中藥活性成分 — 姜黃素抗乳腺癌的基礎研究新進展

呂艷，李翀，耿強

（天津中醫藥大學第一附屬醫院 病理科，天津 300381）

綜述

中藥活性成分 — 姜黃素抗乳腺癌的基礎研究新進展

呂艷，李翀，耿強

（天津中醫藥大學第一附屬醫院 病理科，天津 300381）

乳腺癌已成為中國女性最常罹患的惡性腫瘤，腫瘤綠色治療已成為趨勢，所以，研發“增效減毒”的抑制乳腺癌細胞增殖的藥物對乳腺癌治療具有十分重要的意義。姜黃素作為中草藥姜黃根莖的活性提取物，因其有效抑制乳腺腫瘤細胞增殖，改善患者預后，有效減輕乳腺癌化療后反應，正被越來越多的研究人員和臨床醫生青睞，成為研究的焦點。該文就姜黃素抑制乳腺癌增殖的分子機制，姜黃素劑型和載藥系統，姜黃素聯合放療和化療增效減毒的體內外實驗研究進展進行綜述。

姜黃素；乳腺癌；多重耐藥；化療增敏；輻射敏化作用

乳腺癌是中國女性最常罹患的惡性腫瘤之一。常用的化療藥物在有效抑制腫瘤生長的同時，其毒副作用對乳腺癌患者的生活質量也產生了嚴重的負面影響。因此，近年來腫瘤“綠色治療”是基礎和臨床研究的趨勢，研發“增效減毒”的乳腺癌治療藥物成為臨床和科研的熱點。我國作為中藥大國，運用中醫藥治療腫瘤是我國腫瘤治療領域的特色和優勢。

姜黃素是從姜科植物姜黃、莪術等的根莖中提取得到的多酚類化合物，為姜黃的主要活性成分，是植物界少有的二酮類化合物，分子式為C21H20O6[1]，是臨床常用的中藥飲片，主要用于胸脅刺痛、閉經、風濕肩臂疼痛、跌打腫痛等癥的中醫治療。現代醫學研究證實姜黃素具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎等多種藥理學作用。在抗腫瘤領域研究探索表明[2]，姜黃素對乳腺癌細胞增殖、侵襲和轉移具有顯著抑制作用。

那么姜黃素治療乳腺癌有哪些優勢？姜黃素與放、化療聯用如何實現“減毒增效”？如何逆轉多藥耐藥乳腺癌患者的治療困境？本文基于近年來國內外的一些研究成果，對這些問題做一綜述。

1 姜黃素抑制乳腺癌細胞增殖的作用

細胞周期調節紊亂導致細胞單克隆性增殖是腫瘤發生的主要原因之一。姜黃素通過多種分子生物學機制阻滯細胞周期進程，抑制乳腺癌細胞增殖，主要機制有：①調控細胞周期蛋白。姜黃素通過下調細胞周期蛋白、S期激酶相關蛋白、細胞周期蛋白依賴性蛋白激酶的表達和上調P21、P27蛋白表達等機制將腫瘤細胞周期阻滯在G1/S或G2/M期[3]。②終止有絲分裂。姜黃素通過抑制微管蛋白聚合，阻止紡錘體的形成，使有絲分裂活動終止[4]。③調控細胞信號傳導蛋白水平。姜黃素通過下調乳腺癌細胞轉錄激活因子及核轉錄因子（nuclear transcription factor-κB，NF-κB）表達和抑制磷酸化的細胞外信號調節激酶、磷酸化的核轉錄因子-κB（phosphorylated nuclear transcription factor-κB，p-NF-κB）和磷酸化信號蛋白的表達，阻礙細胞信號的傳遞，抑制乳腺癌細胞的增殖[5]。

姜黃素誘導乳腺癌細胞凋亡的途徑是多元化的，其主要機制有：①作用于細胞凋亡信號通路。大劑量姜黃素可以增加活化的多聚ADP-核糖聚合酶、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶和Bax的表達，降低Bcl-2的表達，誘導MDA-MB-231/Her2細胞的凋亡[6]。②非細胞凋亡途徑。姜黃素通過促使線粒體和內質網的膨脹和融合，發生細胞凋亡[7]。③與端粒酶有關的途徑。在乳腺癌MCF-7細胞中，姜黃素通過下調人端粒酶催化亞單位的表達降低端粒酶的活性，使細胞凋亡率增加[8]。

乳腺癌細胞間的黏附性降低，同時，乳腺癌細胞外基質（extracellular matrix，ECM）之間的黏附性增加是其發生侵襲轉移的2個必需條件。然而，HUANG等[9]發現姜黃素通過NF-κB-Snail信號通路來抑制乳腺癌細胞MDA-MB-231波形蛋白表達和增強E鈣黏附素的表達，導致乳腺癌細胞運動及侵襲能力的降低。姜黃素類化合物能夠抑制NF-κB與DNA結合活性，使其調節的細胞間黏附分子的表達降低，從而抑制MDA-MB-231的侵襲轉移[10]。KIM等[11]發現姜黃素能夠抑制乳腺癌整合素及其靶蛋白，阻止乳腺癌細胞由原發部位向遠處器官轉移。

ECM的降解是乳腺癌轉移的關鍵步驟。姜黃素通過下調乳腺癌MDA-MB-231細胞的基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）─MMP2、MMP9的表達及上調組織金屬蛋白酶抑制劑，抑制其對ECM的降解，降低乳腺癌侵襲轉移的能力[12]。姜黃素類化合物還能夠抑制膜Ⅰ型基質金屬蛋白酶、趨化因子受體和尿激酶型纖溶酶原激活物及其受體的表達，上調尿激酶型纖溶酶原激活物抑制劑水平，降低MDAMB-231的侵襲能力[13]。腫瘤血管形成是腫瘤增殖及浸潤轉移的重要條件，而血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是調節腫瘤血管形成的關鍵因子。CHAKRABORTY等[14]發現在人乳腺癌MDA-MB-231細胞株裸小鼠模型中，姜黃素通過抑制骨橋蛋白對轉錄激活因子的激活作用，使VEGF的表達降低，從而抑制腫瘤血管的形成。

2 姜黃素劑型在乳腺癌治療中的優勢和局限性的體現

目前，以姜黃素為主要成分的治療腫瘤的藥物（柚格利）已經進入SFDA新藥的申報相關流程，預計在未來將成為國內首款將姜黃素用于治療腫瘤方面疾病的藥物。姜黃素在治療乳腺癌中的主要局限性體現在：水溶性低，穩定性差，口服利用度低，為保持一定的血藥濃度以達到臨床療效，只能頻繁給藥，但是口服姜黃素對胃腸道刺激性大，并且大部分代謝失活；在體外也容易被氧化，難以進行靜脈給藥，目前也沒有穩定性較好的劑型。因此尋求新的載藥系統，提高其生物利用度是亟待解決的難題。

姜黃素目前的常見劑型包括：微囊或微球、微乳、脂質體、固體分散體、滴丸、包合物和洗脫支架等。隨著納米技術的深入發展，越來越多的學者嘗試將納米顆粒與姜黃素相結合，制成姜黃素-納米顆粒，載藥系統有脂質納米載體、聚乳酸/羥基乙酸納米載體[15]等，另外還有一些溶劑法制成的微球和微囊，例如：聚乙烯吡咯烷酮、殼聚糖載體等[16]，這些劑型或載藥系統有效提高了姜黃素溶出率，降低其在體內的代謝消除率，增進其生物利用度。

微球技術作為一種新型給藥技術，具有明顯的緩釋作用，提高藥物的穩定性，載藥微球目前已經成為廣大學者研究熱點[17]。有研究表明[18]，采用縮聚法制得的姜黃素微球平均粒徑為39.9μm，緩釋作用明顯，但缺點是載藥量和包封率都較低，而以明膠為載體的姜黃素微球對載藥量和包封率都有明顯改善，并保持了良好的緩釋作用，而且延長了姜黃素的有效期。微乳是口服藥物的常見劑型，可增加疏水性藥物溶解度和胃腸道吸收率。將姜黃素制成的微乳直徑僅50 nm，可增加姜黃素的水溶解度[19]。包合物是一種分子的空間結構中全部或部分包入另一種分子而成，又稱分子膠囊。β-環糊精包合物可以增強藥物穩定性，增加藥物的溶解度 和溶出速率。β-環糊精及其衍生物對姜黃素有增溶和熒光增強作用，其中以羥丙基-β環糊精對姜黃素的增溶作用最顯著[20]。聯氨基-姜黃素脂質體納米顆粒是采用薄膜分散法制成，直徑150 nm的顆粒，具有抑制MDA-MB-231細胞增殖、侵襲和轉移能力[21]，此外，聚乙二醇-聚已內酯制成的姜黃素包含物對乳腺癌細胞MCF-7也有更顯著的抑制作用[22]。

3 姜黃素聯合放化療的增敏減毒作用

盡管乳腺癌放化療的治療取得了顯著的成效，但是，乳腺癌多藥耐藥難題以及放療射線的嚴重副作用導致每年有大量患者復發、轉移和死亡。姜黃素逆轉多重耐藥的優勢體現為聯合放化療治療的增敏和減毒作用。

乳腺癌常用化療藥物包括：紫杉類，包括紫杉醇；蒽環類，包括阿霉素和表阿霉素；鉑類，包括順鉑、卡鉑和奧沙利鉑等以及去甲長春花堿類。

紫杉醇作為乳腺癌化療首選藥物，耐藥問題的出現嚴重限制其臨床應用。有研究表明[23]：姜黃素協同紫杉醇應用，可以有效抑制耐藥發生，其主要機制與姜黃素抑制P糖蛋白過度表達，增加腫瘤細胞內紫杉醇藥物濃度，提高紫杉醇生物利用度有關。姜黃素與紫杉醇聯用處理三陰性乳腺癌細胞株MDA-MB-231細胞均比單獨應用紫杉醇產生更顯著的抑制增殖和誘導凋亡作用[24]。另外，姜黃素也可下調乳腺癌細胞MCF-7細胞株Survivin表達，降低乳腺癌細胞對表阿霉素的耐藥性，達到逆轉耐藥的效果[25]。FERGUSON等[26]發現姜黃素可以降低氟尿嘧啶對乳腺癌細胞的細胞毒作用，進而允許更大劑量和更長時間的氟尿嘧啶化療，增強化療效果。姜黃素還能通過調節PKC、端粒酶、NF-κB和組蛋白去乙酰化酶增強乳腺癌細胞對環磷酰胺的敏感性[27]。順鉑作為乳腺癌常用抗癌藥物之一，在臨床應用中常出現耐藥現象，目前認為：DNA修復功能增強，抵消了順鉑抑制DNA修復的作用是順鉑耐藥最重要的機制之一。瓣狀核酸內切酶在DNA復制和修復中發揮著關鍵作用[28]。最新的一項研究表明：姜黃素與順鉑聯用后可增強乳腺癌細胞對順鉑的藥物敏感性，逆轉耐藥的機制被認為是FEN1發揮著重要作用[29]。

放射治療是乳腺癌治療的重要手段，但是，副反應的不良影響，導致放射劑量受限，影響治療效果。近年來，不少研究著力探尋姜黃素聯合放療治療惡性腫瘤的臨床療效，在肺癌，前列腺癌和宮頸癌[30-32]等方面取得很大進展。在乳腺癌治療領域，許多體外實驗研究也表明姜黃素聯合射線照射具有比單獨射線更強的細胞增殖抑制作用，例如：姜黃素抑制PI3K/AKT通路下游的相關癌基因表達，增加MDA-MB-231乳腺癌細胞株對射線的敏感性，表明姜黃素對乳腺癌細胞化療具有增敏作用[25]。姜黃素通過調控NF-κB通路的相關靶基因表達，增強缺氧環境下MCF-7細胞對放射線的敏感性。此外，姜黃素還通過下調VEGF和MMP-9蛋白的表達增強了乳腺癌裸鼠移植瘤對放射線的敏感性[33]。

綜上所述，姜黃素作為中藥活性成分，為乳腺癌的“綠色治療”提供了新思路，但是目前姜黃素在乳腺癌中的研究多集中在基礎研究階段，缺乏更有說服力的臨床試驗。雖然研發了很多的姜黃素劑型和載藥系統，但是大部分劑型仍缺乏很好的穩定性，載藥量也未達到滿意效果，一定程度限制了它的臨床用途。所以提高姜黃素的生物利用度和進行大樣本的臨床試驗是目前亟待解決的問題。隨著研究縱向和橫向的拓展，姜黃素必將為乳腺癌的治療帶來更美好的前景。

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（張蕾 編輯）

New development of fundamental research on curcumin as active ingredients of traditional Chinese medicine in breast cancer therapy

Yan Lü, Chong Li, Qiang Geng(Department of Pathology, the First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300381, China)

Breast cancer has become one of the most frequently-occurred malignant tumors among Chinese women, while green therapy has turn into a new trend of tumor treatment. Therefore, exploration of new anti-cancer drugs has important significance for treatment of breast cancer. Curcumin, as an active ingredient of turmeric, was paid more attention by researchers and doctors, due to its inhibition of tumor cell proliferation, improving prognosis,reducing the reaction after chemotherapy. This article summarized the new research development of breast cancer cell’s proliferative inhibition mechanisms of drug delivery system of curcumin, function of synergy and attenuation of curcumin allying with chemotherapy and radiotherapy.

curcumin; breast cancer; multi-drug resistant; chemosensitization; radiosensitization

R739.9

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.28.008

1005-8982（2017）28-0041-04

2016-12-26