森)

Progress of PML post-translational modifications in tumor cells

HUANG Qian, LIN Xue-ping, PAN Wei-wei, LIU Sheng-bing

(SchoolofMedicine,JiaxingUniversity,Jiaxing314001,China.E-mail:ycfbing@163.com)

The promyelocytic leukemia (PML) protein is an important part of the PML nuclear bodies (PML-NBs) structure. PML protein is crucial for the assembly of PML-NBs and recruits more than 30 different proteins, including DAXX, ATRX, and small ubiquitin-like molecules involving SUMO to the PML-NBs region. Increased evidence has emerged that a number of different proteins is involved in regulating PML activities by post-translational modifications, such as SUMO modification, ubiquitination and phosphorylation. Here, we review recent studies on the combination of PML and different proteins in the process of apoptosis, replicative senescence and DNA damage response.

PML蛋白； PML核小體； SUMO化； 磷酸化

PML protein; PML nuclear bodies; SUMOylation; Phosphorylation

1000- 4718(2017)08- 1532- 05

2017- 03- 24

2017- 05- 12

國家自然科學基金資助項目(No. 81402162)；浙江省大學生科研創新團隊資助項目(“新苗人才計劃”； No. 2016R417026)

R730.23

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2017.08.031

雜志網址： http://www.cjpp.net

△通訊作者 Tel： 0573-83643850； E-mail： ycfbing@163.com