滇白珠的藥理、毒副作用研究及開發應用進展Δ

肖壯，朱成華，唐濤（1.云南省第一人民醫院藥學部，昆明65003；.云南省第一人民醫院新昆華醫院藥學部，昆明 650300；3.昆明理工大學醫學院康復醫學教研室，昆明 650500）

·綜述講座·

滇白珠的藥理、毒副作用研究及開發應用進展Δ

肖壯1＊，朱成華2，唐濤3#（1.云南省第一人民醫院藥學部，昆明650032；2.云南省第一人民醫院新昆華醫院藥學部，昆明 650300；3.昆明理工大學醫學院康復醫學教研室，昆明 650500）

目的：了解滇白珠的藥理、毒副作用研究和開發應用進展。方法：查閱近年來國內外相關文獻，就滇白珠的藥理作用、毒副作用及開發應用情況進行歸納和總結。結果：滇白珠具有抗炎鎮痛、抑菌、抗氧化、治療呼吸系統疾病、治療眩暈和調節胃腸功能等廣泛的藥理作用。其中，滇白珠抗炎鎮痛的作用機制與傳統藥物不同，主要與抑制機體一氧化氮、腫瘤壞死因子α、白細胞介素1β（IL-1β）和IL-6等炎癥介質的產生、分泌有關；抗氧化作用主要與清除自由基，提高機體超氧化物歧化酶活性有關；抑制炎癥介質釋放和抗氧化是其治療呼吸系統疾病的作用基礎；其余藥理機制尚不清楚。滇白珠毒性較低，安全性較高。已公開的與滇白珠相關的專利較多，幾乎涵蓋了滇白珠所有的藥理作用應用，但目前開發上市的制劑不多，且主要集中在祛風除濕、活血化瘀功效的應用上。結論：滇白珠具有多種藥理作用，可對人體多系統、多器官同時進行功能調節與治療。

滇白珠；透骨香；藥理作用；毒副作用；專利

滇白珠別名透骨香、滿山香，為杜鵑花科白玉珠屬植物滇白珠[Gaultheria leucocarpaBl.var.yunnanensis（Franch.）T.Z.Hsu&R.C.Fang]的全株[1]。我國長江流域及其以南地區均有栽培，主產于云南省昆明、大理和楚雄等地，被我國西南地區的白族、侗族、傈僳族、苗族、納西族、水族、瑤族和壯族等少數民族習用[2]。滇白珠始載于明初蘭茂所著的《滇南本草》，在《中國民族藥志》和《中藥大辭典》中均有記載，具有祛風除濕、活血化瘀、清熱解毒和順氣平喘的功效，主治風濕關節病，也用于眩暈、風寒感冒、咳嗽、哮喘和閉經等多種疾病的治療[3]。現代藥理學研究顯示，從滇白珠全草中可提取分離出揮發油、有機酸類、三萜類、黃酮類、香豆素類和木脂素類等多種化學成分，具有可觀的藥用價值[4-7]。鑒于此，筆者查閱近年來國內外相關文獻，就滇白珠的藥理作用、毒副作用以及開發應用情況進行歸納和總結，以期對滇白珠的進一步研究和開發提供參考。

1 藥理作用

1.1 抗炎鎮痛

滇白珠具有顯著的抗炎和鎮痛作用。張治針等[8]的研究將滇白珠根提取物用于醋酸致炎癥模型小鼠，結果顯示灌服滇白珠根75%乙醇提取物醋酸乙酯、正丁醇萃取物的小鼠腹腔滲入染料（伊文思藍）劑量明顯低于灌服生理鹽水（NS）的對照組（P＜0.01），但與灌服阿司匹林的陽性對照組相近；灌服滇白珠根提取物后，熱刺激所致的小鼠擺尾和舔足時間較NS組明顯延長（P＜0.05），其中以200 mg/kg劑量組延長的時間最長。可見，滇白珠根提取物對炎癥引起的毛細血管通透性具有明顯的抑制作用，并可提高小鼠痛閾，具有顯著的鎮痛作用。Zhang B等[9]的研究顯示，滇白珠提取物白珠樹苷（200 mg/kg）能顯著抑制醋酸致痛引起的小鼠腹部收縮，抑制巴豆油致小鼠耳廓腫脹，與等摩爾劑量的阿司匹林產生的抑制作用類似。白珠樹苷經腸道細菌產生的β-糖苷酶代謝為水楊酸，吸收并發揮藥理作用，其在小腸緩慢釋放水楊酸，避免了對胃的刺激，也不影響環氧合酶1（COX-1）的作用，這可能是滇白珠苷并不會引起胃潰瘍的原因。可見，滇白珠具有和阿司匹林類似的抗炎和鎮痛作用，且不易誘發胃潰瘍。熊玉蘭等[10]的研究對佐劑性關節炎模型大鼠灌服滇白珠不同溶劑提取物后，正丁醇組大鼠在灌服后1、3、5、7、9、11、15 d，水提取組大鼠在灌服后1、3、7、9、11 d，醋酸乙酯組大鼠在灌服后11、13 d時，其足腫脹率明顯低于NS組（P＜0.05）。可見，滇白珠對佐劑性關節炎具有良好的療效。謝威等[5]的研究顯示，二甲苯致炎癥模型小鼠灌服滇白珠種子提取物乙酸乙酯萃取物后，小鼠左右耳質量[（2.98±1.29）g]低于NS組[（6.95±1.18）g]，但與阿司匹林組[（2.63±1.19）g]相當，顯示出滇白珠種子提取物具有抗炎功效。Xie M等[11]的研究顯示，滇白珠可能是白玉珠屬植物中抗類風濕性關節炎的首選品種，其地下根莖部分的正丁醇和水提取物均具有較佳的功效。滇白珠作用機制的相關研究顯示，滇白珠活性成分水楊酸甲酯糖苷具有的抗炎、鎮痛作用與抑制炎癥介質一氧化氮（NO）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素1β（IL-1β）和IL-6的產生和分泌有關[12-13]。黃超等[14]的研究也顯示，急性胸膜炎模型大鼠灌服水楊酸甲酯糖苷后，胸腔炎性滲出液的體積以及滲出液中的白細胞計數和蛋白質含量均明顯降低，滲出液中的NO、TNF-α、IL-1β和前列腺素E2（PGE2）的含量也有不同程度的降低。可見，滇白珠抗炎、鎮痛作用的機制與抑制炎癥介質存在必然的相關性。

此外，陳應康等[15]的研究給急性痛風性關節炎模型大鼠喂食不同劑量（低劑量4 g/kg、中劑量8 g/kg、高劑量16 g/kg）透骨香后，3組大鼠在喂食后1、5、10 d時的步態評分和足跖腫脹體積較NS組大鼠均有不同程度的降低，痛閾得以不同程度的提高，第10天測得踝關節關節液中的K+、多巴胺（DA）、去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT）的含量和血清中PGE2、白三烯B4（LTB4）的含量也有不同程度的降低，且作用呈劑量依賴性，高劑量組的各項指標水平與阿司匹林0.3 g/kg劑量組相當。可見，滇白珠對急性痛風性關節炎也具有良好的治療作用。

1.2 抑菌

滇白珠對部分細菌具有顯著的抑制作用。張治針等[8]的研究顯示，滇白珠根揮發油對金黃色葡萄球菌的最低抑菌濃度（MIC）為1 μg/mL，對綠膿桿菌為2 μg/mL，對大腸桿菌為2 μg/mL，對變形桿菌為0.5 μg/mL。馬小軍等[16]的研究表明，滇白珠根和莖的提取物對金黃色葡萄球菌的作用是一致的，根的水提物及乙酸乙酯和正丁醇萃取物對大腸桿菌和綠膿桿菌也具有一定的抑制作用。王岳峰等[17]的研究顯示，經稀釋后的滇白珠葉油對大腸桿菌的MIC為每100 mL溶劑中含0.312 5 mL滇白珠葉油，對金黃色葡萄球菌的MIC為每100 mL溶劑中含5.00 mL滇白珠葉油，對大腸桿菌的抗菌效果是金黃色葡萄球菌的16倍，抗菌效果與水楊酸甲酯幾乎無差別。不過，上述兩項研究的結果顯示出較大差異，且滇白珠的抑菌作用機制尚未闡明，該領域近10年來均未見相關報道。

1.3 抗氧化

滇白珠在體內外均具有顯著的抗氧化作用。李東宸等[18]的研究顯示，滇白珠乙醇提取物乙酸乙酯萃取物在體外清除自由基2，2-二苯基苦味酰基苯肼基（DPPH）的半數抑制濃度（IC50）為20.8 mg/L，與維生素C組（18.3 mg/L）水平相近，清除自由基2，2′-連氮基-雙-（3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸二銨鹽（ABTS）的IC50（22.4 mg/L）與維生素E組（19.9 mg/L）相近；滇白珠乙醇提取物大孔樹脂層析色譜柱的100%甲醇洗脫部位對DPPH（IC50＝13.2 mg/L）和ABTS（IC50＝15.1 mg/L）的清除力均強于陽性對照組。可見，滇白珠在體外具有顯著的自由基清除作用。張小東等[19]對滇西地區29種藥用植物進行了抗氧化活性實驗，結果證實滇白珠地上部分乙醇提取物清除DPPH的IC50[（12.4±0.4）μg/mL]與維生素C[（12.3±0.3）μg/mL]相當。在Zhang T等[13]的體內研究中，給予急性胸膜炎模型大鼠不同劑量（低劑量150 mg/kg、中劑量300 mg/kg、高劑量600 mg/kg）組的水楊酸甲酯苷后，中、高劑量組大鼠血漿中丙二醛（MDA）含量較模型對照組顯著降低（P＜0.05），3組大鼠血漿中超氧化物歧化酶（SOD）活力較模型對照組明顯升高（P＜0.05）。龍婷等[20]的研究也顯示，慢性阻塞性肺疾病（COPD）模型大鼠灌服滇白珠水提物后，其肺組織血漿及肺泡灌洗液（BALF）中SOD濃度均較模型對照組高（P＜0.05），MDA濃度較模型對照組低（P＜0.05）。可見，滇白珠在體內也具有顯著的抗氧化作用，是一種天然的抗氧化劑。

1.4 治療呼吸系統疾病

滇白珠具有清熱解毒、順氣平喘的功效，可用于風寒感冒、咳嗽、哮喘和慢性支氣管炎等呼吸系統疾病的治療[3]。研究顯示，給予COPD模型大鼠滇白珠水提物后，實驗組大鼠血清和BALF中的轉化生長因子β1（TGF-β1）、IL-8、C反應蛋白（CRP）的活性均較模型對照組顯著降低（P＜0.05），BALF中白細胞計數及中性粒細胞比率均較模型對照組顯著降低（P＜0.05），肺組織中TNF-α、核轉錄因子κB（NF-κB）的含量及BALF中TNF-α、NF-κB的活性也較模型對照組明顯降低（P＜0.05）[20-23]。滇白珠通過下調上述相關因子的表達，使SOD活性升高，減少炎性細胞因子的激活、釋放及浸潤，減輕和控制氣道的慢性炎癥反應、氧化應激反應，進而控制COPD病情進展。這些研究結果為臨床預防和治療COPD提供了新的方法和思路，也為滇白珠在呼吸系統疾病中的應用提供了理論依據。

1.5 治療眩暈

滇白珠具有祛濕化痰、活血化瘀的功效，可用于痰瘀交阻型眩暈癥的治療。李琰等[24]的研究納入50例痰瘀交阻型眩暈患者，給予滇白珠糖漿（20 mL，po，tid）治療14 d后，患者的視物旋轉、惡心、嘔吐和耳鳴等癥狀均明顯改善，臨床總有效率達100%，對急性發作期患者的療效尤其顯著。陳娟等[25]的研究納入76例椎動脈頸椎病合并痰瘀互阻型眩暈中老年患者，給予對照組患者尼莫地平片60 mg，po，bid，試驗組患者在對照組基礎上加服滇白珠糖漿（20 mL，tid），3個月后的治療結果顯示，試驗組患者椎動脈阻力指數（RI）顯著低于治療前及對照組（P＜0.05）；治療前兩組患者的眩暈量表積分差異無統計學意義，治療后試驗組患者眩暈量表評分顯著高于治療前及對照組（P＜0.05）；試驗組患者的顯效率（84.21%）顯著高于對照組（63.16%）（P＜0.05）。可見，滇白珠對痰瘀互阻型眩暈中老年患者具有良好的治療作用，能夠顯著改善椎動脈血流和眩暈癥狀。

1.6 調節胃腸道功能

滇白珠還具有調節胃腸道功能的作用。何飛等[26]的研究顯示，新斯的明所致的胃排空和小腸推進亢進模型小鼠灌服滇白珠提取物（水提醇沉法）后，高劑量組（20 g/kg）小鼠胃排空率和小腸推進率較模型對照組顯著降低（P＜0.05），低劑量組（10 g/kg）小鼠僅胃排空率顯著降低（P＜0.05），小腸推進率的降低并不顯著；給予蓖麻油致腹瀉的模型小鼠灌服滇白珠提取物后，兩劑量組小鼠的腹瀉的次數均較模型對照組明顯減少（P＜0.05）；給予利血平致小腸吸收功能障礙的模型小鼠灌服滇白珠提取物后，兩劑量組小鼠的小腸吸收功能均較模型對照組明顯好轉（P＜0.05）。該研究還顯示，在乙酰膽堿致大鼠離體回腸痙攣性收縮平穩期，加入滇白珠提取物（生藥終濃度為31.5 g/L）后2.5、5.0 min，腸管張力均較空白對照組明顯降低（P＜0.05）。可見，滇白珠提取物具有顯著抑制胃腸道運動亢進，改善小腸吸收功能，并有止瀉的作用。

1.7 其他

除上述作用外，肖朝江等[27]的研究還報道了滇白珠的抗瘧活性，其醇提物和水提物對β-羥高鐵血紅素的形成均具有抑制作用。

2 毒副作用

滇白珠對人體的毒副作用尚未見報道。在動物實驗中，周厚瓊等[28]的研究顯示，小鼠急性毒性實驗的滇白珠最大耐受劑量＞140 g/（kg·d），相當于推薦的成人臨床日劑量（15 g/50 kg體質量）的467倍，表明其安全性較高；長期毒性實驗給予大鼠滇白珠糖漿高劑量[生藥28 g/（kg·d），相當于臨床推薦劑量的93倍]、中劑量[生藥14 g/（kg·d）]、低劑量[生藥8 g/（kg·d）]連續40 d（相當于臨床推薦療程的4倍）后，大鼠的外觀、行動、生理狀態均良好，僅低劑量組在20 d和高劑量組的40 d時的體質量較空白組減輕（P＜0.05）；各項血常規、血液生化學和組織病理學指標均未見異常改變，僅高劑量組的嗜堿性細胞、中劑量組嗜堿性和嗜酸性細胞呈下降趨勢，高劑量組血清總蛋白、白蛋白和中劑量組白蛋白、白蛋白/球蛋白較空白組升高，中劑量組球蛋白下降（P＜0.05）。不過，這些指標的變化雖然具有統計學意義，但均在正常范圍內。謝笑龍等[29]的研究顯示，給予生藥30 g/（kg·d）的透骨香喂飼大鼠3個月后，對大鼠肝、腦、腎組織形態及功能、Ⅱ導聯心電圖、血紅蛋白含量等均無明顯影響。Zhang B等[9]的研究認為，白珠樹苷沒有引起胃潰瘍的原因是因為其由腸道細菌產生的β-糖苷酶代謝為水楊酸后，在肝和血液中釋放而發揮藥理作用，避免了對胃的刺激，且不影響COX-1對胃黏膜的保護作用。可見，滇白珠毒性較低，安全性較高。不過，滇白珠的有效成分之一水楊酸甲酯糖苷具有與阿司匹林相同的母核，長期服用其對凝血功能的影響以及胃腸道的不良反應是否和阿司匹林類似，還有待進一步的研究討論。

3 開發應用

3.1 已公開的有關滇白珠的專利情況

筆者以“滇白珠”“透骨香”為關鍵詞，檢索2000年1月1日－2017年3月31日收錄于中國醫院知識總庫（CHKD）的滇白珠和含滇白珠的配方專利，并進行統計、分析。結果顯示，涉及滇白珠應用的專利共174項，其中以滇白珠申報的10項，以透骨香申報的163項，以滿山香（已注明使用的藥材為滇白珠）申報的1項。專利涉及的治療領域主要為運動系統疾病（包括關節炎、骨折和跌打損傷）共122項，其中針對痛風治療的5項；心腦血管系統疾病11項；神經系統疾病10項；呼吸系統疾病6項；抗微生物6項；乳腺疾病3項；皮膚系統疾病2項；癌性疼痛鎮痛2項；消化系統疾病2項；其他疾病10項。在公開的專利中，以滇白珠單味藥申報的8項，配方中滇白珠排第1位的27項，排第2位的29項。在所公開的專利中，滇白珠和含滇白珠配方的主要功效為祛風除濕、舒筋活絡、活血化瘀和消腫止痛。上述專利幾乎涵蓋了滇白珠所有的藥理作用。

3.2 已開發上市的滇白珠（或含滇白珠）制劑

滇白珠的藥理作用較多，民間應用廣泛，已開發上市的相關制劑卻并不多。國家食品藥品監督管理總局（CFDA）批準的制劑主要有以下幾種：（1）滇白珠糖漿（批準文號：國藥準字Z20040088），為滇白珠單一制劑，具有祛濕化痰、活血化瘀的功效，主要用于眩暈痰瘀交阻證，證見頭暈、胸悶、腹脹、舌暗苔膩和脈弦滑等；（2）金骨蓮膠囊（批準文號：國藥準字Z20123051）、金骨蓮片（批準文號：國藥準字Z20080203），主要成分為透骨香、漢桃葉、大血藤、八角楓和金鐵鎖，具有祛風除濕、消腫止痛的功效，主要用于風濕痹阻所致的關節腫痛、屈伸不利；（3）復方透骨香乳膏（批準文號：國藥準字Z20026850），主要成分為透骨香、蓍草、黃柏、紅花、天然冰片、乳香和沒藥等，具有活血祛瘀、消腫止痛的功效，主要用于跌打損傷所致的局部軟組織損傷和疼痛；（4）楓荷除痹酊（批準文號：國藥準字Z20027148），主要成分為半楓荷、五香血藤、薯莨、海金沙、葉鉤藤和透骨香等，具有舒筋活血、通絡止痛的功效，主要用于寒濕阻絡引起的手足麻木、關節腫痛、腰腿疼痛等。

從開發上市的制劑看，滇白珠的開發主要集中在祛風除濕、活血化瘀功效上，其他藥理作用的應用雖有相關專利申請，但還未見相關制劑上市。

4 結語

滇白珠具有抗炎鎮痛、抑菌、抗氧化、治療呼吸系統疾病、治療眩暈和調節胃腸功能等廣泛的藥理作用。其中，滇白珠抗炎鎮痛的作用機制與傳統藥物不同，主要與抑制機體NO、TNF-α、IL-1β、IL-6等致炎因子的產生、分泌有關；抗氧化作用主要與清除自由基，提高機體SOD活性有關；抑制炎癥介質釋放和抗氧化是其治療呼吸系統疾病的作用基礎；其余藥理機制尚不清楚。滇白珠毒性較低，安全性較高。已公開的與滇白珠相關的專利較多，幾乎涵蓋了滇白珠所有的藥理作用應用，但目前開發上市的制劑不多，且主要集中在祛風除濕、活血化瘀功效的應用上。可見，滇白珠具有多種藥理作用，可對人體多系統、多器官同時進行功能調節與治療，值得在老年慢性疾病防治領域開展進一步研究。

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R285.5

A

1001-0408（2017）26-3726-04

2017-01-20

2017-05-17）

（編輯：陶婷婷）

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.26.36

云南省應用基礎研究自籌經費項目（No.2013FZ182）；昆明理工大學引進人才基金資助項目（No.KKZ3201460023）

＊主管藥師，碩士。研究方向：骨關節炎基礎與藥物治療。電話：0871-63623495。E-mail：khyyxz@163.com

#通信作者：主治醫師，講師，碩士生導師，博士。研究方向：運動醫學、康復醫學、骨關節炎。電話：0871-65936267。E-mail：tao201409 kunhua@kmust.edu.cn