胃腸道Cajal間質細胞起搏功能的研究進展*

陳健海， 仲 婕， 王 凡， 孔桂美， 董小耘， 朱海航， 卜 平

(揚州大學臨床醫學院，江蘇 揚州 225000)

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胃腸道Cajal間質細胞起搏功能的研究進展*

陳健海， 仲 婕， 王 凡， 孔桂美， 董小耘， 朱海航， 卜 平△

(揚州大學臨床醫學院，江蘇 揚州 225000)

正常的胃腸運動功能依賴于節律性的胃腸蠕動，這種規律性的蠕動目前主要認為與腸神經系統及眾多的神經遞質有關，但其具體的調控機制目前尚有爭議，主要爭論的焦點在于腸神經系統所釋放的神經遞質是否直接作用于平滑肌細胞[1-2]。近年來，越來越多的研究發現，Cajal間質細胞(interstitial cells of Cajal，ICC)在胃腸動力調節方面扮演著至關重要的作用[3]。因此，本文擬就從生理結構基礎、起搏、傳導等方面作一綜述，具體闡述ICC在胃腸動力調控中的作用機制。

1 ICC參與胃腸動力調控具有結構基礎

ICC是胃腸道存在的一種特殊類型的細胞，按其分布位置及性質可分為4類：(1) 腸肌間神經叢ICC(myenteric ICC，ICC-MY)，位于環肌層和縱肌層之間，與肌間神經叢密切聯系；(2) 深肌層叢ICC(deep muscular plexus ICC，ICC-DMP)，位于環肌層間；(3) 黏膜下ICC(submueosal ICC，ICC-SM)，位于環肌層與黏膜下層間；(4) 肌內ICC (intramuscular ICC，ICC-IM)，位于環形肌肌束內與縱形肌肌束內，分別稱為ICC-CM 及ICC-LM。透射電鏡顯示腸神經系統與ICC的距離較它與平滑肌之間的距離更接近，免疫組化研究也表明ICC細胞膜上存在多種神經遞質受體，表明ICC參與神經支配的胃腸蠕動具有重要的結構基礎[4-5]。

2 ICC為胃腸道的起搏者

膜電位自發性節律性的去極化與復極化活動產生的慢波節律可引起胃腸平滑肌節律性的蠕動，是胃腸平滑肌收縮的基礎。應用河豚毒素及硝苯地平分別阻斷神經傳遞及平滑肌收縮，均不能抑制慢波的出現，提示這種慢波可能為神經元和平滑肌以外的細胞產生。大量研究發現，ICC減少或缺失可引起慢波節律的異常，導致胃腸動力障礙，說明ICC在胃腸動力調控方面具有重要作用。有學者發現，特異性ICC-MY基因敲除小鼠胃腸道平滑肌記錄不到慢波電位；進一步將胃腸道ICC及平滑肌細胞分離培養后發現，只有ICC-MY可自發產生節律性的起搏電流，而其它ICC和平滑肌細胞均無產生起搏電流的能力[6]。以上證據充分表明ICC是胃腸道慢波節律的起搏者。這種慢波可經縫隙連接在 ICC 網絡及平滑肌細胞之間傳播，使胃腸運動具有自主節律性。

3 ICC的電生理學特征

Kito 等[7-8]通過研究豚鼠胃竇ICC-MY電生理特征發現，ICC-MY起搏電位由瞬時去極化的快速上升期及持續去極化的平臺期構成，且前者可被低鈣或高鉀溶液抑制；利用BAPTA-AM螯合細胞內Ca2+，得到的結果相同，提示這種瞬時去極化是由電壓門控鈣通道(voltage-gated calcium channel，VGCC)激活產生的；平臺期可被低氯溶液或鈣激活氯離子通道ANO1阻斷劑DIDS所抑制，說明平臺期是由ANO1電流產生的。Ca2+-ATPase抑制劑CPA僅僅縮短了平臺期，對上升支并未產生影響，而三磷酸肌醇(inositol 1,4,5-trisphosphate，IP3)受體拮抗劑2-APB及CCCP(一種氧化磷酸化抑制劑，可阻斷線粒體ATP的正常產生)阻斷了起搏電位；表明起搏電位的產生與IP3敏感的鈣通道(IP3receptors，IP3Rs)釋放Ca2+及線粒體對Ca2+再攝取相關。隨后Kito等[9]又研究了家兔及小鼠小腸ICC-MY電生理學特征。與上述發現不同的是，家兔起搏電位上升支并不完全由VGCC激活而產生，此外，他們還發現家兔及小鼠ICC內有鈉鉀氯交換體的存在；與ANO1相反的是，該交換體可將細胞外氯離子轉運進細胞內；利用特異性的藥物阻斷劑bumetanide可阻斷平臺期的產生，表明該交換體與ANO1共同負責維持細胞內氯離子平衡。這些結果表明ICC起搏電流是由相關離子及離子通道的激活產生的。

4 ICC起搏電流的產生機制

4.1 細胞內Ca2+振蕩 大量研究表明，細胞內Ca2+水平及鈣振蕩是形成ICC起搏電流的前提。Means等[10]認為內質網(endoplasmic reticulum，ER)鈣庫釋放Ca2+及線粒體再攝取導致的局部Ca2+濃度下降是形成鈣振蕩的原因。多數學者認為，ER鈣庫釋放鈣是由IP3Rs介導的，而與內質網存在的另一鈣敏通道——ryanodine受體(ryanodine receptors，RyRs)無關。為此，有學者通過藥物分別阻斷IP3Rs和RyRs介導的ER鈣庫釋放Ca2+及線粒體對Ca2+的再攝取，發現自發性瞬時內向電流(spontaneous transient inward currents，STICs)及慢波電流均被明顯抑制，表明IP3Rs及RyRs激活引起ER鈣庫釋放Ca2+及線粒體Ca2+子再攝取導致的鈣振蕩是驅動ICC起搏活動的基礎[11-13]。這種鈣振蕩可導致相關離子通道的開放，從而產生起搏電流。

4.2 非選擇性陽離子通道(nonselective cation channel，NSCC) 部分學者認為，ICC起搏電流是由IP3Rs介導的ER鈣庫、線粒體及NSCC共同組成的起搏單位完成的。他們認為， IP3Rs激活引起ER鈣庫釋放Ca2+及線粒體對Ca2+再攝取導致的鈣振蕩激活了細胞膜上的NSCC，進而形成了慢波電流。研究發現，一種電導為13 pS的NSCC的激活與慢波同步, 細胞內Ca2+減少能夠激活該通道，推測13 pS 通道可能介導內向離子流。Walker等[14]發現Ca2+調節的非電壓依賴性NSCC與瞬時受體電位通道(transient receptor potential channel，TRPC)家族的TRPC3 和TRPC4 結構相似。分離培養的ICC 能表達TRPC4，從胃腸道平滑肌克隆的TRPC4 可見TRPC4α和TRPC4β 兩個剪接體, 其中TRPC4β可能參與形成ICC的起搏離子流。Zhu等[15]認為，TRPC4的激活是由磷脂酶C刺激導致的，而不是由內質網鈣庫衰減或細胞內低鈣誘發的。然而Kim等[16-19]發現，TRPC4通道并不參與ICC起搏電流的產生，因為TRPC4-/-小鼠具有正常的慢波；他們認為是瞬時受體電位通道M7型(transient receptor potential melastatin-type 7，TRPM7)參與了ICC起搏活動，因為NSCC 與TRPM7在電生理及藥理學特性上表現相同，分子生物學也證明ICC上有TRPM7蛋白及 mRNA的表達，而平滑肌細胞卻沒有該mRNA的表達，此外，利用RNAi技術沉默TRPM7基因，可抑制ICC起搏活動[14-18]。

4.3 ANO1 ANO1是由TMEM16A基因編碼的一種Ca2+激活的氯離子通道，細胞內局部Ca2+濃度升高可激活該氯離子通道，驅動胞內氯離子外流，從而產生大量內向電流，這種氯離子通道既參與起搏電位第一相的形成，也參與起搏電位第二相的形成，在ICC起搏活動中具有關鍵作用[7-8]。ICCs低幅度的自發性瞬時膜電位去極化(spontaneous transient membrane potential depolarizations，STDS)是引起慢波電流產生的原因。Sanders等[2]發現，STDs是由ICCs中ANO1激活導致STICs產生而引起的，并且STDS/STICS通過增加T型VGCC開放概率，引起Ca2+內流增加，激活額外的ANO1通道，最終產生慢波電流[11]。Singh等[20]利用基因敲除技術敲除了大鼠ANO1基因，發現大鼠小腸ICC鈣離子瞬變變得不協調、沒有節律性，小腸組織也失去節律性的收縮活動，這與通過藥物阻斷ANO1通道所得出的結果相同[21]。以上研究表明ANO1通道激活是觸發STDs/STICs及形成慢波的基礎。

4.4 VGCC 有研究發現，VGCC參與慢波電流的形成。Zheng等[22]利用小鼠空腸段離體ICC細胞進行了相關研究，發現ICC去極化過程呈現雙向的內向電流：低電壓激活的內向電流與高電壓激活的內向電流。后者電流密度較小，可被nicardipine阻斷；前者可被Ni2+或mibefradil抑制；用Ba2+取代細胞外液中Ca2+，電流值并未改變，表明2種電荷載體是等滲的；具有半激活及半失活特性，分別發生于-36 mV及-59 mV；對溫度敏感，溫度提高到30 °C，電流峰值增加到-19 pA，激活時間減少到7.5 ms；分子學研究顯示ICC有Cacna1g(Cav3.1)及Cacna1h(Cav3.2)的表達。這些結果表明，ICC有L型及T型VGCC的表達，其中，T型鈣傳導是ICC慢波產生及傳播的主要方式。結合先前的研究，作者認為：局部Ca2+釋放使得局部ANO1激活，產生STIs及STDs，當STDs達到一定閾值，激活VGCC(以T型為主)，Ca2+經細胞膜上分布的鈣通道內流，引起ER鈣庫同步釋放Ca2+，ANO1同步激活，產生慢波電流并經縫隙連接傳遞到臨近的細胞[23]。

4.5 超極化激活的環化核苷酸門控通道(hyperpolarisation-activated cyclic nucleotide-gated channels，HCNC) HCNC是一種起搏通道，存在于包括心肌細胞在內的多種自律細胞中，與細胞興奮性密切相關。HCNC家族有4 個亞型，分別為HCNC1、HCNC2、HCNC3、HCNC4。O’Donnell等[24]在人類結腸組織中觀察到HCNC2、HCNC3及HCNC4的存在，結合先前的研究，他們認為HCNC3通道及ICC的表達減少導致了巨結腸病患者的動力障礙；采用免疫熒光雙標記法研究大鼠胃腸道HCNC1分布特點，發現HCNC1在食管、胃以及空回腸的 ICC-MY、ICC-SM 廣泛分布，以胃底、體交界處分布最為密集。HCNC1在ICC上的特異分布預示著該通道可能在ICC節律性起搏電流的產生中發揮重要作用。Si等[25]在原代培養的小鼠胃竇ICC中記錄到HCNC電流并發現細胞外Ca2+內流與HCNC電流產生密切相關；Shahi等[26]報道了小鼠結腸ICC中存在HCNC1及HCNC3，并且證明了該通道與結腸ICC起搏活動相關。Yang等[27]在調查HCNC2在小鼠胃腸道中分布規律時發現，HCNC2主要位于腸神經系統的肌間神經叢，利用膽堿能神經元標志物膽堿乙酰轉移酶和ICC的標志物分別與HCNC2通道進行雙重免疫染色，可見HCNC2存在于膽堿能神經元，未見HCNC2存在于ICC的胞體，然而ICC的突起與HCNC2 陽性神經元距離很近，說明HCNC2 可能主要在胃腸道的動力調節方面起著較為重要的作用而并不直接參與ICC 起搏[28]。

4.6 鉀通道 ICC上有多種鉀離子通道表達。Zhu等[29]利用雙染色法在小鼠結腸c-Kit陽性細胞中觀察到BK通道的存在，并成功記錄到BK電流；Kim等[30]在豚鼠胃竇ICC中記錄到一種鈣激活的鉀電流；有研究在小鼠小腸ICC中記錄到一種鉀電流，可被ATP敏感鉀通道特異性阻斷劑格列本脲阻斷[31-32]；隨后有學者在實驗中證實了ATP敏感鉀通道的存在；進一步研究發現，ICC表達的ATP敏感鉀通道主要是Kir6.2及SUR2B兩個亞型[33-34]；此后陸續在人類結腸組織中發現了hERG鉀通道，該通道主要存在于ICC及PDGFRA+細胞中[35-36]。這些鉀通道激活導致細胞膜超極化可能與慢波的復極及負電位的維持有關，進一步研究發現，鉀通道的激活可抑制細胞外Ca2+內流或細胞內Ca2+釋放，從而阻斷細胞內鈣振蕩，進而抑制起搏電流的形成，導致細胞膜的超級化。

5 起搏電流傳導機制

研究發現，平滑肌細胞不具有產生起搏電流的能力，而胃腸蠕動節律與慢波節律一致，另外超微結構也顯示ICC-IM和ICC-DMP不僅以突觸的方式與ICC-MY伴行，更以縫隙連接的方式與平滑肌細胞緊密相連，猜想ICC-MY產生的起搏電流可能是通過ICC-IM和ICC-DMP傳遞到平滑肌細胞，從而引起平滑肌細胞上L型鈣通道開放，興奮收縮偶聯，最終導致平滑肌收縮。這一觀點在ICC-IM基因突變小鼠W/Wv上得到了證實[1，37-38]。進一步研究發現，這種縫隙連接的基本結構是由一種連接復合體connexins構成，每一個連接小體由4～6個連接蛋白組成，其中，connexin 43作為最重要的連接蛋白，在慢波電流傳遞過程中存在重要作用，因為在胃腸動力障礙的患者中，connexin 43的表達明顯減少[39]。

目前，ICC 作為胃腸道運動的起搏細胞, 已經得到廣泛認可, 但對其起搏機制及相關離子通道的作用尚存在爭議, 許多問題仍不能得到合理的解釋。主要集中在以下幾個方面：(1) ICC有4種類型，然而各類型ICC在起搏活動中的具體作用及相互之間的關系尚不明確；(2) RyRs是否參與細胞內Ca2+釋放及ICC的起搏活動仍有爭議；(3) Ca2 +是觸發ICC起搏活動的基礎，鈣振蕩可引起相關離子通道的開放，在ICC 起搏中具有重要的作用；然而，ICC起搏活動的完成及慢波的產生與哪些離子通道相關，目前尚存在分歧，這些離子通道的具體作用機制及相互關系也不清楚；(4) 目前，關于ICC起搏功能相關離子通道的作用機制多局限于利用嚙齒類動物進行研究，人類ICC起搏活動是否也符合這些特征尚未得到驗證。 相信隨著對胃腸道運動起搏機理的進一步深入研究，這些問題將得到妥善解決，從而進一步闡明ICC起搏功能及胃腸蠕動調控機制，為胃腸道動力障礙性疾病的治療提供理論依據。

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(責任編輯： 陳妙玲， 羅 森)

Research progress on pacemaker function of interstitial cells of Cajal in gastrointestinal tract

CHEN Jian-hai, ZHONG Jie, WANG Fan, KONG Gui-mei, DONG Xiao-yun, ZHU Hai-hang, BU Ping

(ClinicalMedicalCollegeofYangzhouUniversity,Yangzhou225000,China.E-mail:boping@yzu.edu.cn)

Interstitial cells of Cajal (ICC) is the pacemaker in the gastrointestinal tract, which is closely associated with the formation of slow wave and the regulation of gastrointestinal motility. As the pacemaker of gastrointestinal tract, the activation of pacing signal is triggered by the local calcium oscillation in the ICC. The change of calcium concentration can activate many relevant ion channels, such as NSCC, ANO1, VGCC, HCN channels and potassium channels, which can generate a large number of pacing current to form the slow wave and then propagated by the gap junction between the ICC networks and smooth muscle cells to make the peristalsis of gastrointestinal tract in autonomic rhythm. However, the mechanism of these ion channels in the pacemaker activity is still unclear, so we refer to make a review about the research progress on these pacemaker channels in this article to illuminate the mechanism of pacemaker activity in ICC.

Cajal間質細胞； 起搏機制； 離子通道

Interstitial cells of Cajal; Pacemaking mechanism; Ion channel

1000- 4718(2017)01- 0184- 05

2016- 07- 01

2016- 10- 19

國家自然科學基金資助項目(No. 81673736)；江蘇省普通高校研究生實踐創新計劃(No. SJLX16-0604)

R363

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2017.01.032

雜志網址： http://www.cjpp.net

△通訊作者 Tel: 0514-87978872; E-mail: boping@yzu.edu.cn