提高脂質體主動靶向性材料的研究進展Δ

周 容，周莉莉，鐘思雨，袁 禮，周 瑋，夏新華（湖南中醫藥大學藥學院，長沙 410208）

·綜述講座·

提高脂質體主動靶向性材料的研究進展Δ

周 容＊，周莉莉，鐘思雨，袁 禮，周 瑋，夏新華#（湖南中醫藥大學藥學院，長沙 410208）

目的：為制備高效的脂質體提供參考。方法：以“材料”“脂質體”“Materialsmodified liposomes”等為關鍵詞，組合查詢2000－2016年在PubMed、中國知網、萬方、維普等數據庫中的相關文獻，對修飾脂質體材料的種類、特點及其在制劑中的應用研究進行綜述。結果與結論：共檢索到相關文獻439篇，其中有效文獻45篇。目前用于修飾脂質體的材料主要有糖類及其衍生物、配體類、聚合物類及肽類等。其中糖類及其衍生物、配體類和肽類修飾后的脂質體具有主動靶向性，能提高藥物的生物利用度；聚合物類修飾后的脂質體可提高藥物的穩定性。目前國內修飾脂質體材料還處在研發階段，臨床應用較少，存在經修飾的脂質體在體內外的靶向性是否具有可比性、各類材料是否能廣泛用于不同含藥脂質體的修飾、修飾后的脂質體能否實現大規模生產、修飾脂質體的設計與制備過程均較普通脂質體復雜等問題，有待今后去攻克。

脂質體；表面修飾；靶向性；材料

脂質體是由磷脂、膽固醇組成，并將藥物包封在內的磷脂雙分子結構[1]。脂質體具有諸多優點，如靶向性、緩釋性、低毒、細胞親和性等，因此脂質體作為藥物載體被廣泛研究。近年來，脂質體在藥物制劑新技術的研究方面發展迅速，特別是作為抗癌藥物的載體[2]。脂質體進入體內后絕大部分被網狀內皮系統吞噬，藥物會蓄積在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中，而在其他部位游離藥物少，以實現靶向釋藥。脂質體的發展歷經了三代，第一代是普通脂質體（LiP），單純由磷脂、膽固醇組成，具有被動靶向性。LiP雖然能減少藥物毒性，但在許多時候會使藥物分子失去生物活性，嚴重影響其療效。第二代為長循環脂質體（LP），在脂質體中加入一定比例的糖脂或在磷脂分子上聯接多羥基的物質，如聚乙二醇（PEG），能克服LiP容易吸附血漿蛋白及在網狀內皮系統豐富的肝、脾等器官被較快清除的不足。第三代脂質體為主動靶向性脂質體，是指在脂質雙層膜上載上特定材料，使其能識別特定的靶器官，使藥物到達特定靶區[3-4]。近年來，為了改善脂質體的靶向性和體內外穩定性，人們陸續嘗試改變脂質體的表面性質，用材料修飾脂質體。筆者以“材料”“脂質體”“Materialsmodified liposomes”等為關鍵詞，組合查詢2000－2016在PubMed、中國知網、萬方、維普等數據庫中的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻439篇，其中有效文獻45篇。現對修飾脂質體材料的種類、特點及在制劑中的應用研究進行綜述，以期為制備高效的脂質體提供參考。

1 糖類及其衍生物修飾

糖類是由C、H、O 3種元素組成的大分子，是自然界中廣泛分布的一類重要的有機化合物，在生命活動過程中起著重要作用。機體內某些部位存在識別糖類及其衍生物的受體，或在制劑中加入糖類能提高藥物的靶向性[5-6]。研究者利用此特點，用糖類及其衍生物修飾脂質體，以提高藥物生物利用度。

1.1 半乳糖

去唾液酸糖蛋白受體是存在于哺乳動物肝細胞膜上的一種受體，能特異性識別、結合末端有還原半乳糖的糖蛋白[7]。姜華等[8]制得半乳糖衍生物修飾的去甲斑蝥酸鈉脂質體，采用反相-高效液相色譜法測定尾iv給藥后小鼠肝臟中的藥物濃度。結果表明，經半乳糖衍生物修飾后的脂質體肝靶向效率是LiP的1.8倍，是去甲斑蝥酸鈉注射液的2.9倍。目前經半乳糖修飾的脂質體主要用于抗肝癌藥物，能將藥物靶向至肝臟，減少藥物對其他非靶向組織的毒副作用。

1.2 殼聚糖及其衍生物

殼聚糖又稱脫乙酰甲殼素，是一種天然高分子物質。由于殼聚糖有多種優良性能，如生物適應性、血液相容性、安全性、微生物降解性等，因此被諸多行業和領域廣泛研究。帥武平等[9]研究表明，殼聚糖修飾脂質體時常以環狀和尾狀物的形式吸附在脂質體表面，能提高脂質體的穩定性和藥物的靶向性。仝新勇等[10]用殼聚糖作為立體穩定劑來修飾脂質體，可達到長循環的目的。李嫄[11]制備了殼聚糖修飾的姜黃素脂質體（CCLP），測得包封率為（71.42±2.14）%，平均粒徑為550.1 nm，平均Zeta電位為+12.7mV。透射電鏡觀察CCLP外觀飽滿，為圓球形。考察CCLP在大鼠胃及各腸段的吸收情況及其藥動學的結果顯示，姜黃素普通制劑在胃部的吸收都比較少，而CCLP在各腸段的吸收速率常數和有效滲透率都提高，說明CCLP能改善藥物在腸道的吸收并能提高藥物的口服生物利用度。

1.3 甘露糖及其衍生物

甘露糖是一種廣泛存在于自然界的單糖，體內實驗證明肺泡表面的活性蛋白A和D能識別甘露糖，將脂質體用甘露糖修飾，能提高藥物肺部靶向性[12]。宿鵬飛等[13]制備了甘露糖衍生物修飾的葛根素（PUE）脂質體，評價了其靶向性和藥物療效。結果發現，修飾后的脂質體能增強藥物跨越血腦屏障的轉運能力并向梗死區富集，該發現能為腦缺血再灌注損傷的臨床治療提供一種新的方法。

1.4 其他糖及其衍生物

葡萄糖是自然界分布最廣且最為重要的一種單糖，在醫藥領域有著廣泛應用。易茂全等[14]研究發現，腸黏膜上皮細胞上具有主動轉運葡萄糖的載體，該載體對葡萄糖有很強的親和力。胰島素分子易被體內的蛋白水解酶水解而使其生物半衰期縮短，其親水性和較大的分子量不利于機體的吸收。研究人員用葡萄糖修飾胰島素將其制成脂質體，可以促進其吸收，提高藥物的生物利用度。

國外研究表明，用多種改良型多糖修飾脂質體可增強藥物肺靶向性，提高肺部疾病的治療效果[15]。程驥等[16]制備了雙嘧達莫（DIP）LiP和支鏈淀粉修飾的DIP脂質體，并考察了兩者DIP在小鼠肝、脾、肺等組織中的分布。結果發現，與LiP比較，經支鏈淀粉修飾后的脂質體可進一步增加肺部DIP分布，同時減少DIP在肝和脾的分布，并延長在肺部的滯留時間。這表明經支鏈淀粉修飾后的脂質體能顯著提高藥物的肺靶向性。

透明質酸是一種天然多糖，已廣泛用于醫藥領域。CD44是黏附因子家族中的一員，是介導細胞與細胞、細胞與細胞外基質間黏附作用的膜表面糖蛋白，參與細胞的增殖、分化、黏附、遷移等過程。透明質酸可與CD44特異性結合。CD44在多種惡性腫瘤細胞表面有極高的表達率[17]。李建林等[18]的細胞毒性試驗結果顯示，游離姜黃素、姜黃素LiP及透明質酸衍生物修飾的脂質體對人肺腺癌細胞A549的半數抑制濃度分別為0.054、0.032、0.021μmol/m L，表明修飾后的脂質體對人肺腺癌細胞A549殺傷力更強。

2 配體類修飾

機體生長代謝過程中存在著一些特殊受體與配體特異性結合的反應。研究者利用結合反應的特異性，將藥物與配體結合，實現藥物導向特定靶區。

2.1 甘草次酸（GA）

GA是中藥甘草有效成分甘草酸在體內的代謝產物，具有抗炎、調節免疫、抗肝損傷等藥理活性[19]。近年來，GA的抗腫瘤作用引起了人們密切關注。田超等[20]研究證實，肝細胞膜上存在大量的GA位點，能與GA進行特異性結合。栗婕等[21]用GA合成了甘草次酸十八醇酯并修飾多西紫杉醇（DX）脂質體（GA-DX-LiP），評價了其對人肝癌細胞HepG2的體外抑瘤率。結果顯示，當調節GA-DX-LiP中GA與DX-LiP質量比為1∶5時抑瘤率最高，為DX-LiP的3.24倍，表明經GA修飾的DX-LiP能顯著抑制人肝癌細胞HepG2的增殖。

2.2 葉酸（FA）

FA即維生素B9，是一種水溶性維生素，其受體是一種糖基化磷脂酰肌醇連接的膜糖蛋白，在組織細胞特異性表達[22]。寇衛政等[23]制備了FA修飾的長春新堿（VCR）納米脂質體（nLiP）（VCR-nLiP-FA）和VCR-nLiP，考察二者對人肝、肺癌細胞的作用。結果發現，人肺腺癌細胞A549對VCR-nLiP-FA和VCR-nLiP的攝取率差異無統計學意義（P＞0.05），而人肝癌細胞HepG2對VCR-nLiP-FA的攝取率顯著增大，且對人肝癌細胞HepG2有明顯抑制作用。這表明FA修飾的脂質體可靶向藥物至肝，拓寬了肝癌靶向制劑的品種。

2.3 整合素-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸多肽（iRGD）

iRGD是一條多肽片段，能識別整合素受體。整合素受體在黑色素瘤、神經膠質瘤等腫瘤細胞表面表達率高[24]，常作為靶向抗腫瘤藥物的特異性靶點。鐘玲等[25]制備了iRGD修飾的脂質體（iRGD-LiP），通過定性和定量細胞攝取實驗研究人結腸癌細胞PKO對未經修飾的脂質體和iRGD-LiP的攝取率。結果發現，人結腸癌細胞PKO對iRGD-LiP的攝取率是未經修飾的脂質體的32倍，表明iRGD修飾脂質體可能為結腸癌的治療提供除手術和放化療之外的有效治療手段。

2.4 轉鐵蛋白（Tf）

Tf是血漿中主要的含鐵蛋白質，負責鐵的吸收、貯存和轉運[26]。轉鐵蛋白受體（TfR）在多種惡性腫瘤細胞表面表達率較高，為研發靶向抗瘤制劑提供了新的突破口。于欣榮[27]制備了LP、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸多肽（RGD）修飾的LP（RGD-LP），以及Tf與RGD共同修飾的LP（Tf/RGD-LP），并對其卵巢癌靶向性進行體內外評價。結果表明，人卵巢癌細胞2780對Tf/RGD-LP的攝取率分別是LP和RGD-LP的2.3倍和2.9倍，且體外卵巢癌腫瘤球試驗證明了Tf/RGD-LP腫瘤組織穿透能力最強。

2.5 3-{4-[2-羥基-（1-甲基乙胺基）丙氧基]苯基}丙酸十六醇酯（PAC）膜

PAC膜能識別心肌細胞表面的β1受體，且結合具有特異性和較強的親和性。鄧英杰等[28]比較了在正常和缺氧狀態下乳鼠心肌細胞對未經修飾的脂質體和PAC修飾的脂質體（PAC-LiP）的攝取情況。結果發現，與未經修飾的脂質體比較，PAC-LiP對缺氧狀態心肌細胞親和力較強，能明顯減輕缺氧狀態對心肌細胞的損傷。

3 聚合物類修飾

聚合物是由一類分子量很高的化合物，也稱為高分子、大分子等，由許多簡單的結構單元通過共價鍵重復連接而成。根據構成聚合物單體的差異，合成了不同的類型，按照用途可分為通用高分子、工程材料高分子、功能高分子、仿生高分子、醫用高分子、高分子藥物、高分子試劑、高分子催化劑和生物高分子等，近幾年在醫藥行業的應用引起了學者的關注[29-30]。

3.1 PEG及其衍生物

PEG是一種由環氧乙烷與水或乙二醇逐步加成聚合而成的大分子聚合物，與水分子結合力極強、柔性大、毒性低。化合物經PEG修飾會具備多種優良性能，如循環半衰期延長、穩定性增強，并拓寬應用范圍。用PEG修飾可制備LP，延長藥物在循環系統中的滯留時間，使藥物富集于病灶。黃萍等[31]制備了PEG包裹的表阿霉素脂質體，并對包封率、穩定性及體外釋藥特性進行了研究。結果顯示，與未修飾脂質體比較，經PEG修飾的表阿霉素脂質體的體外釋藥符合長效制劑特征，血漿中藥物穩定，具有pH敏感性，表明經PEG修飾的脂質體可提高藥物的穩定性，延長藥物的作用時間。

3.2 聚乙烯醇（PVA）

PVA是由聚醋酸乙烯酯水解成的水溶性聚合物，作為生物材料極具發展潛力。脂質體屬于熱力學不穩定系統，易聚結、融合、泄漏，用PVA修飾后可增加其穩定性。穆筱梅等[32]制備了PVA包裹的果酸脂質體，考察了其形態、包封率及儲存時間等藥劑學性質。當PVA質量濃度為1～3 g/L時，其粒徑隨著其質量濃度的增加而增大，且放置7 d后，脂質體粒徑變化小。與未包裹的脂質體比較，PVA包裹的脂質體具有較高的包封率和較小的泄漏率。當PVA質量濃度為3 g/L時，脂質體的包封率最高；當PVA質量濃度為4 g/L時，脂質體的泄漏最慢。藥物開始泄漏的時間為6 h，而普通脂質體3 h即開始泄漏，表明經PVA包裹的脂質體穩定性大大增強。

3.3 聚乙烯吡咯烷酮（PVP）

PVP是一種非離子型高分子化合物，在醫藥領域應用廣泛。張小飛等[33]檢測了經PVP修飾后脂質體的粒徑分布，并檢測了形態變化和納米力學特性。結果顯示，經PVP修飾的脂質體剛性增強，在云母表面不易變形，表明應用修飾脂質體可提高藥物穩定性。

3.4 聚酰胺-胺（PAMAM）

PAMAM是一種樹枝狀聚合物，有容納客體分子的空腔和可修飾的官能團，生物相容性好，細胞毒性低，且無免疫原性[34]。傳統眼用制劑在使用過程中藥物會大量損失，發揮治療效果的量極少。近年來，脂質體作為新型眼用藥物載體備受關注。劉毅等[35]用PAMAM包覆PUE脂質體，以人工淚液為釋放介質考察釋放度。結果顯示，經PAMAM修飾的脂質體能延長藥物作用時間，從而可延長給藥間隔時間，可為改善眼部藥物生物利用度開拓新思路。

3.5 泊洛沙姆（Poloxamer）

Poloxamer是一種可用于靜脈給藥的新型高分子非離子表面活性劑。近年來，有學者用Poloxamer嵌段共聚物修飾脂質體，以期改善藥物的藥動學參數。柯學等[36]用Poloxamer188修飾蜂毒素脂質體，將蜂毒素溶液（MLT-I）、2%及5%Poloxamer188修飾的蜂毒素脂質體（MLT-LiP-2%和MLT-LiP-5%）注射于大鼠尾靜脈，采用酶聯免疫吸附法測定大鼠體內的蜂毒素。結果發現，經Poloxamer 188修飾后的脂質體顯著延長了藥物在大鼠體內的駐留時間，提高了藥物的生物利用度，且與膜修飾劑的用量有一定的正相關性。

4 肽類修飾

肽是由一個氨基酸的氨基與另一個氨基酸的羧基縮合形成的大分子物質，在醫藥領域中廣泛應用。目前對多肽類藥物的開發已經發展到疾病防治的各個領域，如抗腫瘤多肽、抗病毒多肽、抗菌活性肽、細胞因子模擬肽、多肽疫苗[37-38]。多個肽進行多級折疊就組成一個蛋白質分子，蛋白質與機體細胞具有相容性。學者們基于此原理，用肽類作為材料修飾脂質體，以提高藥效。

4.1 環狀九肽（LyP-1）

LyP-1是一種環狀九肽，對腫瘤細胞、腫瘤淋巴管內皮細胞及腫瘤相關巨噬細胞有靶向作用。吳美霖等[39]開展了LyP-1修飾的多柔比星脂質體的研究，并評價了其對人黑素瘤細胞SCI 375的細胞毒性和體內抑瘤效果。結果LyP-1修飾和未修飾的脂質體體外對人黑素瘤細胞SCI 375的半數抑制濃度分別為3.4×106、8.0×106mol/L，且修飾組脂質體在荷瘤裸鼠體內的抑瘤率也顯著高于未修飾組（P＜0.05）。這表明經LyP-1修飾脂質體可提高藥物對腫瘤細胞的靶向作用。

4.2 狂犬病毒糖蛋白衍生肽（RDP）

RDP能攜帶核酸、蛋白等生物大分子入腦。項松濤等[40]制備了姜黃素混懸液（CUR）、姜黃素普通脂質體（CUR-LiP）、RDP修飾的姜黃素脂質體（RDP-CUR-LiP），對小鼠經尾iv上述藥物，采用高效液相色譜法檢測姜黃素在腦組織的分布。結果發現，CUR組小鼠腦部未檢測到姜黃素，CUR-LiP組檢出少量，而RDP-CUR-LiP組則檢出濃度較高，表明RDP能引導脂質體入腦。這將為治療腦部疾病開發新的思路。

4.3 肺癌特異性結合多肽（ZS1多肽）

ZS1多肽與肺癌細胞有高度親和力。陳娜等[41]制備了ZS1肽修飾共載紫杉醇和姜黃素脂質體，研究其體外靶向性和毒性。結果發現，人肺腺癌細胞A549對ZSl肽修飾脂質體的攝取率為未修飾脂質體的3.3倍，未修飾脂質體和ZSl肽修飾的脂質體作用于人肺腺癌細胞A549后存活率分別為61%、11%。這提示ZSl肽修飾可使脂質體主動靶向于人肺腺癌細胞A549且對其有較大的毒性。

5 其他材料修飾

聚山梨酯80是非離子型表面活性劑，碳鏈較長，對親脂性藥物有較好的助溶作用[1]。張晶晶等[42]用聚山梨酯80修飾9-硝基喜樹堿脂質體使其具有長循環效果。凝集素是自然界廣泛存在的一類蛋白質，可選擇性識別細胞膜糖脂或糖蛋白糖鏈的糖基。腸細胞表面抗原決定簇大多由多糖或寡糖鏈表達，凝集素可特異識別并與之結合，因此可用凝集素與藥物或載體結合而達到靶向作用。張娜等[43-45]用西紅柿凝集素、麥胚和荊豆凝集素修飾胰島素脂質體，結果發現修飾后的脂質體能通過與細胞表面特異性受體的結合作用促進胰島素大分子胃腸吸收。

6 結語

綜上所述，目前用于修飾脂質體的材料主要有糖類及其衍生物、配體類、聚合物類、肽類等幾大類，其中糖類及其衍生物、配體類和肽類修飾后的脂質體具有主動靶向性，能提高藥物的生物利用度；聚合物類修飾后的脂質體可提高藥物的穩定性。目前國內修飾脂質體材料還處在研發階段，臨床應用較少，存在經修飾的脂質體在體內外的靶向性是否具有可比性、各類材料是否能廣泛用于不同含藥脂質體的修飾、修飾后的脂質體能否實現大規模生產、修飾脂質體的設計與制備過程均較普通脂質體復雜等問題，有待今后去攻克。

[1] 孔維軍，郭偉英.新型強化材料修飾脂質體的研究進展[J].中國新藥雜志，2007，16（19）：1565-1568.

[2] 李培軍.脂質體的特性及臨床治療進展[J].中國現代藥物應用，2014，8（5）：243-245.

[3] 焦姣，蔣宮平，鄧意輝.脂質體藥物傳遞系統的50年發展歷程概述[J].沈陽藥科大學學報，2014，31（9）：738-754.

[4] 楊彤.新型脂質體的研究進展[J].醫藥導報，2009，28（3）：336-338.

[5] 葉新山.某些寡糖類化合物的合成及其在藥學上的應用[C]//2015中國酶工程與糖生物工程學術研討會論文摘要集.北京：中國微生物學會酶工程專業委員會，2015：1.

[6] 李曉麗.糖類化合物在藥學中的應用[J].河北化工，2006，29（11）：25-26、44.

[7] ShiB，Abrams M，Sepp-Lorenzino L.Expression of asialoglycoprotein receptor 1 in human hepatocellular carcinoma[J].JHistochem Cytochem，2013，61（12）：901-909.

[8] 姜華，楊景明.半乳糖衍生物修飾去甲斑蝥酸鈉脂質體的主動靶向性研究[J].數理醫藥學雜志，2009，22（3）：277-279.

[9] 帥武平，張幸國，陳金亮，等.殼聚糖修飾脂質體的制備和性質研究[J].中國藥學雜志，2007，42（15）：1159-1163.

[10] 仝新勇，周建平，譚燕，等.不同量羧甲基殼聚糖修飾紫杉醇脂質體對大鼠體內藥動學的影響[J].中國臨床藥理學與治療學，2006，11（3）：328-331.

[11] 李嫄.CUR殼聚糖脂質體的制備及其初步質量評價[D].重慶：重慶醫科大學，2014.

[12] 陳濤，王昭，傅經國，等.靶向脂質體制劑研究[J].世界最新醫學信息文摘，2003，2（6）：884-890.

[13] 宿鵬飛，單強，牛運祺，等.甘露衍生物修飾脂質體的腦靶向研究[J].齊齊哈爾醫學院學報，2015，36（9）：1249-1251.

[14] 易茂全，袁明清，何娜，等.葡萄糖修飾的載胰島素脂質體以包封率為指標的制備工藝研究[J].解放軍藥學學報，2010，26（3）：219-222.

[15] Sihorkar V，Vyas SP.Potential of polysaccharide anchored liposomes in drug delivery，targeting and immunization [J].JPharm PharmaceutSci，2001，4（2）：138-158.

[16] 程驥，朱家壁，楊泗興，等.支鏈淀粉修飾雙嘧達莫脂質體的制備及其在小鼠體內的組織分布[J].藥學學報，2006，41（3）：277-281.

[17] 陳建澍，王婧茜，易喻，等.透明質酸及其衍生物研究進展[J].中國生物工程雜志，2015，35（2）：111-118.

[18] 李建林，孟路華，趙玉璽，等.透明質酸磷脂酰衍生物修飾姜黃素脂質體的制備及細胞毒性[J].中國醫藥工業雜志，2013，44（5）：471-474、491.

[19] 金敏，吳紅金.甘草次酸藥理作用的研究進展[J].醫學綜述，2009，15（11）：1712-1715.

[20] 田超，唐玥，柯學.甘草次酸修飾的阿霉素靶向脂質體的制備及體外抑瘤活性考察[J].藥學與臨床研究，2013，21（4）：334-338.

[21] 栗婕，柯學.甘草次酸修飾多西紫杉醇脂質體的制備和體外抑瘤效果[J].藥學與臨床研究，2011，19（3）：207-210.

[22] 郭亮，熊向源，李玉萍，等.葉酸修飾聚合物和脂質體藥物載體及其靶向治療的研究現狀[J].中國組織工程研究，2012，16（21）：3945-3948.

[23] 寇衛政，楊曉煜，楊留中，等.葉酸修飾的長春新堿納米脂質體的制備及其對人肝、肺癌細胞的作用[J].中國藥房，2016，27（19）：2690-2693.

[24]JamaliY，Jamali T，Mofrad MRK.An agentbasedmodel of integrin clustering：exploring the role of ligand clustering，integrin homo-oligomerization，integrin-ligand affinity，membrane crowdednessand ligandmobility[J].JComputPhys，2013，244（12）：264-278.

[25] 鐘玲，李思齊，楊蔚，等.iRGD修飾脂質體的制備及其結腸癌靶向性研究[J].中國生化藥物雜志，2014，34（7）：69-71.

[26] 陳玥琦，劉毅敏，張定林，等.轉鐵蛋白-轉鐵蛋白受體抗腫瘤作用研究進展[J].實用腫瘤學雜志，2015，29（1）：65-68.

[27] 于欣榮.轉鐵蛋白與RGD共修飾脂質體對卵巢癌的靶向作用[J].中國醫藥工業雜志，2014，45（7）：655-659.

[28] 鄧英杰，陳妍，陳勇，等.膜修飾脂質體對缺氧心肌細胞的保護作用[J].沈陽藥科大學學報，2006，23（5）：299-302.

[29] 朱建華，周敬堂.聚合物膠束在醫藥領域中的新應用[J].中國西部科技，2008，7（33）：18-19.

[30] 劉麗娟，梁敏，石善海，等.生物可降解聚合物在醫藥領域中的應用[J].中國醫院藥學雜志，2006，26（6）：730-732.

[31] 黃萍，崔純瑩，王玉記，等.聚乙二醇包裹表阿霉素脂質體的制備及評價[J].首都醫科大學學報，2015，36（2）：166-171.

[32] 穆筱梅，鐘振聲，陳煥欽.聚乙烯醇脂質體的制備及性能研究[J].精細化工，2003，20（6）：323-326.

[33] 張小飛，孫潤廣，郝長春，等.PVP修飾脂質體的形貌及力學特性[J].高等學校化學學報，2012，33（8）：1751-1756.

[34] A li Y，Lehmussaari K.Industrial perspective in ocular drug delivery[J].Adv Drug Deliver Rev，2006，58（11）：1258-1268.

[35]劉毅，孫考祥，姚文軍，等.PAMAM包覆脂質體的制備、表征及作為眼部遞藥載體的評價[J].高等學校化學學報，2010，31（4）：800-805.

[36] 柯學，王長江，胡一橋.泊洛沙姆188修飾的蜂毒素脂質體在大鼠體內的藥動學[J].中國醫院藥學雜志，2010，30（3）：198-201.

[37] 韓笑，李娜，杜培革.抗腫瘤多肽研究進展[J].中國生物工程雜志，2013，33（6）：93-98.

[38] 趙微，白麗.肽類藥物及其抗腫瘤的研究進展[J].基礎醫學與臨床，2014，34（7）：998-1001.

[39] 吳美霖，王飛，黃園，等.LyP-1修飾的腫瘤靶向脂質體制備及抗腫瘤活性評價[J].中國醫藥工業雜志，2013，44（7）：694-701、740.

[40] 項松濤，趙明，史現勛，等.RDP多肽修飾的姜黃素隱形脂質體腦靶向作用的研究[J].中國藥理學通報，2015，31（8）：1136-1141.

[41] 陳娜，張祎捷，韓紀昌，等.ZS1肽修飾共載紫杉醇和姜黃素脂質體的構建及其體外靶向性和毒性[J].中國醫藥工業雜志，2014，45（8）：754-757.

[42] 張晶晶，陳軍，方蕓.吐溫80對9-硝基喜樹堿脂質體藥物動力學性質的影響[J].藥學與臨床研究，2011，19（1）：32-34.

[43] 張娜，平其能，徐文方.西紅柿凝集素修飾脂質體對小鼠口服吸收胰島素的促進作用[J].藥學學報，2004，39（5）：380-384.

[44] 張娜，平其能，徐文方.麥胚凝集素修飾的胰島素脂質體對小鼠口服吸收的促進作用[J].中國藥學雜志，2004，39（4）：273-275.

[45] 張娜，平其能，徐文方.荊豆凝集素修飾脂質體對小鼠口服吸收胰島素的促進作用[J].藥學學報，2004，39（12）：1006-1010.

R294

A

1001-0408（2017）16-2265-05

2016-08-14

2017-04-10）

（編輯：余慶華）

國家自然科學基金面上項目（No.81573621）

＊碩士研究生。研究方向：中藥新制劑及制劑質量標準。電話：0731-88458305。E-mail：1017449839@qq.com

#通信作者：教授，博士生導師，博士。研究方向：中藥新制劑、新劑型、新技術及制劑質量標準。電話：0731-88458305。E-mail：xiaxinhua001@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.16.29