針灸治療面癱的實(shí)驗(yàn)研究概況?

張二超，李曉燕，劉志丹△

(1.上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院針灸科，上海 201999； 2.南京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，南京 210046)

【綜述】

針灸治療面癱的實(shí)驗(yàn)研究概況?

張二超1,2，李曉燕1，劉志丹1△

(1.上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院針灸科，上海 201999； 2.南京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，南京 210046)

面癱病是世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的最適宜針灸治療的病種之一，也是針灸科就診量較大、最主要的幾個病種之一。針灸治療面癱有悠久的歷史、系統(tǒng)的理論及成熟的臨床實(shí)踐。故旨在探討近10年來針灸治療周圍性面癱的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展，從解剖形態(tài)學(xué)機(jī)制、神經(jīng)電生理學(xué)、病毒學(xué)、血流動力學(xué)等方面進(jìn)行綜述。針灸在治療周圍性面癱方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢和良好的療效，但也存在一些亟待解決的問題，需要進(jìn)一步探索以更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

針灸；周圍性面癱；實(shí)驗(yàn)；綜述

面癱病是世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的最適宜針灸治療的病種之一，在中國的中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院的針灸科，是就診量較大、最主要的幾個病種之一。針灸治療面癱有悠久的歷史、系統(tǒng)的理論及成熟的臨床實(shí)踐。盡管國內(nèi)有些隨機(jī)對照研究及系統(tǒng)評價認(rèn)為針灸有效[1]，但從世界范圍看，該結(jié)論尚缺乏強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)支持[2-9]。這主要與既往的隨機(jī)對照研究的方法學(xué)缺陷有關(guān)，并不能完全否定針灸的臨床療效。

因此要為針灸治療有效性提供依據(jù)，一方面需要大量的臨床研究，另一方面也需要從實(shí)驗(yàn)的角度解釋其內(nèi)在的生理、神經(jīng)生物學(xué)機(jī)理。為此，本文綜合、梳理了現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)研究報道，從解剖形態(tài)學(xué)、神經(jīng)電生理學(xué)、病毒學(xué)、血流動力學(xué)等方面綜合評述此領(lǐng)域的研究概況。

1 解剖形態(tài)學(xué)機(jī)制

面癱病的發(fā)生發(fā)展過程中，伴隨著顯著的面神經(jīng)解剖形態(tài)學(xué)改變。動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，面神經(jīng)局部缺血導(dǎo)致面神經(jīng)核細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)[10]和面神經(jīng)纖維軸索[11]發(fā)生明顯的病理變化。在游離家兔面神經(jīng)并破壞其外周血管系制成的面癱模型中，研究者發(fā)現(xiàn)，面神經(jīng)局部缺血導(dǎo)致面神經(jīng)核細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的變化，如其輕者，細(xì)胞內(nèi)微絲增生、核周粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張，線粒體空泡樣變性等；其重者，面神經(jīng)核細(xì)胞可見核膜溶解，界限不清，核內(nèi)出現(xiàn)包含體等。在以上相同的面癱模型中，面神經(jīng)局部缺血導(dǎo)致面神經(jīng)纖維軸索發(fā)生顯著的病理變化。實(shí)驗(yàn)后第2周軸索內(nèi)微絲呈現(xiàn)出增生性改變，第3周以軸索內(nèi)微絲破壞、線粒體腫脹變性為主，第4周以軸索溶解為主。

雪旺細(xì)胞有許多神經(jīng)遞質(zhì)的受體和離子通道，對神經(jīng)系統(tǒng)起著非常重要的調(diào)節(jié)作用[12]。研究顯示，電針可以減輕神經(jīng)纖維周圍充血、水腫及神經(jīng)根纖維脫髓鞘變，并使雪旺細(xì)胞結(jié)構(gòu)保持基本正常[13]。睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(ciliary neurotrophic factor, CNTF)主要存在于周圍神經(jīng)中，在神經(jīng)損傷時由雪旺細(xì)胞釋放，其有助于髓鞘的生成及再生。研究顯示，針灸可以改善雪旺細(xì)胞的功能狀態(tài)，使神經(jīng)生長因子(nerve growth factor, NGF)的分泌量增加[14]；針灸可以提高CNTF受體的表達(dá)，繼而促進(jìn)面神經(jīng)損傷的修復(fù)[15]。另有研究[16]發(fā)現(xiàn)，針刺可提高表情肌組織中CNTF的產(chǎn)量，使雪旺細(xì)胞CNTF及其受體產(chǎn)量提高，從而維持損傷的神經(jīng)元存活和促進(jìn)軸突再生。因此，CNTF在面神經(jīng)損傷修復(fù)過程中占有重要地位。

針灸不僅影響雪旺細(xì)胞，也對某些特定的蛋白產(chǎn)生影響。線栓法造成局灶性腦缺血再灌注大鼠模型[17]后發(fā)現(xiàn)，針刺可以促進(jìn)缺血性大鼠髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein, MBP)基因的轉(zhuǎn)錄。針刺組的腦MBP m RNA 含量隨著時間的推移迅速增高，在造模后第1天、第3天、第5天、第7天均明顯高于模型組，說明針刺治療能明顯激活腦的自然恢復(fù)機(jī)制，或者可能通過激活某條信號傳導(dǎo)通路來增加 MBP基因的轉(zhuǎn)錄，使MBP合成增多，從而促進(jìn)髓鞘的再生。

2 神經(jīng)電生理機(jī)制

面癱的病理性生理改變主要是神經(jīng)水腫、脫髓鞘改變和神經(jīng)變性，進(jìn)而影響神經(jīng)纖維的生物電傳導(dǎo)。有研究[18]認(rèn)為，生理性傳導(dǎo)阻滯可能是由于髓鞘板層結(jié)構(gòu)松散，使軸突流內(nèi)外離子失平衡，造成使神經(jīng)興奮性受抑制的離子濃度增加，短暫性地降低神經(jīng)興奮性，經(jīng)過短時間恢復(fù)離子平衡，使神經(jīng)興奮性恢復(fù)正常。動物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，針刺可以提高周圍性面癱大鼠[19]和兔[20]的面神經(jīng)傳導(dǎo)速度。大鼠壓迫造模后發(fā)現(xiàn)，針刺能夠提高面癱大鼠發(fā)展期的面神經(jīng)傳導(dǎo)速度。運(yùn)用神經(jīng)卡壓法造成兔左側(cè)面神經(jīng)損傷的模型后發(fā)現(xiàn)，針刺后左側(cè)面神經(jīng)的傳導(dǎo)速度明顯增快，并且電針組面神經(jīng)核內(nèi)神經(jīng)生長因子蛋白、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)蛋白、BDNF mRNA 及其蛋白表達(dá)水平明顯高于模型組，從而增強(qiáng)對面神經(jīng)的營養(yǎng)，促進(jìn)面神經(jīng)軸突的生長，對面神經(jīng)損傷后再生修復(fù)起作用。

大量的臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，粗針神道穴(第5胸椎棘突下凹陷中)平刺治療面癱的療效顯著[21-25]。實(shí)驗(yàn)研究[26]表明，粗針平刺神道穴可以改善周圍性面癱患者的臨床癥狀，提高面神經(jīng)興奮閾和面神經(jīng)電圖波幅以及能夠明顯提高周圍性面癱大鼠的肌電圖：實(shí)驗(yàn)后第1周與造模組比較無明顯提高；第2周粗針組明顯高于造模組的2倍左右。以上研究表明，針刺在神經(jīng)電生理方面對周圍性面癱具有特定的影響，但其具體機(jī)制還有待深入研究。

3 帶狀皰疹病毒感染機(jī)制

面神經(jīng)麻痹可能與多種病毒相關(guān)，其中Ι型單純皰疹病毒(herpes simplex virus type, HSV-Ι)的感染可能是主要原因[27]。但Pitk?ranta A等[28]提出，周圍性面癱并非全部為病毒感染所致。研究者[29]通過小鼠造模后發(fā)現(xiàn)，無論小鼠有無面癱，在周圍和中樞神經(jīng)都可能出現(xiàn)HSV DNA陽性，說明病毒對神經(jīng)系統(tǒng)的侵犯并非是發(fā)生面癱的惟一條件。

目前國內(nèi)還傾向于認(rèn)為，HSV-Ι可能會誘發(fā)并加重周圍性面癱，其病理學(xué)基礎(chǔ)可能是病毒感染后引起的面神經(jīng)脫髓鞘性改變。動物實(shí)驗(yàn)[30]發(fā)現(xiàn)，在小鼠腮腺后上緣面神經(jīng)內(nèi)滴加HSV-Ι型病毒液造成的面癱模型中，針刺合谷、頰車等穴，運(yùn)用熒光定量PCR技術(shù)檢測Ι型單純皰疹病毒DNA發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)后第3天、第7天、第14天與模型組比較，針刺組面神經(jīng)麻痹小鼠膝狀神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中均有降低。另外，在本次實(shí)驗(yàn)中通過觀察電針對NF-κB信號途徑的影響, 與模型組比較，針刺組面神經(jīng)麻痹小鼠面神經(jīng)元和雪旺細(xì)胞NF-κB mRNA表達(dá)極顯著降低，表明電針可以有效抑制NF-κB的活化，并減少其數(shù)量，從而達(dá)到抑制病毒復(fù)制、減輕感染程度的目的。

4 血流動力學(xué)機(jī)制

有研究[31]認(rèn)為，針刺能夠調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的內(nèi)皮素與微循環(huán)之間的關(guān)系，而血漿內(nèi)皮素產(chǎn)生的血管收縮或血液動力學(xué)改變與面神經(jīng)麻痹的發(fā)生發(fā)展有著密切聯(lián)系。

通過改良血管栓塞法建立大鼠缺血性面癱模型[32]后發(fā)現(xiàn)，粗針大鼠神道穴能夠有效促進(jìn)缺血性面癱大鼠的恢復(fù),其產(chǎn)生療效機(jī)制可能是通過調(diào)控組織低氧 誘導(dǎo)因子- 1α(hypoxia-inducible factor，HIF-1α)的表達(dá)及血清一氧化氮、內(nèi)皮素含量。如治療第7天、第14天與正常組比較，HIF-1α均呈現(xiàn)出增長趨勢。另有研究[34]表明，粗針督脈平刺后，大鼠口唇血流灌注量值不斷降低最后接近正常：治療后第1周大鼠口唇血流速度與西藥治療組比較降低幅度較小，第2周大鼠口唇血流速度比西藥治療組顯著降低最后接近造模前水平，這說明針刺對周圍性面癱大鼠血液動力學(xué)有正向影響，這也可能是治療面癱病的機(jī)制之一。

5 討論

綜上，相關(guān)研究已經(jīng)在解剖形態(tài)學(xué)、神經(jīng)電生理學(xué)、病毒學(xué)、血流動力學(xué)等方面提供了針灸治療面癱的部分機(jī)制，即針灸是如何對面神經(jīng)結(jié)構(gòu)、功能產(chǎn)生影響的。但面神經(jīng)局部缺血與面神經(jīng)傳導(dǎo)速度的提高是否存在某種負(fù)反饋效應(yīng)，目前相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究報道不多，其具體機(jī)理需要深入研究。神經(jīng)電生理檢查雖然可以量化，但是人為的干擾仍然無法排除，容易出現(xiàn)假陽性等缺陷，因此如何克服電生理檢查的欠精準(zhǔn)性還有待進(jìn)一步的研究。在病毒感染方面，NF-κB信號途徑的引入很好地解釋了針刺抑制HSV-Ι病毒復(fù)制的作用途徑，但是如何深入了解針灸對NF-κB信號途徑的影響，是今后研究的一個難點(diǎn)。

另外，在神經(jīng)免疫學(xué)方面，免疫機(jī)能失衡可能是本病的發(fā)病機(jī)制之一，但相關(guān)研究尚不多見。目前還主要停留在研究某個單一細(xì)胞與面癱的關(guān)系上。如T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答和體液免疫應(yīng)答，可能在周圍性面癱疾病的發(fā)生演進(jìn)方面起關(guān)鍵作用[34-36]。自身免疫T細(xì)胞的神經(jīng)保護(hù)作用主要可能是拯救逃脫原發(fā)性損傷的瀕危神經(jīng)元，從而減輕損傷引起的繼發(fā)性損害[37]。CD4+T細(xì)胞可以保護(hù)裸鼠面運(yùn)動神經(jīng)元(facial motoneuron, FMN)數(shù)量，使其數(shù)量達(dá)到野生型的水平[38]。神經(jīng)損傷后第2周，適度的T細(xì)胞活化能夠提高面癱小鼠腸系膜淋巴結(jié)T細(xì)胞上CD69+的表達(dá)，通過機(jī)體適度的T細(xì)胞活化這一免疫應(yīng)答，啟動全身免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的監(jiān)視機(jī)制，而異常機(jī)體的過高/過低的T細(xì)胞活化水平，則對機(jī)體意味著神經(jīng)病理過程的發(fā)生，即自身免疫/免疫缺陷[39]。國內(nèi)研究也發(fā)現(xiàn)，面神經(jīng)軸切損傷第3天，頸部引流淋巴結(jié)存在T細(xì)胞活化并上調(diào)，第2周腸系膜淋巴結(jié)也出現(xiàn)低水平的T細(xì)胞活化，表明急性期的局部免疫應(yīng)答向全身免疫應(yīng)答方向轉(zhuǎn)化[40]。

機(jī)體免疫應(yīng)答的某個或某些環(huán)節(jié)的改變都有可能是面癱發(fā)生的因素之一。目前尚缺乏有力的證據(jù)證明是何種免疫應(yīng)答機(jī)制參與面癱病的發(fā)生發(fā)展，以及針刺是否可以改善或提高面癱患者或?qū)嶒?yàn)動物的免疫應(yīng)答而達(dá)到治病作用。因此，具體機(jī)制仍然需要進(jìn)一步研究。

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上海市衛(wèi)生和計劃生育委員會中醫(yī)藥科研基金項(xiàng)目(2014LQ016A)-利用核磁共振和神經(jīng)電生理技術(shù)研究急性期電針介入治療貝爾面癱的臨床機(jī)制;上海市中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展三年行動計劃(2014-2016);杏林新星計劃項(xiàng)目(ZY3-RCPY-2-2041);上海市寶山區(qū)衛(wèi)生青年醫(yī)學(xué)人才培養(yǎng)項(xiàng)目(bswsyq-2014-A05)

張二超(1990-)，男，江蘇宿遷人，住院醫(yī)師，醫(yī)學(xué)本科，從事針灸臨床機(jī)制研究。

△通訊作者：劉志丹(1981-)，男，主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，從事針灸治病機(jī)理研究，E-mail：liuzhidan @vip.163.com。

R246.8

A

1006-3250(2017)04-0583-03

2016-10-28