白血病細胞源外泌體的作用研究進展*

張娟娟， 李瑞瑋， 賀繼剛， 歐陽紅梅， 撒亞蓮△

(1昆明理工大學附屬醫院，云南省第一人民醫院臨床基礎醫學研究所， 云南省出生缺陷與遺傳病研究重點實驗室，云南 昆明 650050；云南省第一人民醫院 2心臟大血管外科， 3臨床檢驗中心， 云南 昆明 650032)

·綜述·

白血病細胞源外泌體的作用研究進展*

張娟娟1， 李瑞瑋1， 賀繼剛2， 歐陽紅梅3， 撒亞蓮1△

(1昆明理工大學附屬醫院，云南省第一人民醫院臨床基礎醫學研究所， 云南省出生缺陷與遺傳病研究重點實驗室，云南 昆明 650050；云南省第一人民醫院2心臟大血管外科，3臨床檢驗中心， 云南 昆明 650032)

白血病細胞； 外泌體； 生物學功能； 分子機制

白血病(leukemia)是一類造血干/祖細胞惡性克隆性疾病。外泌體是活細胞分泌到胞外的一種納米級的微囊泡，是細胞間對話的信息和物質載體[1]。外泌體攜帶親本細胞來源的蛋白質、核酸(mRNA、microRNA和DNA等)及脂質等生物信息分子，可近距離和/或經體液流動遠距離、特異性調控靶細胞的生理和病理活動[2-3]。靶細胞攝取外泌體的途徑主要有網格蛋白介導的內吞途徑、小窩蛋白依賴型內吞途徑和巨胞飲途徑。外泌體主要通過以下幾種方式對受體細胞發揮調控作用：其一是通過外泌體攜載親本細胞的配體與靶細胞的受體結合，進而激活或抑制靶細胞內的信號通路；其二是將親本細胞膜的受體轉移給靶細胞，使靶細胞獲得“新的”受體信息；其三是把親本細胞的蛋白質和核酸等物質傳遞給靶細胞，賦予靶細胞“新的”生物學功能；其四是外泌體作為載體，將親本細胞完整的細胞器或致病因子(如人類免疫缺陷病毒、乙肝病毒或骯病毒)轉移給靶細胞。已有的研究表明，白血病細胞源外泌體在疾病進程中扮演著重要角色，是探索白血病發病機制以及尋找生物標記物的切入點，同時也是腫瘤疫苗的免疫增強劑[2-4]。

1 白血病細胞源外泌體的生物學特性

外泌體是活細胞多囊泡體(multivesicular bodies，MVB) 的外膜與細胞膜融合，將其腔內的小囊泡釋放到細胞外的磷脂雙層膜包被的納米級囊泡，又被稱為胞外體或微囊泡[5]。外泌體攜帶與其起源和發生過程相關的非特異性結構蛋白，例如Alix、TSG101、整合素和4次跨膜蛋白(CD9、CD63、CD81和CD82)、脂質相關蛋白flotillin和磷脂酶等；大部分外泌體還攜帶有熱休克蛋白(heat shock protein，HSP)70或90；另外，外泌體還攜帶有親本細胞特征性的結構蛋白，這類蛋白質與外泌體的特異性生物學功能有著密切聯系，例如T淋巴細胞來源的外泌體攜載有T細胞受體(T cell receptor，TCR)和CD3受體蛋白，B淋巴細胞來源的外泌體富含CD9、CD37、CD19和CD20，樹突狀細胞(dentritic cells，DCs)來源的外泌體富含人白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA) I類和II類分子、CD80和CD86 等共刺激分子、黏附分子以及與胞吞作用有關的膜聯蛋白和Rab蛋白等，腸上皮細胞源外泌體含有跨膜糖蛋白A33及各種代謝酶，大多數腫瘤細胞來源外泌體常表達主要組織相容性(抗原)復合物(major histocompability complex，MHC)Ⅰ類分子、Fas和基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)等標記物[1-6]。

外泌體直徑約為30～120 nm，密度為(1.10～1.18)×103g/L，可通過超速離心法、超濾濃縮離心法、密度梯度離心法、免疫磁珠法、基于聚合物的沉淀法和色譜法等從體液和細胞培養上清中獲取[1-7]。當前尚無簡便、高效、價廉的外泌體提取方法，文獻報道較多的是耗時較長的超速離心法。不同的提取方法獲取外泌體的數量、純度及攜帶標記物的表達量等方面略有不同。

鑒定外泌體主要是通過觀察形態及檢測攜帶的標記物來確認，例如用電子顯微鏡觀察外泌體為納米級大小和雙層膜的杯狀結構，用流式細胞術、Wes-tern blot或ELISA檢測外泌體攜載的標記性蛋白質分子，用qPCR和測序分析外泌體攜帶的核酸信息等[1-8]。Hong等[9]用CD34+免疫磁珠和/或超速離心法從髓系白血病細胞株Kasumi-1培養上清、AML初發患者和健康對照者外周血漿中分離提取到外泌體，電鏡觀察到外泌體直徑約為30～70 nm，呈杯狀，含有CD34、CD105、CD200、CD81、CD63、CD33和CD117蛋白。姚燁等[10]和黃波等[11]報道，K562細胞源外泌體選擇性攜帶BCR/ABL基因和MMP9基因，在核酸和蛋白水平還檢測到CD44、CD123、CD96、C-型凝集素樣分子(C-type lectin-like molecule-1，CLL-1)、轉化生長因子β1(transforming growth factor-β1， TGF-β1)、程序性死亡受體1、含SH2結構域的肌醇磷酸酶1(SH2 domain-containing inositol 5’-phosphatase 1，SHIP1)、分化抑制因子1、Myc及相關轉錄因子(E2F1、CEBP-α、CEBP-β、GATA1、FOX3和MEF2C等)在AML源外泌體表達[10-11]。Farahani等[12]用電鏡觀察到超速離心法獲取的慢性淋巴細胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)源外泌體呈杯狀，直徑約為50～100 nm；用原子力顯微鏡觀察到CLL源外泌體呈兩面凸的球形立體結構，直徑為(93.5±11.6)nm、高度為(74.8±11.2)nm，攜帶IgM、 CD19、 CD37、 CD81、 ITGA4、 Gp96、 Lyn、 TSG101、 calnexin和HLA-DR等核酸或蛋白分子的信息。綜上所述，白血病細胞源外泌體攜帶親本細胞來源的特異性及非特異性核酸、蛋白和脂質等生物大分子信息，但其對親本細胞、鄰近細胞以及遠距離靶細胞的調控作用仍有待探討。

2 白血病細胞源外泌體的作用

2.1白血病細胞源外泌體對骨髓基質細胞的作用 白血病是一類起源于造血干/祖細胞的惡性腫瘤。骨髓基質細胞通過自身分泌的生長因子等活性物質以及與其它細胞的相互作用，維持造血穩態。Fara-hani等[12]用PKH67熒光標記法分別標記CLL初診患者的血漿及MEC1細胞系培養上清源外泌體，將其與DAPI標記的骨髓基質細胞HS-5共孵育，用熒光顯微鏡觀察到HS-5細胞攝取CLL源外泌體，且細胞增殖能力變強；通過PCR列陣檢測到HS-5細胞有84個基因呈顯著性差異表達，主要與細胞增殖、凋亡和細胞周期的信號通路有關，其中ATM、c-fos、ITGAV、TNFRSF和PNN基因表達上調, 而E2F1和Bad基因表達下調；用qPCR驗證顯示c-Fos和ATM在CLL細胞系和臨床樣本中表達上調；用ELISA檢測到細胞核c-Fos蛋白表達增強；上述作用可能與CLL源外泌體富載miR202-3p、miR-21和miR-29等有關。Corrado等[13-14]報道，白血病細胞株LAMA84源外泌體攜帶雙調蛋白(amphiregulin，AREG)，能與HS-5細胞表達的表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)結合，經Snail信號通路刺激IL-8和MMP9表達上調，產生的IL-8進一步促進LAMA84細胞的存活和增殖，MMP9通過分解細胞外基質成分，促進白血病細胞的遷移和浸潤，從而推進疾病進程。Huan等[15]通過超速離心法從急性髓系白血病(acute myelogenous leukaemia，AML)細胞株HL-60和Molm-14的培養上清中獲取外泌體，將其經股動脈移植給荷白血病的NSG小鼠，檢測到荷瘤小鼠骨髓基質細胞、親本細胞攜帶白血病細胞源外泌體，存留造血干祖細胞(hematopoietic stem progenitor cells，HSPC)的關鍵基因Scf和CXCL12表達下調，來自荷瘤小鼠和初發白血病患者的HSPC在軟瓊脂培養基中形成細胞克隆的數量減少，趨化因子受體CXCR4表達下調，使HSPC趨化和遷移能力明顯降低，c-Myb、 Hoxa9、 E2F3和SHIP1表達下調使骨髓基質細胞黏附和儲留HSPC的能力下降，另外，與HSPC存活、增殖相關的基因Scf、Cxcl12、Angpt1、Tgfb1和Tgfb2在骨髓基質細胞表達下調，上述結果提示，骨髓基質細胞、HSPC和親本細胞攝取白血病細胞源外泌體后，經自分泌、旁分泌環路形成惡性循環影響造血功能，為白血病細胞侵襲轉移做好準備。

2.2白血病細胞源外泌體促血管內皮細胞形成血管樣結構 新生血管是白血病病情惡化的標志之一。內皮細胞是骨髓微環境中形成血管的關鍵成員。已有研究表明，外泌體是白血病細胞與內皮細胞對話的物質與信息載體[16]。Mineo等[17]觀察到K562細胞源外泌體促進培養在Matrigel膠中的人臍靜脈血管內皮細胞(human umbilical vein endothelial cells，HUVECs)形成管狀血管樣結構，給酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼和達沙替尼干預后，血管樣結構的形成受到抑制。Paggetti等[18]觀察到，內皮細胞攝取白血病細胞源外泌體攜帶的miR-146a、miR-150和miR-155后，形成管狀血管樣結構的能力增強。Umezu等[19]觀察到K562細胞源外泌體富載miR-92a，通過下調整合素α5的表達，使HUVECs的遷移能力增強。Taverna等[20]檢測到CML患者血漿和LAMA84細胞培養上清源外泌體上調細胞間黏附分子1、血管內皮細胞黏附分子1和IL-8在HUVECs的表達，促進管狀結構的形成，呈劑量依賴性，給IL-8中和抗體干預后，成管能力受到抑制；另外，其還下調血管內皮細胞鈣黏連蛋白的表達，與β-catenin的共定位從胞膜轉移到胞質和胞核。Fang等[21]報道，AML-M3細胞株NB4源外泌體攜帶PML-RARa 轉錄本，被HUVECs攝取后，凝血及血管形成能力增強,給全反式維甲酸干預后，外泌體釋放減少，血管內皮生長因子和組織因子的表達量也降低，凝血及成管能力減弱。組織缺氧是血管生成的關鍵性驅動因素，Tadokoro等[22]報道，與正常氧環境(20%O2，24 h)組比較，在缺氧環境(1% O2，24 h)中，K562細胞產生的外泌體攜帶更多的miR-210，通過調控靶基因EphrinA3和EFNA3的表達參與血管樣結構的形成。綜上所述，白血病細胞源外泌體促進血管樣結構形成，缺氧使其作用增強，為白血病細胞遷移、浸潤和轉移創造有利的條件。

2.3白血病細胞源外泌體抑制自然殺傷細胞(NK細胞)的溶瘤效應 自然殺傷細胞發揮殺傷作用不需要抗原致敏，是機體抗腫瘤的第一道防線。Szczepanski等[23]檢測到AML初診患者血清源外泌體攜帶TGF-β1、MICA/B、CD34、CD33和CD117等，TGF-β1經Smad通路下調NK細胞活化性受體NKG2D的表達，抑制NK細胞的殺傷能力，而TGF-β1中和抗體和IL-15能阻斷白血病細胞源外泌體對NK細胞的抑制作用。急性T細胞白血病Jurkat細胞株與淋巴瘤Raji細胞株來源的外泌體攜帶NKG2D的配體MICA/B和ULBP1/2蛋白，這些配體阻礙NK細胞活化性受體NKG2D與腫瘤細胞膜上的配體結合，使NK細胞不能發揮殺傷白血病細胞的作用，且在熱療和氧化應急的情況下，T-B細胞白血病/淋巴瘤細胞源外泌體釋放增加，對NK細胞的免疫抑制作用增強[24]。Hong等[9]用CD34+免疫磁珠和/或超速離心法獲取髓系白血病細胞株Kasumi-1培養上清及AML初發患者和健康對照者外周血漿源外泌體顯示2種方法獲取的外泌體均對NK細胞發揮免疫抑制作用。綜上所述，白血病細胞源外泌體抑制NK細胞的殺瘤能力。

2.4白血病細胞源外泌體誘導特異性抗白血病細胞的免疫應答 腫瘤細胞的自身免疫原性較弱，不能有效地誘導特異性抗腫瘤免疫應答。外泌體攜帶親本細胞的信息，是一種有效的抗原轉運呈遞載體，能誘導針對腫瘤相關抗原的特異性細胞毒性T淋巴細胞反應(cytotoxic lymphocyte，CTL)[6, 25-26]。Yao等[25]報道，K562細胞源外泌體可將攜帶的腫瘤抗原負載DCs，誘導MHC-Ⅰ限制的抗原特異性T細胞免疫應答，與單獨DCs組或外泌體組比較，能更有效地殺傷靶細胞；在體內實驗中觀察到，與K562細胞源外泌體孵育的DCs具有更強的抗原特異性的抗白血病作用。Huang等[27]觀察到小鼠淋巴細胞白血病L1210細胞源外泌體攜帶豐富的TGF-β1，將經沉默TGF-β1基因表達后獲取的外泌體沖擊DCs，制備DC疫苗，能有效誘導CD4+T細胞增殖，分泌Th1細胞因子，誘導抗原特異性CTL應答，有效延長荷瘤小鼠的生存時間，抑制腫瘤生長。陳紹倩等[28-29]將K562細胞源外泌體和K562細胞總RNA分別刺激人DCs，制備DC疫苗源外泌體，觀察到K562細胞源外泌體對K562細胞的殺傷作用最強，且明顯強于對HL-60細胞的殺傷作用，CpG ODN佐劑能進一步增強這種殺傷作用。Shen等[30]將人AML-M3白血病細胞株NB4源外泌體負載DCs，也觀察到抗原特異性CTL的抗白血病細胞的作用。上述研究提示白血病細胞源外泌體能夠誘導特異性抗白血病細胞的免疫反應，外泌體有望作為治療性疫苗用于白血病的臨床治療。

2.5白血病細胞源外泌體作為生物標記物 由于不同親本細胞源外泌體攜載的信息分子不同，在生理和病理情況下，外泌體攜載的信息分子也不同，在病理情況下，外泌體的分泌量增加，且外泌體理化性質穩定[6, 31]，從體液中獲取外泌體是非侵入性操作。因此，外泌體被認為是生物標記物的理想來源。在血液惡性腫瘤患者的血清中發現有較高濃度的外泌體，它攜帶親本細胞源的特異性膜蛋白，而在正常對照者的血清中很少檢測到外泌體[16]。白血病源外泌體攜帶的信息分子隨病程不同而變化。CML的自然病程分為3期：慢性期、加速期和急變期。根據CML源外泌體攜帶的miR-150、miR-155、miR-221和miR-1246的表達水平，能夠有效地區分CML病程[32]。miR-150和CD19與CLL不良預后相關[33]；CLL源外泌體攜載miR-155的表達量與患者對FCR化療方案(氟達拉濱、環磷酰胺和利妥昔單抗)的療效相關；miR-155低表達的患者對化療能產生完全應答，而高表達的患者不能產生完全應答，提示預后較差。AML患者在化療的不同階段，AML源外泌體富載TGF-β1，3種TGF-β1形式 [TGF-β1前導肽、非活性肽(latency associated peptide，LAP)和成熟TGF-β1] 的表達水平不同,其在病情好轉后表達下調[34]。Wojtuszkiewicz等[35]報道，AML源外泌體富載的凋亡相關分子MCL-1、 Bcl-2、 Bax和Bcl-X是輔助診斷、療效觀察、預后判斷以及復發預測的有用指標。另外，AML源外泌體攜帶的信息分子是發現微小殘留病灶的指標[36-37]。但外泌體作為標記物在臨床應用，尚需要探索簡便、快捷的獲取方法。

2.6白血病細胞源外泌體的其它作用 細胞惡性增殖是腫瘤的基本特征之一。腫瘤細胞來源的外泌體攜帶癌基因等信息經自分泌環路和/或旁分泌環路影響親本細胞的增殖、遷移、浸潤等惡性生物學行為[1-4, 6]。Yeh等[38]觀察到CLL來源的外泌體富含CD37、CD9和CD63；IgM經B細胞受體信號通路促進外泌體釋放；CLL患者接受ibrutinib治療后，血漿外泌體的濃度降低，結果提示白血病細胞源外泌體能被親本細胞重攝取，其濃度與療效相關。Raimondo等[39]用超速離心法提取CML細胞株LAMA84源外泌體，經TGF-β1激活Smad及其下游信號通路ERK、Akt、NF-κB和MAPK等，使抗凋亡分子Bcl-W, Bcl-xL和survivin表達上調，而誘導凋亡分子Bad，Bax和PUMA表達下調，從而有利于細胞存活和增殖。白血病細胞源外泌體攜載TGF-β1抑制輔助T細胞和細胞毒性T細胞分泌Th1型細胞因子，誘導CD4+CD25+HighFOXP3+的調節性T細胞擴增，Smad2/3和STAT3的磷酸化蛋白表達上調，抑制免疫應答的能力增強[40-41]。總而言之，白血病細胞源外泌體對親本細胞、鄰近細胞和遠距離靶細胞發揮調控作用仍在不斷地發現中，通過探討外泌體的功能，將有助于挖掘白血病的發病機制，為防治白血病提供新視野。

3 展望

白血病細胞源外泌體攜帶特異性的白血病細胞信息分子，是發現生物標記物、探討疾病進程及發病機制的重要窗口。白血病細胞源外泌體與親本細胞之間存在自分泌和正反饋的調節環路，使白血病細胞進一步獲得生存能力；其次，外泌體通過馴化造血微環境，使白血病細胞的存活、增殖和遷移浸潤等惡性生物學行為得到加強；另外，它還通過體液流動，對遠程靶細胞發揮調控作用。但目前對外泌體的生物起源及分泌和攝取，其對受體細胞靶向調控的機制等問題尚不十分清楚，希望通過深入探討外泌體的生物學特性及其作用機制，為外泌體應用于臨床奠定理論基礎。

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Progress on role of exosomes derived from leukemia cells

ZHANG Juan-juan1, LI Rui-wei1, HE Ji-gang2, OUYANG Hong-mei3, SA Ya-lian1

(1TheAffiliatedHospitalofKunmingUniversityofScienceandTechnology,InstituteofClinicalandBasicMedicalSciences,TheFirstPeople’sHospitalofYunnanProvince,YunnanProvincialKeyLaboratoryforBirthDefectsandGeneticDiseases,Kunming650050,China;2DepartmentofCardiothoracic-VascularSurgery,3DepartmentofClinicalLaboratory,TheFirstPeople’sHospitalofYunnanProvince,Kunming650032,China. E-mail: sayalian@126.com)

Exosomes are bilayer-lipid membrane nanovesicle from almost all living cell types which are involved in intercellular substance transporting and signaling communication. Exosomes are 30～120 nm in diameter, can transfer bioactive molecules including DNA, RNA, microRNA, protein as well as lipids derived from parents’ cells to recipient cells by body fluids, and specifically influence their physiological or pathological conditions. Leukemia is due to malignant proliferation of hematopoietic stem and progenitor cells. It was reported that leukemia cells derived exosomes play a key role in disease progression, drug resistance, and predict prognosis. This paper will outline the role of exosomes derived from leukemia cells and provide important information to help explore the molecular pathogenesis, biomarker as well as therapeutic target of leukemia.

Leukemia cells; Exosomes; Biological functions; Molecular mechanism

1000- 4718(2017)12- 2287- 06

2017- 08- 26

2017- 10- 19

國家自然科學基金資助項目(No. 31460298； No. 81460073)；云南省科技廳-昆明醫科大學聯合專項應用基礎研究項目(No. 2014FB092； No. 2014FB099); 云南省衛生廳內設機構資助項目(No. 2017NS228)

△通訊作者 Tel: 0871-63648772； E-mail: sayalian@126.com

R733.7； R363

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2017.12.029

(責任編輯： 盧 萍， 余小慧)