臨床藥師在兒童危重癥抗感染治療中的藥學服務探討

周佳，朱曉東（1.上海交通大學醫學院附屬新華醫院小兒重癥醫學科，上海200092；2.上海交通大學醫學院附屬新華醫院藥學部，上海 200092）

臨床藥師在兒童危重癥抗感染治療中的藥學服務探討

周佳1，2＊，朱曉東1#（1.上海交通大學醫學院附屬新華醫院小兒重癥醫學科，上海200092；2.上海交通大學醫學院附屬新華醫院藥學部，上海 200092）

目的：探討臨床藥師在兒童危重癥抗感染治療中的作用，為臨床合理用藥提供參考。方法：結合相關典型案例，介紹臨床藥師在兒童危重癥抗感染治療決策制訂中的藥學服務切入點。結果：臨床藥師可以結合病原微生物學檢查結果制訂多藥耐藥病原菌抗感染治療方案、以藥動學/藥效學為工具優化抗感染用藥方案、排除藥品不良反應對兒科抗感染治療的干擾，以及在充分遵循指南的同時兼顧患兒家庭的經濟因素為切入點，為醫師提出切實可行的抗感染治療方案。結論：臨床藥師運用自身所掌握的藥學專業知識，在兒童危重癥抗感染治療中開展藥學服務，可充分發揮專業協助作用，確保治療過程的安全、有效、經濟。

兒童；臨床藥師；危重癥感染；抗感染藥物；藥學服務

感染性疾病屬于兒科常見疾病，其中危重癥感染患兒救治是難點。兒童正處在生長發育期，大多數抗感染藥物進入其體內后會呈現出與成人不同的藥動學（PK）特點。如何針對不同病原微生物感染和患兒的病理生理特點制訂適宜的用藥方案，已成為臨床醫師面臨的挑戰之一。本研究擬通過介紹兒童危重癥抗感染治療面臨的問題，從結合病原微生物學檢查結果制訂多藥耐藥病原菌抗感染治療方案、以PK/藥效學（PD）為工具優化抗感染用藥方案、排除藥品不良反應（ADR）對兒科抗感染治療的干擾、充分遵循指南的同時兼顧經濟性原則等方面，以分析臨床藥師在兒童抗感染決策制訂中的藥學服務為切入點，探討臨床藥師在兒童危重癥感染治療過程中的作用，為臨床合理用藥提供參考。

1 兒童危重癥抗感染治療面臨的問題

據世界衛生組織統計，全球每年死于感染性疾病的5歲以下兒童超過360萬，占該年齡段兒童總死亡人數的64%[1]。可見，必須高度重視兒童感染性疾病尤其是危重癥感染的治療。隨著越來越多的治療技術尤其是侵入性治療手段應用于臨床，兒童發生耐藥菌感染的比例逐年增高，感染多藥耐藥、泛耐藥、全耐藥菌株患兒屢見不鮮[2-3]。兒童對某些抗感染藥是有相對或絕對使用禁忌的，如新生兒使用氯霉素后可能發生“灰嬰綜合征”[4]；氨基糖苷類藥物是造成兒童失聰等ADR的代表藥物[5]。這些用藥風險及ADR使得抗菌藥物的選擇嚴重受限。某些抗感染藥缺乏臨床試驗數據支持其在兒童中使用，臨床時常由于經濟性藥品短缺等因素超說明書用藥于患兒，倘若把握不好風險受益點就會造成ADR頻發，甚至危及患兒生命[6]。2015年，我國首次頒布的《抗菌藥物超說明書用法專家共識》[7]，從循證角度分析和評價臨床抗感染藥超說明書使用現象，一定程度上為臨床超說明書用藥提供了支持和參考，但兒科相關證據支持有限。由此表明，兒科醫師在抗感染方案的制訂中需要臨床藥師更全面、細致的藥學專業知識協助。

2 結合病原微生物學檢查結果制訂抗泛耐藥病原菌感染治療方案

近年來，隨著循證醫學理念的深入，許多抗感染指南被應用于臨床實踐，兒科領域亦如此。如美國兒科協會與抗感染學會聯合發布的《3個月以上嬰兒和兒童社區獲得性肺炎的管理指南》，已被全球眾多兒科醫師采用[8]。該指南中有基于明確病原體基礎的用藥推薦或建議，但對于泛耐藥甚至全耐藥病原菌感染的藥物選擇涉及甚少。

在臨床，泛耐藥甚至全耐藥病原菌常導致重癥感染。這時，一方面需要及時獲得微生物學檢查結果；另一方面，需要圍繞特定的病原菌治療現狀進行充分的文獻分析，從而制訂、優化抗感染治療方案。2014年，筆者所在科室曾收治1例重癥皮肌炎伴多臟器功能障礙綜合征患兒。該患兒因呼吸困難和低氧血癥接受機械通氣治療，3周后病情緩解。在準備撤離呼吸機時，患兒突然腹瀉、高熱，直至表現出嚴重的膿毒癥癥狀。實驗室檢查結果示患兒的血白細胞計數37.4×109L－1，C反應蛋白86 mg/L，降鈣素原14.69 ng/mL；隨后的雙側血培養與中心靜脈導管末端培養結果示肺炎克雷伯菌，且僅對復方磺胺甲噁唑敏感，其余均耐藥，故臨床醫師診斷為“泛耐藥肺炎克雷伯菌血流感染”。唯一藥敏敏感的復方磺胺甲噁唑因菌種特點不能選用：雖然絕大多數細菌不能利用已有的葉酸及其衍生物，必須自行合成四氫葉酸，但是肺炎克雷伯菌卻能利用外源性葉酸，導致其在體內對復方磺胺甲噁唑的敏感性降低，從而影響臨床療效[9]。由于患兒感染嚴重且伴多臟器功能障礙，僅予以口服磺胺類藥進行治療，難以保證療效。臨床藥師查閱文獻后提出：針對泛耐藥肺炎克雷伯菌感染，藥敏結果為碳青霉烯類藥耐藥，但碳青霉烯類藥仍是該泛耐藥菌株治療領域的重要品種[10-11]。相關文獻指出，不敏感菌株產碳青霉烯酶，如果最低抑菌濃度（MIC）較低，仍可使用碳青霉烯類藥，但需監測MIC；如果MIC＞8 μg/mL，可通過調整碳青霉烯類藥的給藥頻次和劑量以提高抗菌藥物超過MIC的時間，是有可能取得治療成功的[12]。在針對碳青霉烯類耐藥的肺炎克雷伯菌治療中，僅通過PK/PD優化碳青霉烯類用藥方案即可實現較高的單藥治療成功率，如果藥敏試驗結果提示耐藥，建議考慮聯合用藥[13]。研究表明，當肺炎克雷伯菌株對碳青霉烯類的MIC≤4 μg/mL時，碳青霉烯類藥聯合另一種敏感藥物（如氨基糖苷類、多黏菌素、替加環素）可增強抗菌活性，獲得較好的轉歸；此時，“大劑量、長時間滴注”方案的優化效果也越突出[13]。據一項多中心臨床研究表明，磷霉素在危重成人患者所發生泛耐藥和全耐藥革蘭氏陰性菌感染中能發揮一定的作用[14]。磷霉素之所以具有獨特的治療優勢，可能與其下述作用機制有關：磷霉素可與催化肽聚糖合成的關鍵酶（磷酸烯醇丙酮酸轉移酶）不可逆結合，以滅活此關鍵酶，阻斷細菌細胞壁的合成，導致細菌死亡[4]。另外，由于磷霉素屬于小分子結構，很容易穿過肽聚糖，通過膜孔蛋白穿入外膜，與其他抗菌藥物之間無交叉耐藥[4]。雖然目前缺乏統一的磷霉素對肺炎克雷伯菌的MIC，但是可用于多藥耐藥和/或泛耐藥腸桿菌科菌株引發的尿路感染[9]。基于上述信息，患兒治療方案最終確定為大劑量碳青霉烯類（美羅培南20 mg/kg，q6 h，ivgtt）聯合磷霉素（0.1 g/kg，q8 h，ivgtt）治療，療程為22 d。此外，由于患兒發生了急性感染期發生敗血癥休克，啟用了血管活性藥物，5 d后患兒生命體征平穩，停用血管活性藥物。治療18 d后，患兒相關感染指標均降至正常范圍，23 d脫離機械通氣，39 d離開監護病房，49 d順利出院，現已隨訪近21個月，無感染復發。

上述病例的成功救治，關鍵在于準確獲得了病原微生物檢查結果，同時學習了國內外抗感染治療經驗，結合PK/PD特點，充分顯現出臨床藥學、臨床醫學、臨床微生物學檢驗技術所發揮的相互協同作用。

3 以PK/PD為工具優化抗感染用藥方案

鑒于兒童各臟器功能尚未發育成熟，在發生危重癥感染時，其體內的病理生理變化可導致體液重新分布，造成藥物的表觀分布容積發生變化，從而影響藥物在血液中的濃度[15]。藥物在體內有PK、PD兩方面特點，PK反映的是體內藥物濃度與時間的關系，PD反映的是體內藥物濃度與作用效應強度的關系，兒科危重癥抗感染用藥必須遵循PK/PD原則。臨床藥師應以此為契機，以遵循PK/PD原則為目標，以血藥濃度監測為手段，促進兒科危重癥抗感染用藥更加規范。

萬古霉素是針對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染的首選藥物，在兒科危重癥感染治療中，對其實施血藥濃度監測對確保臨床療效、預防ADR有重要作用[16]。針對兒科暫時沒有相關的血藥（谷）濃度標準，2009年，美國感染病學會、衛生系統藥師協會推薦：為確保成人患者嚴重MRSA感染的治愈率（如菌血癥、感染性心內膜炎、骨髓炎、腦膜炎、肺炎、壞死性筋膜炎），萬古霉素的血藥（谷）濃度應維持在15～20 μg/mL[17]。目前在不少醫院兒科應用萬古霉素進行血藥濃度監測已成為常規，但其監測結果往往達不到成人的水平。有研究指出，兒科應用萬古霉素，若按常規推薦劑量治療效果不佳時，可考慮參照成人標準適當增加劑量，實現血藥（谷）濃度達到15～20 μg/mL，以獲得較滿意的療效[18]。國外研究發現，將萬古霉素的日劑量提高至60 mg/kg，有助于達到上述推薦的血藥（谷）濃度范圍[19]。筆者曾借助藥動學軟件（Phoenix WinNonlin 6.0軟件）模擬不同優化給藥方案下萬古霉素達穩態后峰、谷濃度的變化情況，并采用蒙特卡洛模擬（MCS）評價不同給藥方案對萬古霉素在重癥感染患兒體內的PK/PD指標的達標概率（PTA）。結果發現，在提高日劑量的同時，適當延長萬古霉素的滴注時間，可使PTA從51.73%上升至87.5%[20]。因此，對于一些MRSA導致的腦膜炎、感染性心內膜炎、骨髓炎，臨床藥師應結合血藥濃度監測及臨床治療情況，必要時將日劑量提高至60 mg/kg，同時延長單次靜脈滴注時間。與此同時，為了避免盲目監測萬古霉素的血藥濃度，造成不必要的經濟浪費，臨床藥師提出只有在下述情況時才有必要監測[21]：（1）基礎疾病為惡性腫瘤，現有資料表明因特殊的病理生理狀態導致患兒體內的萬古霉素清除率較高；（2）同時接受具有腎功能受損風險的藥物治療，如氨基糖苷類藥等；（3）已經存在腎功能受損；（4）接受體外循環治療；（5）萬古霉素的日劑量超過40 mg/kg。這些藥學建議對確保兒科抗感染治療安全、有效起到了重要的作用。

4 排除ADR對兒科抗感染治療的干擾

作為ADR高發群體之一，兒科患兒的藥物使用一直受到高度重視。特別是評估藥物對肝、腎功能的影響已達成共識，如，在萬古霉素的使用過程中，可參考如下指標監測患兒急性腎功能不全的發生：若用藥過程中48 h血肌酐濃度上升值≥26.5 μmol/L，或上升值大于用藥前基礎值的50%（兒科血肌酐濃度與年齡有關），或超過6 h的尿量≤0.5 mL/（kg·h）[22]。

不少藥品說明書中會提及“肝、腎功能受損時慎用”等表述，但缺乏進一步的資料說明如何“慎用”，或肝、腎功能受損時如何通過減少藥物用量來提高安全性，因此給存在肝、腎功能受損的患兒制訂用藥方案時帶來困惑。作為臨床藥師，通過自身擁有的專業的、全面的ADR知識，幫助臨床醫師權衡用藥受益和風險是一個非常有意義的藥學服務切入點。

如，阿昔洛韋是一種常用抗病毒藥，但其說明書提示：肝功能受損者慎用。據國外相關流行病學資料顯示，阿昔洛韋的主要ADR是腎損害和血小板減少，偶有無癥狀且自限性的輕度到中度谷丙轉氨酶升高，并多發生在高劑量靜脈用藥過程中[23]。從藥理機制上分析，阿昔洛韋主要在受病毒感染的細胞內代謝，很少通過肝臟代謝[4]。故對于輕度肝功能受損的患兒，臨床藥師建議醫師有必要根據病情治療需要，繼續按照常規劑量使用阿昔洛韋，無需過度擔心其可能對患兒肝功能造成的損害。

又如，在兒科常用的抗感染藥物中，很多均對嗜麥芽窄食單胞菌耐藥，此時，磺胺類藥仍可作為首選品種之一[24]。針對已經存在輕度肝損傷的患兒，如何權衡利弊持續用藥是一個棘手的問題。相關PK資料顯示：（1）復方磺胺甲噁唑在體內有肝和腎兩種代謝途徑，制劑中兩種成分的50%都是經腎臟排泄，從而提示肝功能受損時，更多的藥物可經腎臟排出體外[4]；（2）雖然復方磺胺甲噁唑50%經肝臟代謝，其主要代謝酶是乙酰化和葡醛酸化兩種二相代謝酶，而肝功能受損時主要受影響的是細胞色素P450（CYP）一相代謝酶[25]。由此，臨床藥師可建議醫師，患兒輕度肝功能受損時，無需調整劑量；只有嚴重肝實質受損時才可考慮禁用，肝功能受損并不是磺胺類藥物使用的絕對禁忌證。

針對臨床出現的疑似ADR需仔細甄別，以免誤判影響臨床治療。筆者科室曾收治1例新生兒壞死性小腸結腸炎腸造瘺術后并發真菌血流感染的患兒。根據相關文獻和指南，使用氟康唑進行治療，臨床醫師最初采用每日6 mg/kg的劑量，由于是侵襲性血流感染，臨床藥師建議將劑量提高至每日12 mg/kg[26]。劑量調整1 d后，發現患兒的血尿素氮從6.0 mol/L增高至9.0 mol/L，臨床醫師遂將劑量下調至每日6 mg/kg，但隨后真菌感染指標監測顯示未明顯回落。臨床藥師遂重新梳理患兒的相關病史與檢查結果，發現患兒血尿素氮升高更可能與當時全身炎癥反應較重、未獲得腸內外營養支持而出現以分解代謝為主的新陳代謝模式相關，而非重點考慮氟康唑所致的ADR，隨后的文獻查閱進一步支持了這一判斷[27]。醫師采納了臨床藥師的建議，將氟康唑的劑量上調至每日12 mg/kg，用藥1周后復查真菌G試驗數值明顯回落，提示抗真菌治療有效。治療期間，隨著腸外營養的跟進，患兒的尿素氮水平也逐漸回落至正常范圍。

在上述治療過程中，臨床藥師不再僅僅局限于對藥物本身的認識，而是從整體治療角度綜合分析影響檢驗指標的因素，從而協助醫師排除了ADR對治療決策的干擾。

5 在充分遵循指南的同時還需兼顧患兒家庭的經濟因素

衛生經濟學是臨床醫療過程中不可回避的話題。我國幅員遼闊，各地區經濟發展相對不平衡，在治療方案的制訂過程中應充分遵循指南的選藥建議，同時還需兼顧患兒家庭的經濟承受能力，因為這是關乎治療方案能否順利實施的關鍵。

曾有1例18個月大的感染性心內膜炎患兒，血培養示溶血葡萄球菌與近平滑念珠菌均呈陽性，臨床經驗性選用萬古霉素與氟康唑進行治療。雖然藥敏試驗結果提示近平滑念珠菌對氟康唑敏感，但鑒于真菌性心內膜炎的高復發率與病死率，目前的相關研究并不推薦單藥治療[28]。參考美國抗微生物治療指南《熱病》第44版中的推薦：針對念珠菌性心內膜炎，首選兩性霉素B或卡泊芬凈單用，或聯用5-氟胞嘧啶[29]。鑒于患兒已接受萬古霉素治療溶血葡萄球菌，為了避免加重對腎功能的影響，醫師未考慮首選兩性霉素B抗真菌治療，而是選用了卡泊芬凈。但卡泊芬凈對近平滑念珠菌的MIC較高，為了確保療效一定要用足劑量[30]。經過預算，整個療程僅卡泊芬凈的治療費用就將高達數萬元，而患兒家庭的經濟狀況難以承受，拒絕使用該藥。由于該患兒1年前曾接受過伏立康唑抗真菌治療，且當時耐受性良好并取得了較好的療效，因此提出仍希望使用伏立康唑。臨床藥師查閱資料后發現，國外已有多例2歲以下患兒接受伏立康唑治療成功的報道[31]。ADR在該年齡段患兒中并沒有特別突出的報道，僅以視力障礙、皮疹、輕度或中度肝酶升高等為代表。伏立康唑引發視力障礙后很少需要停藥治療，大多數癥狀隨著治療的進行會逐漸自行減輕或消退，目前也尚無因伏立康唑對視網膜造成永久損害的報道。其引起的皮疹大多也是較輕微的，極少引發表皮壞死松懈綜合征等重度皮膚損害，但在治療中，需盡可能避免陽光直曬以免引發皮膚光敏反應。其引發的肝損傷也以肝酶升高為主，大多數無臨床癥狀，若肝酶進行性升高則可減量或停用，停藥后會逐漸緩解[32]。如果選用伏立康唑治療，預計治療費用會降低很多，最終經醫師和患兒家長協商，確定選用伏立康唑。由此可見，在抗感染用藥方案的制訂中，在充分遵循指南的同時，還需兼顧患兒家庭的經濟因素，從而給患兒提供一個切實可行的治療方案。

綜上所述，面對嚴峻的兒科危重癥抗感染治療，臨床藥師可充分運用自身所掌握的藥學專業知識，在小兒重癥監護室抗感染治療中開展藥學服務，協助臨床醫師制訂、優化抗感染用藥方案，確保治療過程的安全、有效、經濟。

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（編輯：楊小軍）

Investigation of Pharmaceutical Care for Pediatric Severe Infection Treatment by Clinical Pharmacists

ZHOU Jia1，2，ZHU Xiaodong1（1.Dept.of Pediatric ICU，Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200092，China；2.Dept.of Pharmacy，Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200092，China）

OBJECTIVE：To investigate the role of clinical pharmacists in pediatric severe infection treatment，and to provide reference for rational drug use in clinic.METHODS：Based on related typical cases，the breakthrough points of clinical pharmacists providing pharmaceutical care in pediatric severe infection treatment plan were introduced.RESULTS：Clinical pharmacists formulated multi-drug resistance pathogenic antibacterial plan according to the results of pathogenic microbiological examination，use pharmacokinetics/pharmacodynamics，excluded interference to pediatric anti-infection treatment from ADR，and guideline and eco-nomical factors of patients.CONCLUSIONS：Clinical pharmacists adopt professional knowledge of pharmacy to provide pharmaceutical care in pediatric severe infection treatment and play professional assisted role so as to guarantee safe，effective and economical treatment.

Children；Clinical pharmacists；Severe infections；Anti-infective drugs；Pharmaceutical care

R453.2；R969.3

A

1001-0408（2017）26-3715-05

2017-03-28

2017-06-20）

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.26.33

＊主管藥師，碩士。研究方向：兒科臨床藥學。電話：021-25077155。E-mail：zjjq1222@sina.com

#通信作者：主任醫師。研究方向：小兒抗感染與重癥醫學。電話：021-25078350。E-mail：xinhuaxiaodong@126.com