慢性胰腺炎與3c型糖尿病相關性的研究進展

袁雪璐，祝祥云，李 玲

·新進展·

慢性胰腺炎與3c型糖尿病相關性的研究進展

袁雪璐，祝祥云，李 玲*

3c型糖尿病是一種與胰腺外分泌疾病相關的其他特殊類型糖尿病，慢性胰腺炎是其最常見的病因。同時，糖尿病也加重了慢性胰腺炎的病變程度。近年研究發現，3c型糖尿病由于胰島素、胰多肽的分泌和功能受損，表現出明顯的葡萄糖耐量降低和肝臟胰島素抵抗。研究兩者的相關性能更充分地了解繼發于慢性胰腺炎的3c型糖尿病的發病機制，對其診治具有重要意義。本文將對慢性胰腺炎與3c型糖尿病的相關性研究進展進行綜述，以期阻斷慢性胰腺炎進展，減少3c型糖尿病發生，提高患者生活質量，預防胰腺癌等嚴重并發癥。

胰腺炎,慢性；糖尿病；相關性；綜述

袁雪璐，祝祥云，李玲.慢性胰腺炎與3c型糖尿病相關性的研究進展[J].中國全科醫學，2017，20(25)：3184-3186.[www.chinagp.net]

YUAN X L,ZHU X Y，LI L.Research progress of the correlation of chronic pancreatitis and type 3c diabetes mellitus[J].Chinese General Practice，2017，20(25)：3184-3186.

3c型糖尿病(type 3c diabetes mellitus,T3cDM)是指繼發于胰腺外分泌疾病的糖尿病(diabetes mellitus,DM)[1]。隨著發病率的上升，T3cDM已成為近年研究的熱點。研究發現，T3cDM的發生與胰腺癌、慢性胰腺炎(chronic pancreatitis,CP)、急性胰腺炎和胰腺囊性纖維化等有關[2]。其中CP是最常見的病因，占T3cDM病因的75.0%～78.5%[2-3]。但是CP與T3cDM的相關機制仍未完全明確。因此，繼發于CP的T3cDM(CP-DM)值得深入研究。本文將對CP與T3cDM的相關性研究進展進行綜述，以期阻斷CP進展，減少T3cDM發生，提高患者生活質量，預防胰腺癌等遠期并發癥。

1 T3cDM的流行病學和發病機制

ABU-BAKARE等[4]和 BARMAN等[5]分別于1986年和2003年報道，T3cDM在印度及東南亞的患病率為15%～20%，而在北美的患病率僅為0.5%～1.2%。2012年EWALD等[6]發現，歐洲T3cDM的患病率為5%～10%。可見，T3cDM的患病具有明顯的地區性。但由于既往對T3cDM的認識不夠，加上影像學技術及胰腺外分泌功能篩查方法不夠成熟[2]，T3cDM易被誤診或漏診。EWALD等[3]對172例T3cDM患者進行回顧性研究發現，僅有51.2%的患者被正確診斷為T3cDM，多數被誤診為2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)。由此推測，T3cDM患病率遠不止于此。

CP、急性胰腺炎和胰腺癌等各種病變均會造成胰島的炎性化和纖維化，進而影響內分泌功能。胰腺內分泌即胰島主要由4類細胞組成，包括β細胞、α細胞、胰多肽(PP)細胞和δ細胞。β細胞占胰島細胞的絕大多數，通過分泌胰島素抑制肝糖分解，增加肝臟葡萄糖攝取和糖原合成[7]。T3cDM患者的β細胞數量銳減，胰島素分泌受損，表現出明顯的高血糖癥。PP細胞主要位于胰頭部，通過分泌PP負反饋調節血糖。PP抑制胃的興奮、刺激胃分泌、延緩胃排空[8]。同時，PP也能通過減少肝糖生成，減少胰島素抵抗。T3cDM患者的PP細胞受損，抑制胃腸蠕動的能力下降，肝臟對胰島素敏感性也下降，表現出明顯的肝臟胰島素抵抗。而α細胞通過分泌胰高血糖素介導肝糖分解和糖異生[7]。T3cDM患者的α細胞受損后，胰高血糖素分泌受限，患者低血糖的發生率較高，癥狀較重，恢復較難。而δ細胞在T3cDM中扮演的角色目前還不明確[7]。T3cDM患者的胰島細胞受損，導致體內胰島素分泌受限、肝臟胰島素抵抗以及對低血糖的調控能力下降，易形成高血糖與低血糖交替發生的現象。同時，由于外分泌損傷伴隨的疼痛、嘔吐等不適，使得患者3餐難以正常進食。加上碳水化合物的吸收不良，使T3cDM的血糖控制不佳，被稱作“脆性DM”[2]。綜上可知，T3cDM 血糖調控較1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)、T2DM難度加大，所以需要更加特殊的治療方案。

2 T3cDM和CP-DM的診斷

2003年歐洲DM協會(ESAD)和2011年美國DM協會(ADA)制定了DM診斷和分類標準，其中明確指出繼發于胰腺疾病的DM稱為胰源性DM或T3cDM[1，9]。EWALD等[6]在2013年首次提出了CP-DM的診斷標準：主要標準(必須符合)：(1)胰腺外分泌功能不全(糞彈性蛋白酶測定或直接胰腺外分泌功能試驗陽性)；(2)超聲內鏡(EUS)﹑ 磁共振成像(MRI)﹑CT提示胰腺病理性改變；(3)排除T1DM。次要標準：(1)PP分泌不足；(2)腸促胰島素分泌受損；(3)胰島素抵抗；(4)β細胞功能受損；(5)血清脂溶性維生素A、D、E、K降低。CP-DM診斷標準的提出為CP與T3cDM的后續研究提供了大量信息。

3 T3cDM的治療

2012年Pancreas Fest會議提出，T3cDM需要個體化的治療方案[10]。控制目標為使糖化血紅蛋白水平低于7%，這能將DM的大血管及微血管并發癥風險降到最低，還能有效減緩胰腺癌的發生發展[2]。各種降糖藥在T3cDM患者中的使用存在差異。二甲雙胍可作為治療T3cDM的一線藥物[2]，而胰島素是T3cDM治療的核心[7]。目前暫時不推薦其他口服降糖藥用于T3cDM治療[7]。胰島細胞移植本是T1DM的重要治療手段[11]，近年也用于T3cDM的治療[12]。隨著胰腺癌及胰腺炎等胰腺疾病手術治療需求增加，胰島細胞移植越來越多用于術后的輔助治療，以保留外分泌功能[13]。特別是β細胞移植，可明顯改善因β細胞缺失造成的血糖升高。BELLIN等[14]對27例接受胰腺全切除術的CP-DM患者移植胰島細胞后發現，其中半數患者的C肽可維持在正常范圍內，表明這些患者的新生胰島細胞數量接近甚至超過正常水平。PP作為最新的治療方法受到越來越多的關注。BRUNICARDI等[15]對5例酒精性CP患者持續輸注PP 8 h后發現，患者口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test,OGTT)中的血糖水平明顯降低。這是因為持續的PP輸注可增加肝臟胰島素受體的表達[7]，增強胰島素敏感性，提高糖耐量水平[16]，減少胰島素用量。

4 CP與T3cDM的相關性

越來越多的研究證實CP患者T3cDM發生率增加。動物實驗顯示，患有CP的犬較未患CP的犬更容易并發內分泌疾病，特別是DM[17]。王偉等[18]對354例腹痛性CP患者研究顯示，16.1%的患者于CP發病后出現T3cDM，且隨著CP病程延長，T3cDM的累積發生率逐年增加。MALKA等[19]進行的一項500人規模的前瞻性研究報道顯示，CP患者的T3cDM 10年累積發生率為50%，25年累積發生率為83%。其中，T3cDM的發生率每年增加3.5%，胰島素需求每年增加2.2%。

同時，DM也加重了CP的病變程度。DAVISON[17]報道患有DM的犬分泌更多炎性因子，而抗炎因子的生成并未改變[20]。ZINI等[21]對5只貓高糖灌注10 d后發現，胰腺組織中的白細胞明顯增多，說明持續高糖狀態在胰腺炎發病中起重要作用。SINGH等[22]通過隨機對照試驗發現，相對于不并發DM的患者，CP并發DM患者的抗氧化能力更低。以鐵離子(Fe2+)作為衡量血清抗氧化能力的指標，試驗對104例不并發和23例并發DM的CP患者進行血清Fe2+水平測量。結果顯示，后者的平均血清Fe2+水平為92.4 μmol，遠遠低于前者的128.6 μmol。這表明并發DM的CP患者抗氧化能力較低，DM增加了CP患者氧化應激風險。研究發現，DM加重了CP維生素E不足，降低了機體的抗氧化能力[22]。而氧化應激與CP的病理生理過程相關，推測DM加重了CP的病變程度。

5 CP影響T3cDM發病的可能機制

目前的研究認為，胰島細胞如β、α、PP細胞等大量被破壞是CP進展為T3cDM的主要原因[23]，其中又以β細胞被破壞為主[7]。MEIER等[24]通過觀測胰腺形態發現，CP患者的胰島β細胞約減少29%。β細胞受損后，胰島素分泌減少，當殘存的β細胞總數低于正常值40%時就出現糖代謝異常[24]。同時，CP患者的α細胞也會受到破壞。在胰腺病變初期，胰島素分泌減少，對腸高血糖素的抑制作用減弱，腸高血糖素水平會反應性上升。但隨著胰島不斷被破壞，日益減少的α細胞分泌的腸高血糖素持續降低，調節低血糖的能力嚴重受限[7]。一旦發生低血糖，由于體內沒有足夠的腸高血糖素產生升糖作用，低血糖往往嚴重且難以糾正。此外，近期的研究一致認為，PP分泌受損是T3cDM的重要標志[24]。CP患者血中PP水平降低，提示PP分泌障礙[25]。早在葡萄糖穩態被破壞前，CP患者PP細胞分泌功能紊亂就已經出現[7]。研究證實，PP通過調控肝臟胰島素受體基因表達和效能來調節肝臟胰島素敏感性，在葡萄糖的代謝過程中發揮重要作用[16]。RABIEE等[16]發現PP既不是促分泌素，也不是細胞葡萄糖代謝的介導者，而是影響肝糖生成過程中遞質的翻譯與轉錄。CP患者由于PP細胞受損，胰島素受體數量減少、表達降低，葡萄糖耐量明顯下降。PP受損同時還會導致肝臟胰島素抵抗。CP患者PP分泌減少，肝臟胰島素抵抗明顯，肝糖生成增加、利用及儲存減少，胰島素需求量相應增加[7]。同時，由于機械梗阻導致胰腺的有效灌注血量減少，胰島素敏感性降低[7]。另有實驗顯示，CP的δ細胞數量并未減少，其分泌的生長激素抑制素水平卻有升高[7]。CP-DM中δ細胞的病理生理機制仍不清楚。

6 總結與展望

綜上所述，CP和T3cDM兩者緊密相關。CP加速T3cDM的發病，而DM會加重CP的病變程度。迄今為止，兩者之間的聯系仍不明確，其相互作用機制也有待進一步研究。隨著CP和T3cDM的相關性受到越來越多的關注，深入探究CP及T3cDM的相互關系，可以明確CP加速T3cDM發病的作用靶點，以期為臨床防治CP-DM尋求新突破。

作者貢獻：李玲進行文章的構思與設計、文章的可行性分析，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理；袁雪璐進行文章的構思與設計、文獻/資料收集與整理、撰寫論文、中英文修訂；祝祥云撰寫論文并進行論文的修訂。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：崔沙沙)

ResearchProgressoftheCorrelationofChronicPancreatitisandType3cDiabetesMellitus

YUANXue-lu,ZHUXiang-yun，LILing*

DepartmentofEndocrinology,ZhongdaHospitalSoutheastUniversity,Nanjing210009,China

*Correspondingauthor:LILing,Associateprofessor,Chiefphysician,Doctoralsupervisor;E-mail：li-ling76@hotmail.com

Type 3c diabetes mellitus(T3cDM) is a special diabetes mellitus(DM) associated with the diseases of exocrine pancreas,and chronic pancreatitis(CP) is the most common pathogenesis of T3cDM.At the same time,DM has also exacerbated the CP.Recent studies have shown that T3cDM is related to glucose intolerance and hepatic insulin resistance because of the insulin deficiency and pancreatic polypeptide deficiency.Studies on the relationship between T3cDM and CP will reveal the pathogenesis of CP-associated DM roundly and be helpful to the diagnosis and treatment of these diseases.In this paper the correlation of chronic pancreatitis and type 3c diabetes mellitus is reviewed in order to block the progress of chronic pancreatitis,lower the incidence of type 3c diabetes mellitus,improve the quality of patient′s life and prevent the serious complications like pancreatic cancer.

Pancreatitis,chronic;Diabetes mellitus;Correlation;Review

國家自然科學基金資助項目(81270010、81570739)

R 576.2

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.06.y19

2017-03-10；

2017-07-24)

210009江蘇省南京市，東南大學附屬中大醫院內分泌科

*通信作者：李玲，副教授，主任醫師，博士生導師；

E-mail：li-ling76@hotmail.com