高密度脂蛋白-內皮型一氧化氮合酶信號通路在心血管系統中的作用及其影響因素的研究進展*

張鑫利， 王 敏, 羅光華， 張曉膺△

(蘇州大學附屬第三醫院 1心胸外科， 2綜合實驗室， 江蘇 常州 213000)

高密度脂蛋白-內皮型一氧化氮合酶信號通路在心血管系統中的作用及其影響因素的研究進展*

張鑫利1， 王 敏1, 羅光華2， 張曉膺1△

(蘇州大學附屬第三醫院1心胸外科，2綜合實驗室， 江蘇 常州 213000)

高密度脂蛋白； 載脂蛋白； 1-磷酸鞘氨醇； 內皮型一氧化氮合酶； 對氧磷酶1

大量的流行病學研究表明，高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)水平與心血管疾病的患病風險呈負相關，但是HDL在機體內行使保護功能的詳細機制尚不清楚[1]。除了HDL介導的膽固醇逆向轉運外，HDL還具有其它多重功能，如抗炎、促進一氧化氮(nitric oxide，NO)合成和促進內皮修復的作用，近來越來越多的研究聚焦于HDL介導的細胞信號通路，包括內皮細胞、巨噬細胞、血小板及其它細胞類型[2-4]。在心血管系統中，內源性NO影響血管舒張和細胞呼吸，抑制血小板活化以及抑制低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)的氧化等[2, 4-6]。NO部分由內皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)產生，體內外的多種因素可以影響eNOS的活化。實驗和臨床研究表明，eNOS介導產生的NO是血管穩態的重要決定因素，減少NO的生物利用度在動脈粥樣硬化的發生和發展過程中扮演著重要角色[7]。由此可見HDL-eNOS信號通路在心血管疾病中發揮著廣泛的作用，因此，以HDL-eNOS為基礎的心血管疾病診療策略有著重要的意義。

1 HDL組分對eNOS活化的影響

1.11-磷酸鞘氨醇(sphingosine 1-phosphase，S1P) 循環中的S1P主要存在于HDL、LDL和白蛋白等轉運分子中。HDL結合了血漿中 50%～70%的S1P。HDL-S1P可以通過1-磷酸鞘氨醇受體3(sphingosine 1-phosphate receptor 3，S1PR3)激活Akt，進而活化eNOS產生NO以舒張動脈血管[2]。研究表明，HDL-S1P還能增加eNOS的水平，同時也可以減少1-磷酸鞘氨醇受體1(sphingosine 1-phosphate receptor 1，S1PR1)的降解及內化，促進S1PR1的循環再利用，使膜表面的S1PR1受體水平增加，表明HDL-S1P可通過S1PR1途徑引起eNOS的持續活化，以長時間維持內皮細胞的屏障作用[8]。而Cui等[9]發現， 1-磷酸鞘氨醇受體2(sphingosine 1-phosphate receptor 2，S1PR2)可通過抑制eNOS的表達來保護內皮屏障，從而發揮抗過敏性休克的作用，并推測S1PR1可能不是通過eNOS-NO途徑來調節內皮細胞的完整性。Tatematsu等[10]研究發現，內皮脂肪酶在HDL-S1P介導的信號通路中發揮重要的作用，在應用RNA干擾技術使內皮脂肪酶喪失功能后，HDL介導的蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)和eNOS的磷酸化顯著降低，進一步應用S1PR1拮抗劑W146可抑制HDL介導的內皮細胞遷移和Akt/eNOS的磷酸化，而應用S1PR3抑制劑CAY10444則無上述抑制作用，表明內皮脂肪酶的調控作用是通過S1PR1介導的。多個不同的研究顯示，S1P通過S1PR1或S1PR3參與了eNOS的信號通路，但兩者對于eNOS的活化是必需的還是各自獨立介導的尚未明確。T?lle等[11]研究發現，抑制或敲除SIPR其中一種亞型都不會使NO的生成完全消失，表明在同一條件下S1PR1與S1PR3都參與了eNOS的活化，但激活eNOS信號通路主要是由何種受體亞型介導以及兩種受體亞型間是否存在相互作用還有待進一步研究。載脂蛋白M(apolipoprotein M，ApoM)是新近發現的存在于HDL中的一種載脂蛋白，研究表明，ApoM是S1P的生理性載體且能上調血漿中S1P的濃度[12]，Christensen 等[13]的研究表明，ApoM敲除小鼠可增加肺血管的通透性，進一步實驗表明ApoM通過S1PR1受體途徑參與血管內皮的保護效應，因此ApoM可能也參與了對eNOS的活化作用，但此還有待進一步研究證實。

1.2載脂蛋白A-Ⅰ(apolipoprotein A-Ⅰ，ApoA-Ⅰ) ApoA-Ⅰ是HDL中的主要載脂蛋白。ApoA-Ⅰ參與HDL的多種生理功能，如HDL的膽固醇逆向轉運。B族I型清道夫受體(scavenger receptor class B type I，SR-BI)是一個多配體的受體，它可以與HDL緊密結合并調節HDL與細胞間的脂類轉運。在HDL介導的內皮細胞的活化通路中，ApoA-Ⅰ通過結合SR-BI 磷酸化PI3K/Akt進而激活eNOS，HDL介導的內皮細胞信號通路也可以引起細胞遷移和增殖、血管舒張，并抑制炎性因子血管細胞黏附分子1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)和細胞間黏附分子1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)的表達[14]。此外，已經證實HDL是巨噬細胞趨化因子，這涉及到HDL依賴的SR-BI、含PDZ區域蛋白1(PDZ domain containing 1，PDZK1)及S1PR1途徑激活Akt。當抑制SR-BI、PDZK1或Akt的表達和拮抗S1PR1后，巨噬細胞向HDL的趨化作用顯著減弱[3]。同樣，HDL通過結合SR-BI 激活血小板和造血干細胞中PI3K/Akt的磷酸化，使血小板活化及造血干細胞增殖減緩[4, 15]。

人工合成的ApoA-Ⅰ模擬肽4F(4F)可以模擬ApoA-Ⅰ的許多功能，作為膽固醇流出的介質并以此對抗LDL膽固醇的促炎效應。Moreira等[16]研究表明，4F改善了敗血癥模型小鼠的心臟、肝臟和腎臟的功能，同樣也會升高血清中HDL的水平，此外，它也可以通過誘導eNOS的表達增加，發揮保護內皮功能的效應。研究表明，另一種ApoA-Ⅰ的模擬肽reverse D-4F(Rev-D4F)可通過PI3K/Akt/eNOS 途徑改善小鼠骨髓源性內皮祖細胞(endothelial progenitor cells，EPC)的功能[17]。并且Nana等[18]研究表明，Rev-D4F會顯著抑制高脂飲食誘導C57BL/6J小鼠的EPC和淋巴細胞的減少，顯著增加內皮祖細胞并修復因高質飲食導致的動脈內皮的損害，Rev-D4F對小鼠血漿總膽固醇的含量無明顯影響，但Rev-D4F能通過PI3K/Akt/eNOS途徑有效抑制腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)誘導的EPC增殖、遷移及血管生成等功能障礙。Uehara等[19]發現了一種新的ApoA-Ⅰ模擬肽——福岡大學載脂蛋白A-I模擬肽(Fukuoka university apolipoprotein A-I mime-tic peptide，FAMP)，可以提高ApoE敲除小鼠中HDL的功能和抗動脈粥樣硬化的效應。Suematsu 等[20]在心肌缺血再灌注損傷小鼠模型實驗中發現FAMP可以增強HDL的功能，減少心肌缺血再灌注后的線粒體損傷，在eNOS敲除的小鼠中，FAMP的上述效應會消失，表明NO途徑在FAMP發揮抗心肌缺血再灌注損傷的過程中扮演著重要的角色。因此，搭載FAMP的HDL可以通過eNOS介導NO的生成，避免線粒體損傷來發揮抗凋亡作用，進而減少梗死面積并最終提高心臟功能。綜上所述，ApoA-Ⅰ模擬肽可以增強HDL的功能，進而影響HDL對eNOS的活化作用，但其引起HDL功能增強具體的分子機制尚未明確，還有待進一步研究。

1.3對氧磷酶1(paraoxonase 1，PON1) PON1是心血管系統中的一種酯酶，主要存在于HDL中，少量存在于VLDL中。PON1可以增加膽固醇從巨噬細胞的流出，也可通過硫內酯解酶活性水解同型半胱氨酸，并阻止N-同型半胱氨酸的積聚，以此發揮保護作用[21-22]。PON1的硫內酯解酶是HDL發揮保護效應的主要成分，HDL中PON1亞單位的缺失會導致其功能障礙[23]。Givvimani等[24]的研究證實，PON1敲除的小鼠更易患動脈粥樣硬化，檢測發現與對照組相比PON1基因敲除的小鼠平均動脈壓和血漿同型半胱氨酸水平升高，并伴隨著左心室功能的下降。此外，Akt及eNOS的表達量與對照組相比也明顯下降，說明Akt及eNOS的表達下降是引起PON1敲除小鼠平均動脈壓升高的主要原因。Liu 等[25]研究表明，高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HHcy)誘導不對稱二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine，ADMA)及下調二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶2(dimethylarginine dimethylaminohydrolase 2，DDAH2)，在血管功能障礙中發揮著重要的作用，ADMA抑制eNOS合成，DDAH2則會促進eNOS誘導的NO的產生及血管舒張作用。Givvimani等[24]研究亦表明，PON1敲除的動脈粥硬化的小鼠與其它對照組相比較，ADMA的水平明顯升高而DDAH2的水平降低，說明PON1的缺失導致了HDL的功能障礙并引起了HHcy，HHcy進一步引起了ADMA與DDAH2的失衡，導致eNOS的合成減少，eNOS的合成減少引起了NO的生成減少，進而引起動脈粥樣硬化中血管內皮的損害。

1.4雌激素 雌激素可通過直接或間接的方式影響血管健康。除了直接有益于心血管健康外，存在于HDL脂質核心中酯化的雌激素也可以顯著提高HDL的性能來間接促進抗動脈粥樣硬化的作用。雌激素可以通過與膜受體的相互作用調節細胞功能以及細胞信號，主要由雌二醇與膜雌激素受體α/β(estrogen receptor α/estrogen receptor β, ERα/ERβ)結合，激活PI3K/Akt途徑，從而導致eNOS的磷酸化并增加eNOS的活性。此外，雌二醇有利于脂質蛋白譜的改變，主要通過影響肝臟脂質蛋白基因的表達以減少LDL和ApoB并增加HDL和總膽固醇[26]。Gong等[27]研究表明，從女性病人血中分離的HDL可以通過SR-BI依賴的方式誘導人毛細血管內皮細胞eNOS的活化，然而從男性病人中分離的HDL只有極微的活化作用，相應的只有從女性病人中分離的HDL能促進血管舒張。因此，HDL可能作為雌二醇的載體通過激活eNOS和生成NO介導了另外一個抗動脈粥樣硬化的保護機制。

2 運動及飲食對HDL-eNOS通路的調節

近年來，越來越多的證據研究表明不僅僅是HDL的數量，HDL的功能也對心血管疾病的風險有著重要的影響。

2.1運動鍛煉對HDL-eNOS的影響 HDL通過磷酸化激活eNOS的能力在糖尿病、心力衰竭和肥胖等疾病中是受損的。Wesnigk等[28]實驗表明，在10個月的運動鍛煉、飲食限制及心理支持干預后，HDL介導的eNOS在Ser1177位點的磷酸化明顯提高，而常規護理組在開始前和研究結束后則沒有差別。此外，干預10月后，實驗組人群中HDL的膽固醇逆轉運能力也顯著提高。與此同時，該研究發現對肥胖青少年的生活方式干預可能必須達到一個體重的閾值才能使HDL的功能出現一個明顯的改善效應。但Matsuo等[29]研究顯示，生活方式干預同肥胖手術一樣對HDL介導的eNOS無影響，這可能與受試者在6～12月的干預后依舊處于肥胖狀態有關。同樣，Králová Lesná等[30]研究表明，體重的減輕與膽固醇逆轉運能力呈明顯正相關，若要明顯改善膽固醇逆轉運，體重必須至少減輕4%～5%。并且，Sang等[31]在代謝綜合征人群中進行的一種低強度的步行/跑步訓練發現，在沒有降低實驗組人群的體重和體重指數，也沒有明顯增加血清HDL-C水平的情況下，膽固醇逆轉運能力在實驗組與對照組人群中并沒有明顯差異，同時也沒有檢測到血清中ApoA-Ⅰ的水平變化，然而步行/跑步鍛煉10周后實驗組HDL3(HDL的一種亞型)中的PON1活性得到增強，且其可以增加TNF-α處理的臍靜脈內皮細胞NO的生成，表明步行/跑步鍛煉可以增強無飲食限制的代謝綜合征受試者HDL的抗炎能力，其機制可能與增加HDL中PON1的活性，以及內皮細胞中eNOS的表達和NO的生成相關。Adams等[32]研究表明，運動訓練亦可以促進慢性心力衰竭患者的HDL的功能的恢復，NYHA-IIIb期的心力衰竭患者運動鍛煉12周后，檢測到HDL對eNOS在Ser1177位點的磷酸化能力顯著增強，但血中HDL的濃度并沒有改變。蛋白組學分析顯示健康對照組中分離的HDL與NYHA-IIIb患者中分離的HDL有明顯差異，在干預前顯示兩組間有13種蛋白含量不同，運動干預后顯示兩組間有17種蛋白含量不同。另一種潛在機制可能是通過某些中間物質對ApoA-Ⅰ進行了化學修飾，丙二醛(malondialdehyde，MDA)或肉豆蔻酸修飾HDL會導致其功能受損。Adams等[32]實驗亦證實與健康人中分離的HDL相比，NYHA-IIIb患者中分離的HDL結合了更多的MDA，且鍛煉干預會顯著減少MDA與NYHA-IIIb患者中分離的HDL結合，MDA修飾的HDL可能觸發PKC-βII，從而減少eNOS依賴的NO的生成，但調節MDA與HDL結合的機制還需進一步明確。此外，Aicher等[33]研究顯示節食會導致超重或肥胖人群HDL-C的下降，但減少的HDL-C對PON1和eNOS的活化并未發生改變，表明節食導致的HDL-C下降不會增加心血管疾病的風險，進一步說明了HDL的功能狀態的重要性。

2.2飲食對HDL-eNOS的影響 Vilahur等[34]研究表明，番茄紅素可以增強eNOS的表達和蛋白質的激活以消除血管的過氧化損傷，與對照組相比，HDL的總數在各組間并無差異，但HDL的抗氧化潛能卻發生了明顯的變化；進一步研究發現番茄紅素可以通過增加HDL中的ApoA-Ⅰ及ApoJ的含量，進而增強HDL的抗氧化能力。中等超重的中年人在飲食中添加番茄紅素12周后可以增強PON1的活性[35]，因此番茄紅素可能通過增加HDL中的ApoA-Ⅰ并引起與之關聯的PON1的活性增強進而增加HDL的抗氧化能力，但其機制還需進一步實驗驗證。攝入含或不含酒精的啤酒飲料后，都可以通過受體增加Akt介導的eNOS活化[36-37]。Vilahur等[36]研究顯示，這種非酒精相關的心血管保護作用與檢測到的異黃腐醇(一種啤酒花來源的多酚)的增加相關，除此之外也和一個低水平的全身氧化應激，減少冠脈氧化損害及較高的冠脈Akt/eNOS通路活性相關。攝入10 d啤酒未引起血清HDL的濃度升高，但短期攝入啤酒已明顯提高HDL的抗氧化能力。減少氧化應激可以阻止四氫生物喋呤的氧化及隨后的eNOS的解偶聯，有利于血管舒張。相反，增加的血流量進一步刺激了eNOS在Ser1177位點的磷酸化。此外，在未受刺激的頸動脈中檢測到的較高基線水平的Akt和eNOS的活性都與啤酒的攝入相關。Justo等[38]研究表明，用米糠喂養肥胖小鼠20周后可以通過上調eNOS的表達增加血管NO的生成；此外，還發現小鼠血清中膽固醇水平下降以及HDL-C水平升高，但小鼠的肥胖并沒有改變。Xiang等[39]研究表明，過表達維生素D受體的內皮祖細胞可以減少ApoE-/-小鼠動脈粥樣硬化斑塊的形成。ApoE-/-小鼠中移植過表達維生素D受體的內皮祖細胞可以明顯減少血清LDL濃度且能明顯增加血清中HDL-C濃度，并表明血清及血管壁中的eNOS和NO的生成與維生素D受體的水平呈正相關。上述研究表明eNOS的磷酸化與HDL的功能密切相關，同時也可能與增高HDL-C的水平相關，兩種改變可能在體內發揮著協同作用。

3 相關疾病對eNOS活化的影響

在健康的個體，HDL表現的是抗炎效應，但在一些以全身性氧化應激和炎癥為特征的慢性疾病中，HDL則易受到一些化學修飾而喪失其抗炎作用，甚至于發揮促動脈粥樣硬化作用，如誘導內皮細胞的凋亡和促炎活性。這可能與PON1的活性、ApoA-Ⅰ介導的膽固醇流出和eNOS的活性改變有關。Chang等[40]研究表明，從心臟瓣膜病患者血中分離出來的HDL可抑制Akt和eNOS在Ser1177位點的磷酸化，且在心臟手術后會表現得更加明顯，說明心臟瓣膜疾病患者的HDL會明顯損害內皮依賴的血管舒張，這種損傷效應在心臟手術后表現得更加嚴重。此外，在患有心臟瓣膜疾病及心臟手術病人的HDL具有很高的促炎指數，并通過解偶聯eNOS的活化以及減少NO的產生和增加活性氧離子的生成從而進一步損害內皮依賴的血管舒張，這種促炎的HDL可能會通過擾亂eNOS依賴的NO產生和損害活性氧離子平衡介導的內皮依賴的血管舒張進而促進肺動脈高壓發展。辛伐他汀可以部分減少心臟瓣膜疾病及心臟手術的病人中HDL的促炎指數和改善HDL的血管保護特性，如刺激eNOS的偶聯活化和保護內皮依賴的血管舒張。有研究表明，非諾貝特可以提高腹主動脈瘤患者血漿中HDL和S1P的水平，同時其可以增強動脈eNOS的磷酸化[41]。砷可誘導小鼠脂質異常，如減少HDL-C和增加甘油三酯、膽固醇及LDL-C。Sarath等[42]研究發現，阿托伐他汀對砷誘導的脂質異常有明顯的逆轉效應，同時，阿托伐他汀亦可以抑制砷誘導的小鼠主動脈中eNOS的減少。Carvalho等[43]在研究ST段抬高心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction, STEMI)后HDL定性和定量的變化程度及其對NO的生物利用度和內皮血管舒縮功能的影響中發現，與健康對照相比，MI患者在梗死后第1天呈現較小的HDL顆粒大小、較少的顆粒數量及較低含量的游離膽固醇、膽固醇酯和ApoA-I。 從梗死后第1天到第5天，HDL粒子數、總質量和大小都減小，膽固醇酯的含量也降低。從第5天到第30天，HDL顆粒的總數量、質量、大小及其膽固醇酯和ApoA-I的含量逐漸恢復。這表明在STEMI急性期，HDL顆粒經歷了表型和功能的改變，從而使其抗氧化和抗炎作用下降。抗氧化劑活性的下降和氧化應激產物在HDL的聚集均與內皮血管舒縮功能的降低相關聯。Morawietz等[44]用高脂蛋白血癥患者去除脂蛋白前后的血漿分別處理內皮細胞后發現，脂蛋白去除后的血漿可以增加內皮細胞eNOS mRNA的表達，這可能與促炎HDL和oxLDL的濃度下降相關。

4 展望

綜上所述，HDL的組分和功能改變會影響eNOS的活化，從而引起心血管保護作用，并且HDL的性質和功能會隨著飲食、鍛煉和疾病的影響而發生改變。但改變HDL功能的分子機制尚未明確，是HDL組分引起的HDL功能改變，還是繼發的蛋白修飾如羰基化或甲基化發揮了關鍵作用還需進一步研究。總之，通過改變HDL以及多種生活方式的干預對HDL-eNOS的激活作用給心血管疾病的預防和治療提供了一個良好的策略。

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Progress in function of HDL-eNOS signaling pathway in cardiovascular system and it’s influencing factors

ZHANG Xin-li1, WANG Min1, LUO Guang-hua2, ZHANG Xiao-ying1

(1CardiothoracicSurgery,2ComprehensiveLaboratory,TheThirdAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Changzhou213000,China.E-mail:zhangxy6689996@163.com)

High-density lipoprotein (HDL) is negatively related to the risk of cardiovascular diseases such as atherosclerosis. Recent studies have shown that HDL activates a variety of target cells, such as vascular endothelial cells and macrophages, and activates the related cell signaling pathway to exert an anti-atherosclerosis role. HDL is a complex substance which composes of multiple particles. The changes of many factors affect the characteristics and functions of HDL, and then affect the activation of endothelial nitric oxide synthase (eNOS). This paper summarizes the recent correlation studies, and expounds the related factors that affect the HDL-eNOS signaling pathway.

High-density lipoprotein; Apolipoprotein; Sphingosine 1-phosphase; Endothelial nitric oxide synthase; Paraoxonase 1

1000- 4718(2017)12- 2293- 06

2017- 05- 19

2017- 08- 07

國家自然科學基金資助項目(No. 81370372；No. 81201352)；江蘇省自然科學基金資助項目(No. BK2012154BK20151179)；江蘇省“333工程”科研資助項目(No. BRA2013062)；常州市國際科技合作項目(No. CZ20120017)

△通訊作者 Tel: 0519-68871277; E-mail: zhangxy6689996@163.com

R543; R363

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2017.12.030

(責任編輯： 陳妙玲， 羅 森)