青少年先天性腎上腺皮質增生癥的研究進展

張明襯，張改秀

·新進展·

青少年先天性腎上腺皮質增生癥的研究進展

張明襯1，張改秀2*

先天性腎上腺皮質增生癥是由于皮質激素合成過程中特定的酶缺乏引起的常染色體隱性遺傳病，臨床表現為糖皮質激素、鹽皮質激素缺乏和雄激素過多的癥狀。青少年患者的內分泌紊亂、依從性差，加之治療不規范，可最終導致身材矮小以及出現生育能力降低、心血管疾病風險、骨密度降低等不良臨床特征。骨骺閉合前治療目標主要是充分抑制雄激素、控制男性化癥狀、保證正常生長，骨骺閉合后，其治療目標就轉變成抑制雄激素，預防長期不良臨床特征。

腎上腺皮質疾病；青少年；綜述

張明襯，張改秀.青少年先天性腎上腺皮質增生癥的研究進展[J].中國全科醫學，2017，20(18)：2289-2293.[www.chinagp.net]

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先天性腎上腺皮質增生癥(CAH)是基因突變引起的常染色體隱性遺傳病，表現為腎上腺皮質激素合成過程中酶的缺乏引起的糖皮質激素、鹽皮質激素缺乏及雄激素過多癥狀。21-羥化酶缺乏癥(21-OHD)是其最常見的類型，占90%～95%[1]。根據酶缺乏程度CAH分為失鹽型CAH、單純男性化型CAH、非經典型CAH,前兩者統稱為經典型CAH。失鹽型CAH患兒出生后不久即可出現嘔吐、拒食、低血鈉、高血鉀，女嬰常因外生殖器模糊而被確診；單純男性化型CAH患兒出生時無失鹽癥狀,女性患兒表現為外生殖器模糊,男性患兒出

本文創新點：

由于先天性腎上腺皮質增生癥(CAH)在臨床上較罕見，國內學者對其研究不夠深入，對青少年CAH患者的研究更是鳳毛麟角。本文系統闡述了CAH患者青春期內分泌代謝特點，著重強調青少年期作為兒童期向成年期過渡的階段，其治療目標根據骨骺閉合情況及時調整。青少年期未充分治療的患者可能產生一些影響其生存質量的長期不良臨床特征，如生育能力降低、代謝疾病風險、心血管疾病風險、骨密度降低等，為臨床醫生診治青少年CAH患者提供參考。

生6個月后出現假性性早熟；非經典型CAH患者臨床表現各異,發病年齡不一，在兒童期(0～14歲)或青春期(10～18歲)才出現男性化表現，治療主要以補充糖皮質激素、抑制雄激素過多分泌為主[2-3]。青春期患者內分泌紊亂、依從性差，尤其需要規范治療。本文主要對青少年(14～18歲)CAH患者臨床特征及治療進展做一綜述。

1 青少年CAH患者激素變化

經典型CAH患者激素變化主要包括皮質醇減少、雄激素過多，而非經典型CAH患者僅出現雄激素過多，皮質醇分泌正常或輕微減少。青春期下丘腦-垂體-性腺軸啟動，生長激素(GH)和胰島素樣生長因子1(IGF-1)生理性分泌增加可降低11β-羥基類固醇脫氫酶1型活性，提高腎小球濾過率，從而增加皮質醇清除率[4]。此外，治療不規律也會導致皮質醇降低[5]。由于21-羥化酶缺乏可導致皮質醇合成受阻，17-羥孕酮和雄烯二酮等前體物質堆積，這些前體物質通過旁路途徑轉化成雄激素，導致雄激素過多。研究顯示，CAH患者具有明顯的胰島素抵抗，超生理劑量的糖皮質激素常被認為是胰島素抵抗的主要原因[6-7]。胰島素抵抗促進雄激素分泌，反過來，雄激素過多又促進胰島素抵抗，但其具體機制尚不清楚[8]。此外，青春期胰島素敏感性降低，也可促進腎上腺分泌雄激素[9]。

2 青少年CAH患者臨床特征

2.1 身高生長 青少年CAH患者常表現為雄激素過多引起的陰莖或陰蒂增大，陰毛、腋毛早現，痤瘡，生長加速、骨齡提前，最終導致身材矮小。即使長期密切監測，身高的線性增長也會受到影響。另一方面糖皮質激素劑量應用不當會影響CAH患者嬰兒期、兒童期和青少年期的身高生長[10]。一項前瞻性的研究顯示GH單獨或聯合促性腺激素釋放激素拮抗劑(GnRHa)應用可改善青春期患者的最終身高，尤其是那些由于骨齡超前預測成年身材矮小者：34例CAH患者中，男性患者、女性患者分別經GH平均治療(5.6±1.8)年、(4.5±1.6)年，最終身高平均改善(9.2±6.7)cm和(10.5±3.7)cm[11]。芳香化酶抑制劑最初用于雌激素受體陽性的乳腺癌患者的治療，目前已被用來提高CAH患者成年身高[12]，但還未經食品藥品監督管理局(FDA)認證。芳香化酶可促進雄性激素轉化成雌激素，青春期雌激素可促進骨骺閉合，因此，芳香化酶抑制劑在延遲骨齡閉合的同時形成高睪酮水平直接作用于生長板進而促進患者生長。

2.2 青春期和第二性征 早期確診并規律治療的大多數患者，青春期發育年齡正常，第二性征發育不受影響；治療不充分者會出現骨齡提前，導致青春期發育提前，并可能發生中樞性性早熟[13]。青春期和成年(18～60歲)非經典型CAH女性患者中普遍存在雄激素過多癥狀，包括多毛癥、痤瘡、脫發、無排卵、月經失調等[14]。研究顯示，280例CAH患者(女性占80%)中，平均年齡為21.4歲(14～42歲)的女性患者常見的雄激素過多癥狀為多囊卵巢綜合征(PCOS)(63%)、無癥狀(11%)、原發性閉經(7%)、繼發性閉經 (6%)、生育能力低下(4%)、腎上腺腺瘤(3%)、痤瘡(2%)和身材矮小(1%)；平均年齡為24.5歲(0.8～52.0歲)的男性患者常見癥狀為無癥狀(51%)，陰毛早生(29%)，多毛癥/痤瘡(11%)，生育能力低下(2%)，早熟、青春期延遲(4%)，身材高大(2%)[15]。PCOS的發生可能與治療不充分引起的雄激素過多以及糖皮質激素過度治療抑制促性腺激素分泌有關[16]。

3 青少年CAH可能導致的不良臨床特征

3.1 生育能力降低 研究顯示，與年齡匹配的正常對照組相比，經典型CAH女性患者生育率相對較低，失鹽型CAH患者尤其明顯，非經典型CAH患者極少受影響[17-18]。生育能力下降的原因包括無排卵、月經不調、繼發性PCOS。此外，關于經典型CAH的研究表明，孕酮水平升高也會影響月經及生育，卵泡期持續高水平的孕酮和17-羥孕酮可能影響宮頸黏液質量，阻礙精子穿透[19]。 但最近的一項關于評價106例CAH女性患者(81例失鹽型CAH和25例單純男性化型CAH)的報告顯示23例希望生育并積極配合者中，91.3%受孕成功[20]。表明經典型CAH女性患者生育能力可能沒有想象中低。

研究表明經充分治療的經典型CAH男性患者若青春期發育正常，則睪丸功能及生育能力正常[21]。男性患者生育能力降低的主要原因是糖皮質激素過度治療抑制促性腺激素分泌以及睪丸功能衰竭和/或睪丸腎上腺殘余腫瘤(TART)的發生[22]。TART來源于腎上腺皮質殘余細胞,其實質為促腎上腺皮質激素(ACTH)持續增高，刺激殘余腎上腺皮質細胞增生形成的多發結節。這些良性睪丸腫瘤壓迫睪丸生精小管，導致梗阻性無精子癥和睪丸不可逆性損害，最終引起不育。最近1項研究表明，2～10歲經典型CAH患兒TART的發生率為21%[23]。青春期后TART的發生率有所增加，研究顯示在成年患者中TART發生率高達70%，無精癥及少精癥發生率為42%[24]。

3.2 代謝、心血管疾病風險 代謝綜合征及心血管疾病發生與肥胖、高血壓、胰島素抵抗、血脂增高密切相關。CAH患者長期的激素治療，再加上雄激素增多癥可能導致代謝障礙。KIM等[25]研究發現，青少年及年輕成年(18～40歲)經典型CAH患者發生肥胖的概率增加，且腹型肥胖(內臟脂肪組織增加)與炎性反應相關。經典型CAH患者中血脂異常者很少，研究顯示青少年CAH患者血脂譜正常，同時青少年CAH患者糖皮質激素過量或不足均會降低胰島素敏感性[2]。40例5～20歲CAH患者的動脈粥樣硬化的替代標志物中頸動脈內膜厚度增厚[26]。糖皮質激素劑量，代謝參數如脂質狀態、葡萄糖或胰島素等變化已經可以在兒童和青少年CAH患者中檢測出[27-28]，然而，這些變化對患者未來心血管健康的影響仍不清楚。

3.3 骨密度降低 糖皮質激素長期過度治療會導致骨量減少及骨質疏松癥。糖皮質激素誘導的骨丟失是繼發性骨質疏松癥的常見形式。然而，糖皮質激素替代治療對CAH患者骨密度的影響目前還不清楚。研究顯示CAH患者的骨密度下降[29-30]，而有的研究表明CAH患者骨密度增加或正常[31]。這種研究結果的差別可能是年齡、性別以及治療方案不同造成的。近幾年對兒童、青少年CAH患者研究均顯示骨密度降低，且51.9%的患兒維生素D缺乏(平均14.8 ng/ml)[32]。

4 CAH患者青少年期治療

4.1 經典型CAH患者青少年期治療 經典型CAH患者標準治療方案為終身使用糖皮質激素,首選藥物為氫化可的松[2]。青春期激素應用劑量應為能夠保證正常生長發育的最小有效劑量，一般每日10～15 mg/m2，分2～3次服用[33]。青春期時皮質醇代謝率增強，故也有人建議代謝旺盛的青春期患者應用氫化可的松治療(4次/d)[34]。而骨骺閉合后，治療目標就轉變成預防長期不良臨床特征。因青少年患者依從性差，停止生長后，大多數經典型CAH患者改為長效糖皮質激素治療。一項英國和美國的橫斷面研究顯示成年糖皮質激素治療方案因人而異，約1/3的成年患者(18～60歲)服用氫化可的松，2/3服用長效糖皮質激素如地塞米松[35]。通常睡前小劑量地塞米松(0.25～0.50 mg)就能夠抑制成年非經典型CAH患者雄激素過多分泌[36]，然而過量的糖皮質激素可以導致庫欣綜合征與體質量增加，故應避免過度治療[37-38]。然而目前沒有隨機對照試驗評估這些不同方案的優劣性。青少年期通常要繼續鹽皮質激素替代治療，劑量較嬰兒期少，同時監測血漿腎素活性和血壓，保證氟氫可的松劑量能夠維持血漿腎素活性在正常高限[39]。由于目前糖皮質激素治療無法模擬正常皮質醇晝夜節律，需研究CAH患者糖皮質激素治療的新模式。連續皮下注射氫化可的松灌注泵技術已成功應用于患有糖尿病的CAH患者[19]。 最近研究顯示，早期出現的TART，通過高劑量糖皮質激素(30 mg/m2)治療后縮小甚至消失[40]。由于睪丸超聲不能識別<2 cm的TART，推薦兒童期每2年篩查1次TART，青春期每年篩查1次[40]。青春期女性口服避孕藥可能有助于降低雄激素水平。GANESH等[41]研究證明兒童(0～13歲)CAH患者骨密度降低，隨著年齡的增長骨密度更低甚至發生骨折風險，因此推薦及時補充維生素D和鈣以預防骨質疏松癥。

4.2 非經典型CAH患者青少年期治療 大多數非經典型CAH患者皮質醇輕微缺乏不需要治療,但1/3的患者促腎上腺皮質激素激發試驗后，血漿皮質醇水平仍低于400 nmol/L，60%的患者低于500 nmol/L[42]，因此有人建議，促腎上腺皮質激素激發試驗后皮質醇水平仍不超過500 nmol/L者可每天補充糖皮質激素[43]。兒童期發生性早熟且被確診為非經典型CAH者及時采用氫化可的松治療，能夠抑制腎上腺分泌過多雄激素和防止骨齡提前，這可能會扭轉成年后的身高[42]。停止藥物治療后，應激狀態下可額外補充糖皮質激素，未經治療的非經典型CAH患者在應激狀態下不需要給予糖皮質激素治療。1例病例報告顯示大劑量糖皮質激素可以逆轉少精癥，但一項關于非經典型CAH患者的隊列研究并不支持這種說法[44-45]。睪丸保留手術可作為提高生育能力的最后手段，術后生育能力顯著提高[46]。兒童期(0～14歲)未予治療的非經典型CAH女性患者可不需要糖皮質激素治療，口服避孕藥聯合或不聯合抗雄激素(如螺內酯)以對抗男性化體征。

5 小結

CAH為常染色體隱性遺傳病，由基因突變導致皮質激素合成過程中相關酶缺乏引起。需要長期甚至終身糖皮質激素替代治療。青少年CAH患者更因其特殊生理、心理特點，給治療帶來極大的挑戰性。能否使青少年患者規律有效地依從治療，關系到患者未來的生存質量。此期家長應加強護理、監控，按時復診及時調整藥物劑量，保證患者的正常生長發育，同時盡可能避免長期不良臨床特征出現。

作者貢獻：張明襯進行文章的設計、資料收集整理、撰寫論文并對文章負責；張改秀負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。

本文不足：

由于先天性腎上腺皮質增生癥患病率相對較低，仍需探索符合青少年生理特點的治療方案，并進一步加大樣本深入研究未充分治療的患者是否確定存在這些長期不良臨床特征，以便提出更有針對性的防治措施。

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(本文編輯：崔莎)

Recent Advances in the Management of Adolescents with Congenital Adrenal Hyperplasia

ZHANGMing-chen1，ZHANGGai-xiu2*

1.GraduateSchool,ShanxiMedicalCollege，Taiyuan030001,China2.DepartmentofEndocrinology,ShanxiChildren′sHospital,Taiyuan030001,China

*Correspondingauthor:ZHANGGai-xiu，Associatechiefphysician;E-mail:zgx660927@aliyun.com

Congenital adrenal hyperplasia is a kind of autosomal recessive disease due to the lack of specific enzyme in the synthesis of corticosteroids.Its symptoms result from reduced glucocorticoid and mineralocorticoid and excess androgen.Adolescents with endocrine disturbance,poor treatmentcompliance,and non-standardized treatment,can develop short stature,decreased fertility,cardiovascular disease risk,decreased bone density and other adverse clinical features.Before epiphyseal closure,the therapy goal is focus on ensuring the normal growth by fully inhibiting thesecretion of male hormone and controlling the development of masculine features.When the growth is completed,the goal of treatment is transformed into suppression of androgen production and prevention of long-term adverse outcomes.

Adrenal cortex diseases；Adolescent；Review

R 586.9

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.18.026

2016-12-15；

2017-04-15)

1.030001山西省太原市，山西醫科大學研究生院

2.030001山西省太原市，山西省兒童醫院內分泌科

*通信作者：張改秀， 副主任醫師；

E-mail:zgx660927@aliyun.com