健脾益氣方對慢性萎縮性胃炎療效的理論機制探討?

朱方石

(江蘇省中醫藥研究院， 南京 210028)

【理論探討】

健脾益氣方對慢性萎縮性胃炎療效的理論機制探討?

朱方石

(江蘇省中醫藥研究院， 南京 210028)

探討健脾益氣方對慢性萎縮性胃炎(CAG)的療效作用，從CAG發病的中醫病機基礎、健脾益氣方的立法處方架構、所含藥物的藥理作用及病證結合的理論應用等角度進行分析研討，認為脾胃虛弱為CAG的主要病機和病理過程；益氣健脾方具有健脾益氣、活血行氣之效，其組方藥物具有改善胃黏膜血流和胃分泌功能、保護胃黏膜屏障及抗癌變的藥理作用，并基于“病證結合、方證相應”的理論和方法而發揮作用，其研究為健脾益氣方對CAG發揮療效作用提供理論依據。

健脾益氣方；慢性萎縮性胃炎(CAG)；療效；理論機制

慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis, CAG)是消化系統常見疑難病之一，與胃癌的發生關系密切，有效的治療和控制CAG被認為是胃癌早期預防的重點[1]。迄今，現代醫學尚無CAG的特效治療措施和藥物，從中醫藥角度尋求CAG有效治療方藥得到普遍關注。健脾益氣方為國家“十一五”科技支撐計劃研究凝練的有效方劑，臨床療效肯定[2-3]，在進一步揭示該方作用靶點及微觀機制的同時，有必要對其療效作用的中醫理論機制進行探討。

1 CAG發病的主要病機解析

近年來，中醫對CAG病機研究多認為其發病特征為“本虛標實”，“本虛”以脾氣虛弱為主，“標實”則多為氣滯、濕熱和血瘀[3]。盡管CAG病理變化多樣，但普遍認為脾胃虛弱是CAG的基本病機[4]。前期研究顯示，在9995例CAG病例的10種證型中，脾胃虛弱(占20.89%)為主要證型[5]，說明脾胃虛弱的病理變化在CAG發病中具有一定的代表性。課題組曾對8056例確診CAG患者的治法方藥現狀進行歸納、整理，結果表明在60余種中醫治法中排在首位的是健脾益氣法(治法構成比為35.45%)。健脾益氣法中，方劑使用頻次超過10%，排在首位的是香砂六君子湯[6]，這一結果亦說明健脾益氣法及其方藥在CAG治療中的普遍性。因此我們認為，脾胃虛弱為CAG的主要病機和病理過程。故提出脾虛是CAG的基本病理改變，脾胃虛弱既為CAG的病理基礎又為病理后果的惡性循環[2-7]。

2 健脾益氣方組方結構及意義詮釋

健脾益氣方(原名胃萎Ⅰ號方)化裁于清·羅美《古今名醫方論》中的“香砂六君湯”，原方由人參、炒白術、茯苓、炙甘草、陳皮、法半夏、木香、砂仁組成，具有益氣健脾、行氣化痰的功效，主治脾胃氣虛，痰阻氣滯證，用于“嘔吐痞悶，不思飲食，脘腹脹痛，消瘦倦怠或氣虛腫滿”等癥狀，其治療適應證類似中醫“胃痞”范疇的CAG臨床表現。清·張志聰《傷寒論集注》云：人“總以胃氣為本，若脾胃一直有不和，則氣便著滯，或痞悶噦嘔，或生痰留飲；因而不思飲食，肌肉消瘦，諸證蜂起，而形消氣息矣。四君子氣分之總方也，人參致沖和之氣，白術培中宮，茯苓清治節，甘草調五臟，胃氣既治，病安從來……則補者不至泥而不行，故加陳皮以利肺金之逆氣，半夏以疏脾土之濕氣……加木香以行三焦之滯氣，縮砂以通脾腎之元氣，而膹郁可開也。君得四輔，則功力倍宣，四輔奉君，則元氣大振，相得而益彰矣。”可見“香砂六君”之功效意義所在。我們將原方中人參易黨參，去其人參之性溫剛燥之虞，而改用性平不溫不燥的黨參，另加莪術、郁金以活血消積、行氣止痛，加云母健脾益氣、去瘀生新[8]；加白花蛇舌草取其辨病抗癌變之意[9]。本方是在益氣健脾和胃的傳統功效基礎上，結合辨病用藥而奏健脾益氣、活血行氣之效。

3 健脾益氣方組方藥物藥理作用揭示

眾所周知，中醫藥對疾病的療效與其組方藥物的中醫功效理論相關，其發揮的效應亦與其藥物的成分及中藥藥理作用相關。健脾益氣法及其方藥對CAG胃黏膜損傷的修復作用已經較多研究證實，如健脾益氣的四君子湯能明顯改善CAG大鼠的胃黏膜血流量，通過升高血清超氧化物歧化酶(SOD)，降低血清丙二醛(MDA)含量來實現對CAG的治療作用；四君子湯等中藥及復方能明顯抑制胃癌細胞株SGC-7901的側群(SP)細胞、非側群(NSP)細胞及未分選(Total)細胞增殖[10]。我們研究發現，健脾益氣方能夠改善胃黏膜損傷，顯著提高大鼠外周血和胃組織中子表皮生長因子(EGF)、生長抑素(SS)和前列腺E2(PGE2)的含量[11]，并能改善CAG大鼠胃竇黏膜萎縮的病理狀態，調節大鼠血清中EGF，增殖細胞核抗原(PCNA)和PGE2含量[12]。此外，有對組方藥物的研究表明，莪術抗腫瘤主要有效部位為揮發油和姜黃素，揮發油中的莪術醇、莪術二酮、吉馬酮、姜黃素、欖香烯均具有抗腫瘤活性，莪術含藥血清體外對胃癌細胞BGC823有誘導凋亡的趨勢，可明顯抑制BGC823 細胞增殖[13]。有人對溫郁金通過水蒸氣蒸餾法得到的提取物對化學致癌劑N-甲基N′-硝基-亞硝基(MNNG)誘導的大鼠胃癌模型的影響進行了研究，發現溫郁金對胃癌有一定的預防和治療效果，其機制可能為上調胃腸道生長抑素的分泌，抑制胃癌細胞胰島素樣生長因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)和胰島素樣生長因子Ⅱ(IGF-Ⅱ)的分泌，下調血管內皮生長因子(VEGF)和環氧合酶2(Cox-2)選擇性抑制劑的表達，從而降低胃癌的發生率[14]。而白花蛇舌草主要活性成分為多糖和黃酮類化合物，其多種成分具有抗腫瘤活性，白花蛇舌草總黃酮對HepG-2腫瘤細胞的增殖起抑制作用[15]。有研究認為，白花蛇舌草的抗癌機制是通過激發腫瘤細胞產生大量超氧化物，致使癌細胞內氧爆破,最終激活凋亡信號網絡而使癌細胞凋亡[16]。我們既往研究發現，云母能提高CAG模型大鼠胃黏膜主、壁細胞數和胃竇黏膜G、D細胞數，提高血清胃泌素(GAS)濃度，降低血漿SS的含量，具有保護CAG大鼠胃黏膜的作用[17]。從上述研究來看，其組方藥物分別或協同具有改善胃黏膜血流、改善胃分泌、保護胃黏膜屏障及抗癌變作用，其所含藥物的藥理作用，一定程度上解釋了本方對CAG的部分療效機制。

4 立法處方基于“病證結合、方證相應”理論

“病證結合、方證相應”是近10年來對 “辨證論治”“理法方藥”等中醫傳統理論方法內涵的發展及新的理論表述，病證結合的實質是將疾病概念體系與證候概念體系相結合[18]，方證相應的關鍵則是主要病機層面上的對應[19]。目前普遍認為，在中醫診療過程中，將病證結合、方證對應視為遣藥處方的配伍準則和提高療效的關鍵[20]。就健脾益氣方的立法處方而言，既針對CAG的“病”(亦即包涵CAG之所表現的臨床癥狀及其萎縮過程中的病理變化)，又對應其CAG主要之“證”(即以脾胃虛弱證為主要病機屬性及相應的主要證候)。筆者前期研究認為，中醫脾虛的病理狀態為胃黏膜損傷提供了客觀條件, 而胃黏膜損傷因素又易加重脾虛證候，脾胃虛弱始終貫穿于CAG病理過程之中[7]，而實驗研究佐證了健脾益氣法及其方藥對CAG模型動物具有改善胃黏膜血流、調節胃分泌功能、保護胃黏膜屏障及抗萎縮作用[21]。可見，針對中醫脾胃虛弱“證”而采用健脾益氣的方藥亦根基于中醫的證候屬性而立法。概言之，健脾益氣方是根據病(胃黏膜腺體萎縮)-證(脾胃虛弱證)-法(健脾益氣)-方(健脾益氣藥物、辨病藥物)的“病證結合、方證相應”理論而組方用藥。中國中醫科學院王永炎院士提出，遵循“以象為素，以素為候，以候為證，據證言病，病證結合，方證相應”的原則[22]，以獲取共識性的循證證據和共識療效[23]。我們認為，健脾益氣方正是基于這一“病證結合、方證相應”的理論和方法而發揮作用，亦是其療效作用的理論基礎之一。

綜上，CAG的中醫病機、健脾益氣方的立法處方架構、所含藥物的藥理作用及“病證結合、方證相應”理論應用等，一定程度說明健脾益氣方對CAG療效作用的理論機制，然其發揮療效的微觀靶點和分子機制尚未十分清楚。新近研究發現，Wnt/β-catenin信號通路(Wnt基因/β-連鎖蛋白調控信號傳導系統)對胃黏膜組織細胞的周期、分化、更新甚至是癌變均具有很大關聯[24]。Wnt/β-catenin與CAG向胃癌的轉變過程密切相關[25]。筆者所在課題組最近研究顯示，健脾益氣方對CAG胃黏膜組織中的Wnt1和β-catenin表達具有明顯影響。故健脾益氣方對CAG的療效作用可能與阻斷Wnt信號、促進β-catenin的泛素化降解，從而調節細胞分化、周期和遷移而發揮生物學效應相關。具體機制尚有待深入探討，并有望獲得進一步的揭示。

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Theoretical Study on the Treatment of Chronic Atrophic Gastritis with Jianpi Yiqi Formula

ZHU Fang-shi
(JiangsuProvinceAcademyofTraditionalChineseMedicine,Nanjing,Jiangsu210028,China)

This paper discussed about the mechanism of treating chronic atrophic gastritis (CAG) with Jianpi Yiqi Formula.It was expounded from TCM pathogenesis of CAG, the structure of Jianpi Yiqi Formula, pharmacological effects of the drugs and the theory of combination of disease and syndrome and correspondence of prescription and syndrome.We think the weakness of spleen and stomach is the main pathogenesis and pathological process of CAG; Jianpi Yiqi Formula has the function of strengthening the spleen, replenishing Qi and invigorating blood circulation. Its formula drugs have the pharmacological effects of increasing the gastric mucosal blood flow and improving the gastric secretion, protecting gastric mucosa barrier and preventing the progress of cancer. Based on the theory of “combination of disease and syndrome, correspondence of prescription and syndrome” to treating CAG. This paper provided theoretical foundation of the treatment of CAG with Jianpi Yiqi Formula.

Jianpi Yiqi Formula； Chronic atrophic gastritis (CAG)； Efficacy； Theoretical mechanism

國家自然科學基金資助項目(81573966)-健脾益氣方對慢性萎縮性胃炎Wint/β-catenin信號通路的調控機制研究

朱方石(1959-)，男，江蘇泰州姜堰人，教授，主任醫師，醫學博士,博士研究生導師，從事中西醫結合消化系統疾病的臨床與研究。

R573.3+2

A

1006-3250(2017)04-0471-02

2016-10-24