針刺內(nèi)關(guān)穴對心肌缺血中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)作用的研究進展?

薛 艷，吳 松，李 佳，王 華

(湖北中醫(yī)藥大學(xué)針灸骨傷學(xué)院，針灸治未病湖北省協(xié)同創(chuàng)新中心,武漢 430061)

【綜述】

針刺內(nèi)關(guān)穴對心肌缺血中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)作用的研究進展?

薛 艷，吳 松，李 佳△，王 華△△

(湖北中醫(yī)藥大學(xué)針灸骨傷學(xué)院，針灸治未病湖北省協(xié)同創(chuàng)新中心,武漢 430061)

大量的臨床實踐證實了“心胸內(nèi)關(guān)謀”這一經(jīng)典論述，研究內(nèi)關(guān)穴治療心臟疾病的作用機制有利于揭示經(jīng)穴臟腑相關(guān)特異性的機理。近年來，針刺內(nèi)關(guān)穴抗心肌缺血作用機制的研究頗多，除了傳統(tǒng)的心電圖、病理學(xué)組織切片、B超外，還采用分子生物學(xué)技術(shù)、膜片鉗技術(shù)、腦功能成像以及PET成像等技術(shù)來探討針刺對腦的經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)激素、神經(jīng)元代謝等影響，從器官、系統(tǒng)到細(xì)胞、受體、細(xì)胞核、基因、蛋白質(zhì)分子等不同的層次上，為針刺抗心肌缺血的中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)機制提供大量的實驗基礎(chǔ)，故針對近年來針刺內(nèi)關(guān)穴抗心肌缺血的中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)作用研究進展加以討論。

內(nèi)關(guān)；心肌缺血；中樞神經(jīng)

心血管疾病作為威脅人類健康的主要疾病，其研究已經(jīng)成為醫(yī)學(xué)界的首要任務(wù)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，針刺具有改善心肌缺血作用，能有效調(diào)節(jié)冠心病患者心功能，促進缺血心肌損傷的恢復(fù)[1-2]。在針灸的現(xiàn)代研究中，有關(guān)經(jīng)穴-內(nèi)臟相關(guān)機制的研究一直是針灸領(lǐng)域的研究熱點[3]。眾所周知，對外周應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)中，神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)參與并引起一系列變化，而中樞神經(jīng)占主導(dǎo)地位，目前這方面關(guān)于針灸的神經(jīng)機制研究居多。因此，筆者就近年來有關(guān)針刺抗心肌缺血中樞神經(jīng)作用機制的研究進展報告如下。

1 針刺內(nèi)關(guān)穴對延髓頭端腹外側(cè)區(qū)調(diào)節(jié)作用

研究表明，延髓頭端腹外側(cè)區(qū)(RVLM)是整合中樞交感活動和控制中樞交感傳出的最重要的部位[4]。RVLM區(qū)神經(jīng)元發(fā)出下行纖維，抵達(dá)胸段脊髓灰質(zhì)中間柱的交感節(jié)前神經(jīng)元，從而發(fā)揮其調(diào)節(jié)心臟、血管和腎上腺髓質(zhì)活動的作用。刺激RVLM區(qū)神經(jīng)元可以加快心率，促進釋放腎上腺髓質(zhì)兒茶酚胺神經(jīng)遞質(zhì)[5]。RVLM還含有多種神經(jīng)遞質(zhì)和受體，如乙酰膽堿、血管緊張素、谷氨酸等，這類受體可增強交感緊張性，而另一類受體阿片肽、5-羥色胺(5-HT)、γ氨基丁酸等則抑制交感緊張性[6]，這些遞質(zhì)和受體的改變可能會導(dǎo)致心肌缺血的發(fā)病。課題組研究“雙固一通”針法在發(fā)揮心臟保護作用機制，實驗結(jié)果可見不同組織內(nèi)阿片肽含量在急性心肌缺血模型的基礎(chǔ)上顯著升高，提示內(nèi)阿片肽的釋放在電針效應(yīng)的過程中發(fā)揮重要作用[7]。

2 針刺內(nèi)關(guān)穴對下丘腦的調(diào)節(jié)作用

下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)是由下丘腦、垂體和腎上腺組成，涉及人體諸多生理作用和病理變化，如情感、代謝調(diào)節(jié)、應(yīng)激反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)等[8]，通過內(nèi)臟神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)，調(diào)控包括心血管系統(tǒng)在內(nèi)的機體多種功能。研究證明，急性心肌缺血狀態(tài)下HPA軸被激活，下丘腦興奮，通過分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)引起促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)增多，ACTH與鈣離子協(xié)同作用于腎上腺皮質(zhì)，刺激皮質(zhì)醇(CORT)分泌增多[9]。所以，在探討急性心肌缺血與HPA軸變化機制時，這一類激素CRH、CORT和ACTH可以作為客觀指標(biāo)參考。另外，下丘腦室旁核(PVN)內(nèi)包含一定量的5-HT受體，并與自主性中樞有聯(lián)系。5-HT能神經(jīng)元引起與應(yīng)激過程類似的反應(yīng)，如交感腎上腺活動、代謝和激素反應(yīng)等。因此，PVN內(nèi)的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)可能在針刺心經(jīng)保護心肌損傷中具有重要作用。

湯圓圓等通過動物實驗得出，電針預(yù)刺激“內(nèi)關(guān)”穴能降低ACTH及CORT的含量，調(diào)節(jié)急性心肌缺血引起的應(yīng)激反應(yīng)，并可能通過抑制下丘腦CRH的增高而降低血漿ACTH及CORT的含量，從而減輕急性心肌缺血誘發(fā)的機體應(yīng)激反應(yīng)，起到保護心肌的作用[10]。林亞平等早期實驗也發(fā)現(xiàn)，內(nèi)關(guān)穴能減少心肌缺血再灌注損傷大鼠血液中血清缺血修飾白蛋白含量，降低下丘腦β3-腎上腺素受體(β3-ADR)陽性表達(dá)。結(jié)果提示，內(nèi)關(guān)穴發(fā)揮的效應(yīng)機制與神經(jīng)傳導(dǎo)通路物質(zhì)相關(guān)，能夠有效抑制心肌缺血再灌注傷害性神經(jīng)信號的傳遞過程，從而抑制應(yīng)激反應(yīng)起到心肌保護作用[11]。中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素(NE)與心血管活動密切相關(guān)，NE作用于中樞α受體可引起心率減慢和血壓降低，興奮中樞β受體則效應(yīng)相反，引起心率加快和血壓上升。有研究顯示，電針“神門”“內(nèi)關(guān)”“太淵”穴治療心肌缺血的機制與PVN區(qū)神經(jīng)遞質(zhì)NE的釋放有關(guān)，NE可能是電針防治心肌缺血的中樞調(diào)控物質(zhì)之一[12]。急性心肌缺血狀態(tài)下，下丘腦區(qū)β-內(nèi)啡肽則表現(xiàn)為強分泌，而電針內(nèi)關(guān)穴則下調(diào)PVN區(qū)β-內(nèi)啡肽趨于正常水平，提示內(nèi)關(guān)穴抗急性心肌缺血損傷的中樞機制中β-內(nèi)啡肽發(fā)揮效應(yīng)[13]。針對內(nèi)關(guān)與心俞穴配伍是否具有協(xié)同效應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)電針內(nèi)關(guān)加心俞治療心肌缺血模型，動物脊髓背根神經(jīng)細(xì)束電活動的頻率、波幅及多巴胺(DA)和NE能夠被有效調(diào)節(jié)，且二穴聯(lián)合應(yīng)用的效果明顯優(yōu)于單穴[14]。脊髓背根神經(jīng)活動可能是針刺作用發(fā)揮的重要傳入途徑，下丘腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的變化亦可能是針刺發(fā)揮效應(yīng)的中樞機制，但針刺信號的神經(jīng)傳入與大腦調(diào)控的機制研究還有待于進一步的探索。

脊髓外側(cè)角P物質(zhì)(SP)含量升高，可以促進交感神經(jīng)元放電，進而降低迷走神經(jīng)放電頻率，總的效應(yīng)量促使心率加快，房室交界的傳導(dǎo)速度加快，心房肌和心室肌收縮能加強，從而治療心肌缺血；一氧化氮合酶(NOS)可以催化一氧化氮(NO)生成，NO以其高度的脂溶性透過細(xì)胞膜進入血腦屏障，因此可以直接作用于外周血管平滑肌而發(fā)揮舒血管效應(yīng)，同樣達(dá)到改善心肌缺血狀態(tài)。通過電針急性心肌梗塞(AMI)模型大鼠內(nèi)關(guān)穴實驗，有人研究發(fā)現(xiàn)針刺可以使自主神經(jīng)放電頻率得到調(diào)整，如迷走神經(jīng)放電頻率降低，交感神經(jīng)放電頻率增高，SP、NOS陽性表達(dá)在PVN、延髓迷走神經(jīng)復(fù)合區(qū)及脊髓(c8-T2)外側(cè)角等部位的表達(dá)均較高，推測內(nèi)關(guān)穴可以促進自主神經(jīng)中樞SP的合成與釋放以及NOS活性表達(dá)[15]。在高脂血癥大鼠AMI期，通過釋放5-HT可以調(diào)控中樞對外周交感神經(jīng)的興奮作用，而電針“神門”穴或“內(nèi)關(guān)”穴可以調(diào)節(jié)中樞分泌的5-HT進而防治AMI。實驗認(rèn)為，心肌梗死后的高脂血癥大鼠下丘腦PVN區(qū)5-HT含量顯著降低，而血清中5-HT含量顯著增多，通過電針治療可以有效逆轉(zhuǎn)這種病理變化[15]。提示在高脂血癥模型大鼠AMI期，電針可以通過影響中樞分泌5-HT促進交感神經(jīng)興奮，實現(xiàn)對AMI的治療作用。

筆者認(rèn)為，急性心肌缺血可引起機體交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，促進交感神經(jīng)末梢釋放兒茶酸胺誘發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫反應(yīng)。機體在發(fā)生急性心肌缺血時，作為一種急性傷害性刺激除了直接對心肌造成損傷誘發(fā)心絞痛外，還可能引起機體應(yīng)激反應(yīng)，使全身交感腎上腺素能活性增強。通過神經(jīng)機制引起某些神經(jīng)遞質(zhì)或炎性介質(zhì)等化學(xué)活性物質(zhì)合成、分泌或上調(diào)，導(dǎo)致和加重神經(jīng)所支配組織發(fā)生反應(yīng)，激活大腦內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)的“對話”，誘發(fā)機體的連鎖免疫反應(yīng)，引起或加重機體的炎癥反應(yīng)，進而引起全身病理生理發(fā)生變化。

3 針刺內(nèi)關(guān)穴對孤束核的調(diào)節(jié)作用

孤束核(NTS)是內(nèi)臟感覺核，是除盆腔臟器以外的內(nèi)臟初級感覺傳入的低級中樞。大鼠快速性心律失常和緩慢性心律失常模型中孤束核c-fos陽性細(xì)胞表達(dá)數(shù)均較正常大鼠增高[16]，而電針內(nèi)關(guān)穴可以減少c-fos陽性表達(dá)，提示電針內(nèi)關(guān)穴可能有拮抗因心律失常帶來的傷害性傳入信息對于NTS內(nèi)神經(jīng)元激活的作用。由此推測，針刺內(nèi)關(guān)的傳入信息，與快速性、緩慢性心律失常的傷害性刺激可能均在NTS內(nèi)的神經(jīng)元匯聚、整合，再經(jīng)過下行傳導(dǎo)系統(tǒng)調(diào)控心臟機能狀態(tài)，即針刺內(nèi)關(guān)可能通過“穴位針刺刺激-信號傳導(dǎo)-孤束核整合-高位中樞調(diào)控-下行投射系統(tǒng)-調(diào)節(jié)心率”這一途徑對心律失常進行雙向調(diào)節(jié)。最近的研究也表明[17]，針刺內(nèi)關(guān)、間使穴位可以抑制苯基雙胍誘導(dǎo)的心動過緩以及迷走神經(jīng)引起的NTS興奮作用，有效治療心肌缺血，而阻斷NTS區(qū)域的GABA受體后針刺對心臟功能的調(diào)節(jié)減弱，表明NTS可能參與針刺調(diào)節(jié)心臟活動。

4 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，應(yīng)激引起的自主神經(jīng)功能紊亂是心肌缺血發(fā)病不可忽視的重要原因之一，腦內(nèi)交感神經(jīng)在調(diào)節(jié)心血管活動和控制血壓中發(fā)揮著重要作用[18]。腦內(nèi)控制交感傳出的神經(jīng)結(jié)構(gòu)可分為交感興奮系統(tǒng)和交感抑制系統(tǒng)，正常情況下處于平衡狀態(tài)，維持心血管活動和血壓水平的穩(wěn)定；而當(dāng)各系統(tǒng)失衡如交感興奮系統(tǒng)活動過強，或交感抑制系統(tǒng)活動過弱，則交感傳出增強引起心率、血壓等變化，時間過長便可誘發(fā)心肌缺血和高血壓病。針灸治療心血管疾病的療效已被臨床和研究人員廣泛認(rèn)可，其作用機制也從血管微循環(huán)、心血管活性肽、抗氧自由基以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等方面取得了一系列成果[19]。針刺抗心肌缺血的機制與調(diào)控基因、細(xì)胞凋亡、心肌代謝水平、血小板活性功能以及中樞神經(jīng)等有關(guān)，研究技術(shù)則涉及多方面，如基因芯片技術(shù)、代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、高效液相色譜法、酶聯(lián)免疫法等，其研究思路主要是通過比較循經(jīng)取穴與他經(jīng)取穴或非經(jīng)非穴來探索針刺抗心肌缺血的機制[20]。多年來針灸研究趨近于一個推論：即針灸通過神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)發(fā)揮其調(diào)整內(nèi)環(huán)境、抗御病邪的作用。然而人體是一個龐大而復(fù)雜的生命體系，神經(jīng)纖維通過其網(wǎng)絡(luò)投射到機體各個器官，參與監(jiān)測內(nèi)外環(huán)境、控制內(nèi)外分泌腺的分泌，從而對機體的功能和代謝進行整體協(xié)調(diào)。神經(jīng)系統(tǒng)還通過其廣泛的外周神經(jīng)突觸及其分泌的神經(jīng)遞質(zhì)和眾多的內(nèi)分泌激素，甚至還有細(xì)胞因子共同調(diào)控免疫系統(tǒng)；而免疫系統(tǒng)通過免疫細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子和激素樣物質(zhì)反饋作用于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)。基于這種網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的復(fù)雜性，目前的經(jīng)穴/經(jīng)脈(內(nèi)關(guān))-內(nèi)臟(心)相關(guān)研究工作仍相對較少，系統(tǒng)性和深度都還不夠。總之，針刺內(nèi)關(guān)穴調(diào)節(jié)心肌缺血與下丘腦、中腦和髓質(zhì)這一回路密切相關(guān)。內(nèi)關(guān)穴改善急性心肌缺血針刺效應(yīng)的作用途徑是經(jīng)多級水平、多級結(jié)構(gòu)、多個環(huán)路相互協(xié)調(diào)、共同整合來實現(xiàn)對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的綜合調(diào)節(jié)。

我們通過總結(jié)以上文獻(xiàn)，推論中樞神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)部分下丘腦是通過以下途徑調(diào)節(jié)心血管活動：一是通過交感神經(jīng)并以低位腦干為中繼站影響心交感神經(jīng)的活動；二是通過神經(jīng)內(nèi)分泌途徑影響其他神經(jīng)遞質(zhì)分泌調(diào)節(jié)心血管活動。電針神門穴、內(nèi)關(guān)穴、太淵穴均可促進心肌缺血模型大鼠下丘腦室旁核區(qū)NE的釋放，經(jīng)神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)因心肌缺血造成的交感、迷走神經(jīng)功能紊亂，從而改善心臟功能[21]。筆者認(rèn)為，積極關(guān)注結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究進展，拓展機理研究思路，深入研究不同腧穴配伍對冠心病治療的協(xié)同作用機理，加強不同針灸治療方法的治療效應(yīng)研究，以便更充分地發(fā)揮中醫(yī)針灸優(yōu)勢。

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Research Progress of Acupuncture on PC6 on Regulation of Central Mechanisms on Myocardial Ischemia

XUE Yan， WU Song, LI Jia△, WANG Hua△△
(Collegeofacupunctureandorthopedics,HubeiUniversityofChineseMedicine/HubeiProvincialCollaborativeInnovationCenterofPreventiveTreatmentbyAcupunctureandMoxibustion,Wuhan430061,China)

A large number of clinical practice confirmed the classical arguments that “for heart and chest, it is point Neiguan”. It is helpful to reveal the mechanism of the correlation between acupoints and internal organs while studying the curative effect of Neiguan on the treatment of heart disease. In recent years, many research of Neiguan against myocardial ischemia focused on the traditional electrocardiogram, pathology biopsy, B ultrasound, and also adopted the molecular biology technology, patch clamp technique, brain imaging and PET imaging technology to investigate acupuncture effect on the classic neurotransmitters of the brain, neural hormone, and neuron metabolism, etc. It has provided a wide range of experimental basis from the organs and systems, to cells, receptor, cell nucleus, gene, protein molecules, and so on into different level. This article in view of the acupuncture against myocardial ischemia on central nervous regulation in recent years.

Neiguan; Myocardial ischemia; Nerve centre

國家自然科學(xué)基金資助項目(81403460，81273865)；湖北省自然科學(xué)基金資助項目(2016CFB221)；湖北中醫(yī)藥大學(xué)校級課題(XJ2014KJ003)

薛 艷(1995-)，女，醫(yī)學(xué)本科，從事中西醫(yī)結(jié)合的臨床與研究。

△通訊作者：李 佳(1983-)，男，湖北人，講師，醫(yī)學(xué)博士，從事針灸效應(yīng)的基礎(chǔ)研究，18802780001，E-mail：ljlijia@163.com

R246.1

A

1006-3250(2017)04-0592-03

2016-11-20

△△指導(dǎo)老師