中醫藥領域效果比較研究策略?

陸麗明,溫澤淮△

(1.廣東省中醫院臨床研究方法學重點研究室，廣州 510120;2．廣州中醫藥大學第二附屬醫院，廣州 510120)

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【中醫方法學】

中醫藥領域效果比較研究策略?

陸麗明1,2,溫澤淮1,2△

(1.廣東省中醫院臨床研究方法學重點研究室，廣州 510120;2．廣州中醫藥大學第二附屬醫院，廣州 510120)

目前中醫藥領域效果比較研究正成為國內外研究的熱點。故在整合國內外相關研究論述基礎上，分別從效果比較研究的發展趨勢、利用歷史數據進行效果比較研究、開展前瞻性效果比較研究(疾病登記和社區縱向研究)、中醫藥大數據研究等諸方面較系統論述此領域的研究策略。通過總結目前的研究策略方向提出此領域研究存在的機遇與挑戰，以期進一步提高此領域研究水平。相信隨著研究的深入和研究方法的發展，中醫藥領域效果比較研究將為中醫藥衛生決策的制定發揮重要的作用。

效果比較；研究策略；中醫藥

效力試驗(Efficacy Trial)關注干預措施能否在理想情況下(干預措施固定、干預對象嚴格篩選等)產生預期結果，隨機對照試驗是其代表。效果試驗(Effectiveness Trial)衡量的是藥物或干預措施在真實臨床環境下帶給患者的受益程度[1]。辨證論治和整體干預是中醫藥臨床診療的基本特征。近年來，關于中醫藥干預療效的隨機對照試驗研究逐漸增多，這些研究嚴格控制臨床條件，因而無法很好地分析中醫藥整體干預及根據證候特點個體化治療實踐的效果，產生的臨床證據推廣性有限，難以了解真實環境下的中醫藥療效[2-3]。

中醫藥領域效果比較研究正成為國內外研究的熱點。本文在整合國內外相關研究論述基礎上，通過總結目前的研究策略方向，提出此領域研究存在的機遇與挑戰，以期進一步提高此領域研究水平。

1 效果比較研究成為醫療實踐和醫學研究的新趨勢

效果比較研究(comparative effectiveness research，CER)是對各種類型(包括在真實環境中的“real-world”)干預方法及預防、診斷、治療、監測健康情況的策略進行比較與綜合以分析其益處和害處。簡言之，就是針對不同類型的患者和疾病，找出最有效的治療以及預防方法[4]。其研究目的是為病人、醫療服務提供者、政策制定者提供有用的衛生保健決策信息[5]。效果比較研究能更好地反映臨床醫生和病人的臨床實際需求(而非研究時的理想試驗條件)，考慮個體化的具體情況，通過效果比較找出最佳的治療方案(不僅是與安慰劑的比較)，這正是目前醫學研究中所欠缺的[6]。因此，效果比較研究一經提出就引起國際上的廣泛關注。目前國際上多家專門機構組織致力于效果比較研究。美國國家科學院醫學研究所(IOM)提出了開展各類效果比較研究的優先順序建議，其中將效果比較研究的方法學研究和數據平臺研究列為最優先資助的類別[7]。尤其對于以辨證論治個體化診療為顯著特征的中醫學，其意義更加重大。探索和優化個體化診療的效果比較研究方法學，也必將對整個醫學發展起到有力的推動作用。

2 利用歷史數據進行效果比較研究

2.1 臨床病歷數據

中醫臨床診療信息中蘊含著豐富的繼承和創新成果，這些信息只有經過數據化后才能被激活和有效利用，真正成為中醫藥的知識寶庫。中醫結構化電子病歷系統是臨床病歷數據共享系統重要的組成部分，是中醫臨床診療信息全面數據化的工具。臨床診療信息可在病歷的書寫過程中轉化成結構化數據，并以其為平臺，以患者為中心，整合醫院信息系統(HIS)、生化檢驗系統(LIS)、影像系統(PACS)等數據資源以及臨床科研有關效果評價、跟蹤隨訪等內容，為診療信息數據化提供基礎[8]。其分析方法采用縱向觀察性研究設計，全面收集疾病、證候的臨床信息，利用臨床病歷信息系統，及時、全面收集疾病、證候的多個時點的臨床信息，分析比較同一疾病的不同證候、證候相關的不同疾病、同一證候的不同疾病的臨床信息。研究技術應多學科交叉，特別是數學、計算機信息學等技術方法結合，包括數據挖掘、定量綜合、建模等技術，從而更充分解釋證候的各類生物學信息[9]。

2.2 既往臨床研究的數據

既往臨床研究的數據可從以下幾方面獲?。阂皇乾F有的在線數據庫，如Cochrane圖書館、聯合及補充醫學數據庫(AMED)、俄勒岡大學東方醫學的針灸(AcuTrials)、新英格蘭針灸學院的(NESA)數據庫、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國知網(CNKI)及中國科技期刊數據庫(VIP)等；二是有必要建立基于不同優勢病種的中醫藥臨床研究數據庫，納入多個中醫藥治療措施的臨床研究，為開展不同中醫藥效果比較研究提供數據基礎；三是制定必要的指導規范鼓勵中醫藥臨床研究者共享臨床研究原始數據，形成臨床研究數據庫。

分析方法：利用網狀Meta分析直接和間接比較不同中醫藥的效果，并對不同治療措施的效果進行排序，結合證據質量評價情況形成證據推薦強度，篩選最優治療措施。利用醫學信息學的決策樹、關聯規則、支持向量機、人工神經網絡等各種機器學習(machine learning)方法，分析中醫相關因素與現代醫學公認的影響因素差異，探討中醫干預措施的可能作用，完善從歷史數據挖掘獲得的規則。同時，通過數據挖掘也將總結一定的診斷或預后的判斷規則，建立決策模型，進一步提高風險評估和預測的準確性。

3 開展前瞻性效果比較研究(疾病登記和社區縱向研究)

前面所述基于歷史數據進行的效果比較研究存在的不足為研究者在已有變量種類數較少時，有可能無法收集到感興趣的變量和做一些必要的統計分析，這時應開展前瞻性效果比較研究。前瞻性效果比較研究主要包括門診疾病登記和社區縱向研究。

確立重點的臨床研究問題，設計門診疾病登記或社區縱向研究的實施計劃。此時中醫藥真實世界的研究選題應立足于社區醫療衛生需求，符合中醫藥的社區應用特點，具有一定的創新性、科學性和實用性[10-11]。充分考慮患者在真實世界的疾病轉歸影響因素，納入包括一般人口特征、生活習慣、疾病史、體格檢查、各種實驗室及影像學檢查、中醫“證-治-效”信息[12]、其他用藥、所在地區和醫院的背景因素等多種變量。真實世界的臨床信息是復雜多樣的，中醫結構化的問卷作為臨床診療信息數據化的載體，應以規范的臨床術語為基礎。未來應致力于以臨床數據交換標準協會(CDISC)的標準設計規范化、標準化的問卷，更好地為中醫藥療效評價提供臨床、實驗數據和元數據取得、交換、提交及存檔的電子手段。

其次，需要綜合考慮觀察性研究的各種設計特點，根據研究目的和資源設計門診疾病登記和社區縱向研究。在醫院門診或體檢中心開展疾病登記研究，可保證樣本的來源。由于中醫藥真實世界收集的變量較多，樣本量需求也較大，現場的疾病登記工作負荷較重，若登記時間較久會影響到臨床工作的開展?？煽紤]提升變量采集方式的智能化，整合醫院信息系統(HIS)、生化檢驗系統(LIS)、影像系統(PACS)等數據資源[13]。社區縱向研究的追蹤隨訪往往需要較大的成本投入，且隨訪過程期間證候、中醫藥的用量用法及其他暴露因素往往會發生變化，需要制訂較為嚴謹的偏倚控制措施。

控制混雜因素的分析方法：主要包括傾向性評分法和工具變量法。前者是在給定協變量的條件下控制混雜因素，均衡各對比組間特征變量的可比性[14-15]。當納入的變量較多時，應用傾向性評分法可很好地控制這些因素。此法要求所有變量都是已知的，但真實世界中存在大量潛在未知的混雜因素，故應用本法時應注意其使用條件的限制[11]。工具變量法可對已知和未知的變量加以平衡。此法可處理協變量與結果等因素的相互關系，旨在尋找一個與結果等變量無關且與需研究的協變量相關的變量(即工具變量)，從而得到對效果的無偏估計。但應用此法的難度在于能否找到合適的工具變量，如找不到則不能應用本法[16-20]。

4 中醫藥大數據研究

大數據(Big Data)具有數據規模巨大(High-Volume)、數據類型豐富多樣(High-Variety)和數據采集處理迅捷(High-Velocity)等特點，需要以經濟有效和創新性的信息處理形式來提高理解視野和醫療決策制定水平。中醫藥在日常診療及既往浩瀚的文獻中產生了大量的數據。要用大數據技術對中醫進行數據化，建立中醫大數據平臺是首要的一步。首先中醫文獻的數據化和網絡化是當務之急。中醫藥積累了豐富的文獻，屬于非結構化的知識，既往由于研究方法的局限無法進行有效的信息提取，大數據有望對這種非結構化數據進行挖掘處理。其次中醫臨床方藥必須數據化。中醫醫院每天都在開出大量的方藥診治各種疾病，記錄在紙質媒介上的病歷、處方資料難以被數據化并被數據挖掘和共享。醫院信息系統的日益普及為中醫診療數據的積累提供了技術支持。最后中醫名醫經驗必須數據化。中醫名醫經驗的傳承工作日益受到重視，民間也留存了不少獨特的診療方法，這些寶貴財富目前大部分都未實現數據化，無法實現數據挖掘與共享[21]。

大數據分析方法：數據挖掘可從結構化、半結構化和非結構化數據中快速獲取有價值的信息，通過機器學習代替人去挖掘信息和獲取知識。機器學習研究與應用最常用的關鍵技術有半監督學習、集成學習、遷移學習、貝葉斯網絡、決策樹、統計學習理論與支持向量機、隱馬爾科夫模型、神經網絡、聚類、回歸模型等[22]。其中在大數據分析中，半監督學習(綜合利用少量已標識數據和大量未標識數據)、集成學習(對多個不同學習系統結果進行整合)和概率圖模型(圖形可視化)等技術尤為重要。

5 小結與展望

目前，學者們雖然對中醫藥領域效果比較研究的大體方向已有一定認識，但尚未形成此領域系統性、指導性的方法學策略。本文在系統整理國內外相關研究進展的基礎上，系統地歸納了諸方面的研究要點?？傮w來說，此領域機遇與挑戰并存，其機遇為真實世界的效果比較研究方法為中醫藥的發展提供了新的研究視野和研究工具。真實世界效果比較研究的數據具有整體性(海量數據)、模糊性(不追求過去的精確性)、多樣性(不同來源、不同結構的數據)、因果性(相關性比因果性更重要)等特點，辨證論治和綜合干預是中醫臨床用藥的基本特征，與真實世界效果比較研究的設計理念相符，此兩者的結合有望為中醫藥領域醫療衛生決策的制定提供更真實可靠的證據支持。其挑戰為形成結構化、規范化的中醫藥數據平臺有一定的技術難度；中醫藥數據共享平臺的構建缺乏指導性、激勵性的合作模式；在中醫藥特色結局評價指標設置、偏倚因素控制、數據分析等方面，均沒有國內外認可的共識及規范；如何設計科學嚴謹的基于真實世界的中醫藥效果比較研究并進行有效的質量控制，尚缺乏詳細的操作規程等。目前國內外已出現了一些較有影響力的真實世界研究，其研究疾病、對象選取及研究方法不盡相同，需要對這些研究進行系統整理，總結相關的經驗與不足[23]。相信隨著研究的深入和研究方法的發展，中醫藥領域效果比較研究將為中醫藥衛生決策的制定發揮重要的作用。

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國家“十二五”科技支撐計劃課題(2013BAI02B00,2013BAI02B10)-提高中醫療效的“病證結合”臨床示范研究；“病證結合”中醫藥真實世界臨床科研方法學研究

陸麗明(1985-)，男，廣東佛山人，研究實習員，醫學統計學博士，從事臨床統計學方法研究。

△通訊作者：溫澤淮，教授，從事臨床方法學研究，Tel:13903008091，E-mail: wenzehuai@139.com。

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1006-3250(2017)06-0780-03

2016-12-27