白介素1家族在脂肪肝疾病中的作用及機制研究進展

陳星燃，卞勉勵，張晨曦，陸春風，張 峰,2,3，鄭仕中,2,3

(1. 江蘇省中藥藥效與安全性評價重點實驗室，2. 江蘇省中藥功效物質重點實驗室，3. 中藥品質與效能國家重點實驗室(培育)，南京中醫藥大學，江蘇 南京 210023)

白介素1家族在脂肪肝疾病中的作用及機制研究進展

陳星燃1，卞勉勵1，張晨曦1，陸春風1，張 峰1,2,3，鄭仕中1,2,3

(1. 江蘇省中藥藥效與安全性評價重點實驗室，2. 江蘇省中藥功效物質重點實驗室，3. 中藥品質與效能國家重點實驗室(培育)，南京中醫藥大學，江蘇 南京 210023)

白介素1(interleukin-1, IL-1)炎癥因子家族在脂肪肝疾病進程中發揮關鍵作用。IL-1炎性因子家族參與脂肪肝疾病發生發展的各個階段，如肝炎、肝纖維化、肝硬化、肝癌，抑制 IL-1信號轉導途徑可能是目前治療脂肪肝疾病的有效策略。IL-1炎癥因子家族多環節多途徑地整體調節脂肪肝疾病的發生發展，有望成為有效治療脂肪肝的藥物靶點，指導脂肪肝治療藥物的篩選。該文對近年來關于IL-1炎癥因子家族在酒精性和非酒精性脂肪肝疾病中的作用及機制研究進行全面綜合、整理和歸納。

酒精性脂肪肝；非酒精性脂肪肝；白介素1；炎癥小體；急性酒精性肝炎；非酒精性脂肪肝炎

酒精性脂肪肝疾病(alcoholic liver disease, ALD)和非酒精性脂肪肝疾病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)系指在肝臟由于各種原因(長期大量飲酒或無飲酒史的代謝應激性肝臟損傷)發生肝細胞內脂質代謝紊亂，進而演變成肝細胞脂肪變性的臨床癥狀，如不得到及時有效的治療，脂肪肝疾病將進一步發展為肝炎、肝纖維化、肝硬化，甚至是肝癌[1]。隨著人們消費水平和飲食結構的改變，脂肪肝已經成為全球流行病，嚴重威脅著人類健康的重要疾病，因此深入闡明脂肪肝的發病機制并尋求有效的治療策略已經刻不容緩。最新研究發現，在ALD中，長期酗酒會刺激脂多糖的生成，進而激活toll樣受體4所介導的枯否細胞的活化。激活的枯否細胞會釋放多種促炎癥因子的產生，其中最重要的是白介素1(interleukin-1, IL-1)。從而導致單純性脂肪肝向肝炎的發展。另外，IL-1刺激肝星狀細胞的活化并大量分泌細胞外基質，推動肝炎向肝纖維化甚至肝硬化的發展[2-3]。在NAFLD中，IL-1參與胰島素抵抗、脂肪組織炎癥以及動脈粥樣硬化等并發癥的形成[4]。因此IL-1炎癥因子家族(interleukin-1 family, IL-1F)在ALD和NAFLD中發揮重要作用。這里我們總結了IL-1F和炎癥小體在ALD和NAFLD中的作用，并且探討了作用于相關炎癥信號通路對治療這些疾病的意義。

1 IL-1F概述

IL-1是一種具有多功能的免疫調節因子，在很多自發性炎癥、自身免疫和感染性疾病中發揮主要作用[5-6]。IL-1F和IL-1受體成員包括IL-1α、IL-1β、IL-1受體拮抗劑(interleukin-1 receptor antagonist, IL-1Ra)、IL-18、IL-33、IL-36、IL-37、IL-38[6]。這些調節因子是主要的促炎癥和抗炎癥因子，在幾乎所有炎癥中通過和IL-1受體1～10相互作用發揮各自獨特的作用。他們也參與了固有免疫細胞和淋巴細胞的分化和功能，在急性相反應中發揮重要的調節作用[6]。

2 IL-1F在ALD中的作用

2.1 IL-1F在正常肝臟中的作用 大多數正常組織不會產生炎癥因子，雖然肝臟長期暴露在細菌內毒素和其它細菌因子中，但是由于肝臟強大的解毒功能，正常肝臟中并未檢測到IL-1β的表達。肝細胞中表達IL-1α的前體，這可能和急性肝損傷的發病機制有關[7]。在肝損傷致急性肝衰竭中，壞死的肝細胞會釋放IL-1α前體，進而激活下游的炎癥因子[7]。IL-1Ra在正常肝臟中高表達，可能與機體抑制IL-1α介導的炎癥反應相關。有趣的是，IL-1Ra在急性炎癥肝組織中也明顯上調，推測可能是肝臟為避免過度炎癥反應而采取的自我保護措施。因此IL-1F的動態平衡可能與正常肝臟的穩態有關[7]。

2.2 IL-1F在ALD實驗模型中的作用 在固有免疫系統的調節下，有多種細胞類型和調節因子參與酒精誘導的實驗性肝損傷，包括肝硬化和急性酒精性肝炎(acute alcoholic hepatitis, AAH)。

在酒精致肝損傷模型中，肝臟的枯否細胞發揮重要作用。急性和慢性的酒精喂飼都會通過“脂多糖-toll樣受體4”信號軸激活枯否細胞[8]，促進多種促炎癥調節因子例如IL-1β和TNF-α的產生，最終導致肝細胞功能失調、凋亡、壞死，星狀細胞分泌細胞外基質推動肝纖維化和肝硬化的形成[1,9]。在酒精致肝損傷的小鼠模型中使用3種IL-1β缺失的小鼠，或酒精造模成功后給予IL-1Ra，肝臟損傷情況明顯改善，提示IL-1β信號通路參與調控酒精肝的發生發展。IL-1β信號通路調節脂肪變性、炎癥和肝纖維化[9]。在酒精喂食造模兩周后給藥，IL-1Ra能夠減輕肝損傷和脂肪變性。小鼠酒精模型中激活的枯否細胞和自然殺傷T細胞分泌IL-1β，誘發肝損傷和炎癥反應[10]。在酒精致小鼠肝損傷模型中，NLRP3敲除減輕了脂肪變性和炎癥反應，同時觀察到激活的自然殺傷T細胞數量降低及其IL-1β表達受到抑制[11]。

肝臟中其他類型的細胞如中性粒細胞、肝細胞、肝星狀細胞，可能也參與了IL-1F的產生[11]。在AAH臨床樣本中，中性粒細胞在肝臟中明顯增多并表現出激活狀態。急性和慢性酒精肝模型中，IL-1β和TNF-α都上調，炎癥因子誘導內皮細胞選擇素表達上調促進中性粒細胞的浸潤[11]。大鼠的慢性酒精肝模型中肝細胞釋放IL-1β說明肝細胞也可能參與了炎癥反應過程[12]。IL-1β表達反過來加劇肝細胞損傷，促進白血球滲透和促纖維化因子如轉化生長因子β和血小板源生長因子的釋放，進而激活星狀細胞。這些研究一致地表明IL-1F在酒精性肝損傷及其向肝纖維化轉變過程中的重要作用，提示IL-1β信號通路可能成為治療該疾病的治療靶點[13]。

2.3 IL-1F在ALD臨床治療中的作用 臨床酒精飲用過量會引起一系列肝臟異常。每年導致超過兩百萬ALD患者的死亡。AAH是ALD最危險的階段，具有突發性，高死亡率，易發生急性的代償肝臟疾病的特點[14]。患者通常伴有輕微發熱、肝腫大、厭食、白血球明顯增多和肝損傷嚴重等AAH的主要臨床癥狀，可能由IL-1α/β和其他IL-1F參與調節[15]。

IL-1會導致一系列的AAH臨床代謝反應包括發熱、中性粒細胞增多、單核巨噬細胞系統激活、厭食、無機鹽代謝改變，成纖維細胞增生[16]。最初研究者發現在AAH患者血清中IL-1明顯升高，相比正常人高出10倍。而且AAH患者血清中其他促炎癥因子水平也有明顯升高，例如TNFα和IL-18(IL-1調控的下游趨化因子)[17]。AAH患者血清中IL-18水平，肝臟CXC趨化因子表達和這些患者的預后情況密切相關[18]。ALD患者體內血清IL-18水平和外周單核細胞IL-18表達都有明顯升高[18]。AAH患者血清中IL-18水平和IL-18的天然拮抗物IL-18綁定蛋白水平都有明顯升高，并和死亡率的升高正相關。急性肝衰竭和肝炎患者都表現出血清IL-1β和IL-1Ra水平的明顯升高。因此在急性和慢性酒精性肝臟疾病中，IL-1中促炎癥因子和抗炎癥因子的動態平衡受損可能是一個重要致病機制[19]。

3 IL-1F在NAFLD中的作用

3.1 IL-1F和NAFLD實驗模型中的作用 在動物NAFLD模型中IL-1F發揮了重要作用。飲食誘導的非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)模型中，肝組織IL-1α/β表達明顯上升，說明IL-1α/β參與調控脂肪變性和脂肪性肝炎。盡管炎癥反應減少，IL-1α-/-小鼠中肝臟膽固醇和血清膽固醇水平都有所上升，說明IL-1α可能通過不同途徑影響肝臟脂肪堆積和炎癥。但是研究者使用IL-1α和IL-1β敲除小鼠，發現飲食誘導的脂肪變性改善，因此IL-1F參與了NASH的形成[13]。而且肝臟和非骨髓源性的IL-1α/β缺失改善了飲食誘導的肝臟炎癥和纖維化，說明肝源性的IL-1F在這一模型中起到重要作用[13]。下一步研究者可能需要使用肝細胞特異性、枯否細胞/巨噬細胞特異性或脂肪細胞特異性IL-1α和IL-1β敲除小鼠來探究不同細胞類型在NASH中的特殊作用。

在飲食誘導的肥胖模型中，TLR9也通過IL-1β影響脂肪性肝炎，在肝細胞中IL-1β上調導致脂肪聚集，肝臟炎癥，胰島素抵抗和肝纖維化增加[20]。研究者發現相比野生型小鼠，IL-1α敲除小鼠血糖水平和胰島素水平降低，胰島素敏感性升高[21]。在飲食誘導的動脈粥樣硬化小鼠模型中，和野生小鼠相比，選擇性敲除枯否細胞IL-1α小鼠肝臟炎癥反應明顯緩解，伴隨著肝組織中低水平的IL-1β、TNFα和IL-6[21]。在高脂飲食(high-fat diet, HFD)條件下，IL-1β敲除小鼠相比野生型小鼠表現出脂肪組織的炎癥明顯減輕，這和肝臟變小、脂肪變性減少、胰島素敏感性增多相一致，但脂肪酸沉積增多，脂肪生成基因上調(如PPARγ、脂肪酸綁定蛋白4)[3,22]。給肥胖小鼠注射IL-Ra明顯改善了肝臟脂肪變性，降低脂肪生成基因的表達，說明IL-1F在這一過程中發揮重要作用[3]。和臨床研究一致，這些數據都共同說明了IL-1β可能促進脂肪組織炎癥，增加肝臟和脂肪組織的脂肪聚集， “脂肪組織-肝臟交互作用”在脂肪肝疾病中至關重要。

炎癥小體能促進IL-1F炎癥因子釋放，在代謝炎癥中發揮重要作用。在飲食誘導和基因修飾的肥胖小鼠模型中caspase-1和L-1β水平升高。在該模型中caspase-1基因缺陷或者caspase-1抑制劑均能明顯改善胰島素抵抗。caspase-1能激活另一個IL-1F促炎癥因子IL-18前體[23]。IL-18在肥胖癥患者的脂肪組織中也上調。敲除模型小鼠NLRP3能夠減輕肥胖癥導致的肝臟和脂肪組織的炎癥體激活，降低脂肪組織中IL-18的表達，改善代謝功能。蛋氨酸和膽堿缺陷飲食誘導的NASH模型中，骨髓源性和肝薄壁組織細胞會產生NLRP3炎癥小體[24]。在高脂高膽固醇高糖飲食NASH模型小鼠中，NLRP3炎癥小體激活會隨著血清LPS水平增加而增加，說明NLRP3炎癥小體和配體在NASH發揮重要作用。NLRP3下調能夠改善飲食誘導的NASH，NLRP3炎癥小體激活又會加劇肝臟疾病，導致嚴重的肝纖維化，并激活下游信號通路[25]。NLRP3在肝臟疾病中的作用學術界仍有爭議，因為有研究者發現下調NLRP3會促進腸道失調和慢性炎癥，加重脂肪肝疾病[24]。總的來說，越來越多的證據說明IL-1F和炎癥小體在多種實驗模型中能夠導致NAFLD的發生。但是是否肝臟分泌或外源性的IL-1會導致NAFLD惡化，外源性的IL-1是否會導致肝臟和系統性的炎癥仍有待研究。

3.2 IL-1F在NAFLD臨床治療中的作用 越來越多證據顯示脂肪細胞釋放的脂肪細胞因子和經典細胞因子在NAFLD疾病進程中發揮重要作用[26-27]。肥胖癥患者血清和白色脂肪組織中，IL-1Ra明顯上調，與體重增加、胰島素抵抗增加趨勢一致[28-29]。研究者發現肥胖癥患者相比肝組織、皮下和內臟的脂肪組織中IL-1β和IL-37明顯高表達。而在體重降低后，IL-1β的mRNA水平明顯降低，抗炎癥因子IL-37水平明顯升高[29]。IL-37能抑制巨噬細胞生成促炎癥因子，IL-37轉基因小鼠能夠緩解LPS誘導的感染性休克[30]。這說明了在肥胖癥相關的系統性疾病(包括肝臟疾病)中脂肪組織可能是炎癥因子的重要來源[31]。我們需要進一步的體內研究去探究AHH或NASH中IL-1β和它的抑制物IL-1Ra上調的原因，探究是否有其他因素參與疾病機制中。

3.3 抑制IL-1F可能成為治療NAFLD/NASH的有效策略 多種化合物能夠干預IL-1信號通路。在飲食誘導的肥胖癥中，白藜蘆醇能夠降低血清和肝組織中IL-1β、甘油三酯水平，改善葡萄糖穩態，緩解肝臟炎癥，說明白藜蘆醇對NAFLD的潛在治療作用[32]。PPAR核受體家族是NASH治療的有效靶點。PPARγ拮抗劑表現出對NASH的有效治療作用，激活PPARδ在肝臟中改善了脂肪酸氧化，抑制肝臟脂質從頭合成和葡萄糖生成[33]。PPARδ拮抗劑通過抑制促炎癥因子(包括IL-1β)的合成改善了肝臟炎癥以及肝纖維化。PPARδ拮抗劑以其良好的抗炎癥反應和調控代謝的作用被認為是治療NASH的有效靶點。這些研究說明了IL-1F是炎癥反應的重要調節因子。因此對IL-1進行藥物中和或者干擾合成可能是治療NAFLD的一個有效策略。

4 展望

IL-1F和炎癥小體推動著ALD和NAFLD發展中。IL-1F是重要的固有免疫的促炎癥調節因子，對感染和非感染性的肝損傷如肥胖癥和酒精肝起到初步的保護作用。機體自身釋放的IL-1F中抗炎癥因子如IL-1Ra和IL-37可能不能完全中和促炎癥成分IL-1α/β。IL-1F是經典的多功能調節因子，調節ALD和NAFLD的多種表型，如發熱、白血球增多、急性相蛋白合成、肝臟炎癥、肝纖維化和代謝炎癥。IL-1Ra和IL-1抑制劑很可能成為ALD和NAFLD特效藥，目前在美國IL-1Ra已經進入到臨床試驗階段。由于IL-1Ra即使在重癥疾病中也有較高安全性，并且不會抑制免疫，在治療脂肪肝疾病中表現出了很好的開發前景。康納單抗被廣泛用于治療動脈粥樣硬化和代謝炎癥，進而闡明靶向IL-1β治療相關疾病的潛在機制，為IL-1抑制劑開發為治療ALD和NAFLD的臨床藥物提供實驗依據。

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Research progress on role and mechanism of interleukin-1 in fatty liver diseases

CHEN Xing-ran1,BIAN Mian-li1,ZHANG Chen-xi1,LU Chun-feng1,ZHANG Feng1,2,3,ZHENG Shi-zhong1,2,3

(1.JiangsuKeyLaboratoryforPharmacologyandSafetyEvaluationofChineseMateriaMedica,NanjingUniversityofChineseMedicine,Nanjing210023,China;2.JiangsuKeyLaboratoryofTherapeuticMaterialofChineseMedicine,NanjingUniversityofChineseMedicine,Nanjing210023,China;3.StateKeyLaboratoryCultivationBaseforTCMQualityandEfficacy,NanjingUniversityofChineseMedicine,Nanjing210023,China)

Interleukin-1 (IL-1) inflammatory cytokines play a key role in the progression of fatty liver disease, including hepatitis, hepatic fibrosis, cirrhosis, hepatocellular carcinoma. The IL-1 family cytokines are closely linked with different stages of fatty liver diseases. It was considered as an effective strategy for the treatment of fatty liver diseases via regulating the IL-1 pathway. IL-1 regulates the occurrence and development of fatty liver diseases through many ways and many links. It is expected to be an effective molecular target for the prevention of these diseases, which could be used for fatty liver disease drug screening. This review summarizes the roles and mechanisms of IL-1 family cytokines in alcoholic and non-alcoholic fatty liver diseases in recent years.

alcoholic fatty liver disease; nonalcoholic fatty liver disease; interleukin-1; inflammasome; acute alcoholic hepatitis; nonalcoholic steatohepatitis

時間：2017-5-25 17:44 網絡出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20170525.1744.008.html

2017-01-16,

2017-02-18

國家自然科學基金資助項目(No 31571455,31401210,31600653,81600483,81270514);江蘇省自然科學基金資助項目(No BK20140955);江蘇省中藥藥效與安全性評價重點實驗室開放課題(No JKLPSE 201502);江蘇高校優勢學科建設工程資助項目(No PAPD)

陳星燃(1992-)，男，碩士生，研究方向：天然藥物預防和治療腫瘤與肝纖維化，E-mail：355370322@qq.com; 鄭仕中(1962-)，男，博士，教授，博士生導師，研究方向：天然藥物預防和治療腫瘤與肝纖維化,通訊作者，E-mail：nytws@163.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.06.004

A

1001-1978(2017)06-0753-04

R-05；R392.12；R575.5