貴州省醫藥生產企業施行新版《藥品生產質量管理規范》的現狀研究Δ

周戈耀，陳文佼，田海玉，孟小夏，程 佳（貴州醫科大學醫藥衛生管理學院，貴陽 550004）

·藥業專論·

貴州省醫藥生產企業施行新版《藥品生產質量管理規范》的現狀研究Δ

周戈耀＊，陳文佼，田海玉，孟小夏，程 佳（貴州醫科大學醫藥衛生管理學院，貴陽 550004）

目的：為貴州省醫藥生產企業可持續發展提供參考。方法：選擇貴州省55家醫藥生產企業開展問卷調查，對企業基本情況、相關負責人對《藥品生產質量管理規范》（GMP）及相關政策的熟悉程度、實施新版GMP的現狀等進行調查并進行統計分析，發現問題并提出相應對策。結果與結論：共發放問卷55份，回收有效問卷49份，問卷回收率為89.1%。統計結果顯示，43家企業（87.8%）通過了GMP認證；僅13家企業（26.5%）負責人表示對新版GMP非常熟悉。在人員管理方面，生產管理負責人、質量管理負責人、質量授權人尚未完全達到新版GMP的相關要求；在設備及生產管理方面，多數企業的生產區相關改造（如潔凈區、休息室、庫房、用水等）、空氣凈化系統設計符合新版GMP要求，23家企業（46.9%）尚不能對產品和物料進行全面檢驗；在文件管理方面，部分企業沒有完全達到新版GMP的標準，生產作業現場文件（包括衛生區域布局圖、空氣凈化布局圖、管理規程、操作規程等）不完善。調查中發現各企業普遍存在施行新版GMP改造資金缺乏、對新版GMP的了解程度或熟悉程度不夠、相關人員管理不到位、設備及生產管理較弱、文件管理系統性差、風險管理不健全等問題。建議政府應實施相應資金扶持政策，組織加強對新版GMP的培訓；企業應重視相關人員管理、強化設備及生產管理、建立完善的文件管理系統和健全風險管理體系。

醫藥生產企業；新版；藥品生產質量管理規范；實施現狀；貴州省

《藥品生產質量管理規范》（GMP）是藥品生產企業在進行藥品生產和質量管理時強制執行的基本準則，適用于藥品生產的全過程，其目的是最大限度地避免藥品生產過程中的污染和交叉污染，減少各種差錯的發生。為更好地與國際接軌，改善舊版GMP的不足，原衛生部于2011年3月開始施行新版GMP，并給予現有藥品生產企業不超過5年的新版認證過渡期[1-3]。本文基于筆者在2016年4－6月對貴州省醫藥生產企業的實地問卷調查，分析新版GMP實施現狀及存在的主要問題，在此基礎上提出相應對策建議，為貴州省醫藥生產企業更好、更快、可持續地發展提供參考。

1 資料與方法

1.1 問卷設計

通過查閱文獻與專題小組討論相結合的方式設計調查問卷。問卷第一部分為企業的基本情況，包括企業的經濟類型、年均銷售額、產品類型、質量認證情況等；第二部分為企業對相關政策的了解情況，包括企業對新版GMP的熟悉程度、尚不了解而需要完善的方面、進行新版GMP改造過程中希望政府給予的幫助支持等；第三部分為企業實施新版GMP現狀，包括人員管理、設備及生產管理、文件管理、風險管理等。

1.2 樣本選取

以貴州省九大市、州的所有藥品生產企業168家為總體，為保證統計學檢驗效能，對55家藥品生產企業進行抽樣調查。按行政區域進行等比例分層抽樣，對每層的企業再采用系統抽樣的方法進行抽取。按此方法，在貴陽市抽樣30家，六盤水市2家，遵義市7家，安順市3家，黔南州6家，黔西南州4家，黔東南州3家；由于銅仁市和畢節市的藥企總數較少，考慮到課題研究的經濟性，未對這兩個地區進行抽樣；當有拒絕參與調查的企業時，則到其他條件相當的未抽中的企業補抽樣本。通過對抽取的藥品生產企業負責人或管理人員現場問卷調查，了解各企業施行新版GMP的現狀。

1.3 質量控制

課題組向目標抽樣企業共發放問卷55份，實際回收49份，問卷回收率為89.1%；49份問卷均有效，有效率為100%。問卷資料采用Epidata 3.1軟件，雙人錄入復核，并采用SPSS 13.0統計軟件對所得數據進行統計分析。

2 結果

2.1 企業的基本情況

接受調查的企業中，48家（98.0%）企業的注冊資金在4億元以下，其中18家（36.7%）在4 000萬至4億元之間；40家（75.5%）年均銷售額在3億元以下，其中19家（38.8%）銷售額在3 000萬至3億元之間，說明貴州省藥品生產企業以中、小型居多。企業生產的藥品品類齊全，生產中藥、民族藥的企業有39家（79.6%），生產化學藥的23家（46.9%），生產生物制品的3家（6.1%）。通過新版GMP認證的企業43家（87.8%），1家（2.0%）還通過ISO 9000認證；在2014年和2015年通過新版GMP認證的企業較多，分別有9家（20.9%）和21家（48.8%）。

2.2 企業對GMP的了解情況

接受調查的企業中，企業負責人對新版GMP非常熟悉的13家（26.5%），較熟悉的32家（65.3%），熟悉部分的2家（4.1%），基本了解的2家（4.1%）。進一步調查相關負責人是否知曉無菌藥品、原料藥、生物制品、血液制品及中藥制劑等5個附錄，47家企業（95.9%）表示知道，但完全熟悉的僅18家（36.7%），說明其對新版GMP的了解程度還不夠；具體來看，對增設風險質量管理、藥品注冊與召回、質量管理、硬件及質量保證、質量控制尚未了解完全的企業分別有36家（73.5%）、10家（20.4%）、6家（12.2%）、5家（10.2%）和5家（10.2%）。

2.3 企業實施新版GMP的現狀

新版GMP按照“軟硬件并重”的原則，強調生產全過程管理和質量風險管理的理念，由原來的88條增加到313條。增加的內容主要體現為操作規程、生產記錄等文件管理規定的細化；質量風險管理的引入；藥品生產管理人員的素質要求條款及其職責明確；質量事故發生的主動防范[4-7]。

2.3.1 人員管理 新版GMP中明確規定，生產管理負責人至少具有3年從事藥品生產和質量管理的實踐經驗，質量管理負責人和質量授權人則至少具有5年相關經驗。據調查，全部企業生產管理負責人符合上述規定，39家（79.6%）生產管理負責人有10年及以上實踐經驗；全部企業質量管理負責人符合上述規定，36家（73.5%）質量管理負責人有10年及以上實踐經驗；48家企業（98.0%）質量授權人符合上述規定，36家（73.5%）質量授權人有10年及以上實踐經驗。同時，生產管理負責人、質量管理負責人、質量授權人符合藥學或相關專業本科學歷（中級專業技術職稱或執業藥師資格）的分別為47家（96.0%）、47家（96.0%）、48家（98.0%）；接受過與所生產產品相關專業知識培訓的分別為43家（87.8%）、41家（83.7%）、44家（89.8%）。另外，46家企業（93.9%）對質量授權人制定了清晰、明確的崗位說明，其余企業表示正在制訂。

質量管理人員在質量生產部門中所占比例大于10%的有25家企業（51.0%），5%～10%的有14家（28.6%），3%～5%的有7家（14.3%），小于3%的有3家（6.1%）。47家企業（95.9%）定期對員工進行健康檢查，其中46家（97.9%）每年1次，1家每半年1次。40家企業（81.6%）對未經批準人員進入生產區進行嚴格監管，3家（6.1%）較嚴格，4家（8.2%）一般，2家（4.1%）不太嚴格；沒有不進行監管的企業。而新版GMP要求相關培訓不僅應包括生產和質量管理者，還應包括全體員工，以加深所有員工的認識和理解，形成系統質量管理理念[8]。在調查企業新版GMP培訓計劃中，42家企業（85.7%）培訓對象包括不直接參與生產和質控的高層管理者；另外，47家企業（95.9%）對質量受權人或其他關鍵人員進行了法規事務、檢驗技術和生產技術方面的持續性培訓。

2.3.2 設備及生產管理 在生產區改造方面，44家企業（89.8%）符合“藥品生產的潔凈區與非潔凈區之間、不同級別潔凈區之間的壓力差應當不低于10 Pa，必要時，相同潔凈級別的不同功能區域之間也應當保持適當的壓差梯度”的規定。46家企業（93.8%）符合“制劑的原輔料稱量通常應當在專業設計的稱量室進行”的規定。生產無菌制劑的有11家（22.4%）；進一步調查，無菌制劑的關鍵工序潔凈級別在B+級～A級的企業3家（27.3%），C+級～A級的4家（36.4%），C級的無，D級的1家（9.1%），其余的無等級。47家企業（95.9%）符合“休息室的設置不應當對生產區、倉儲區和質量控制區造成不良影響”“維修間應當盡可能遠離生產區。存放在潔凈區內的維修用備件和工具，應當放置在專門的房間或工具柜中”的規定；其余企業正在改造，未能完成改造的原因主要是生產區或輔助區設置缺乏與工藝生產的配套，高效過濾器、回風口損壞和堵塞不及時更換造成。43家企業（87.8%）符合“已清潔的生產設備應當在清潔、干燥的條件下存放”的規定，其余企業僅將已清潔的生產設備存放在清潔無干燥的條件下。15家企業涉及生產注射劑，其中10家（66.7%）符合“在注射用水方面，純凈用水、注射用水的制備、貯存和分配應當能夠防止微生物的滋生；純化水可采用循環，注射用水可采用70℃以上保溫循環”的規定；1家（6.7%）注射用水溫度在4℃以下，2家（13.3%）采用65℃以上保溫循環，2家（13.3%）采用80℃以上保溫，相當數量企業在注射用水的儲存上不符合規定[9-10]。另外，45家企業（91.8%）配備了足夠的符合要求的人員、廠房、設施和設備，3家（6.1%）正在建立或改造，1家（2.1%）沒有配備；未符合要求的企業中，3家（75.0%）因改造資金不足，2家（50.0%）因涉及生產工藝變更等注冊審批事項，2家（50.0%）無法及時購買所需的儀器設備等硬件，2家（50.0%）因驗證、人員培訓不到位，1家（25.0%）因改造所需時間太長。

在空氣凈化系統方面，47家企業（95.9%）按照新版GMP要求對空氣凈化系統進行了確認。其中，36家（76.6%）運行時采用回風參與再循環的方式，9家（19.1%）采用完全新風方式，2家（4.3%）采用局部位置全排、回風再循環、部分參與再循環的方式[11]。企業對塵粒與微生物的監控標準通常采取頻數、取樣點個數、警戒限度、取樣工具、行動限度的方法，分別為42家（85.7%）、41家（83.4%）、35家（71.4%）、24家（49.0%）和21家（42.9%）。

在產品和物料管理方面，26家企業（53.1%）能夠對產品和物料進行全檢；進一步調查企業不能全檢的原因，23家企業中有21家（91.3%）因缺乏檢驗儀器設備，5家（21.7%）因無標準物，3家（13.0%）因缺少檢驗員，4家（17.4%）因為劇毒試劑的辦理程序相對復雜、比委托檢驗成本高、部分檢測項目使用頻率過低等。同時，48家企業（98.0%）已經建立驗證總計劃，1家正在建立；分別建立物料和產品批準放行操作規程的企業亦有48家（98.0%）。另外，在關鍵生產設備、生產工藝、清潔方法、檢驗方法上開展確認和驗證的企業分別有46家（93.9%）、46家（93.9%）、46家（93.9%）和 44家（89.8%）；3家企業（6.1%）還在產品年度質量回顧、貯存期限、庫房溫度計布點方面開展了確認和驗證。

2.3.3 文件管理 據調查，全部企業基本建立了生產記錄和包裝記錄的管理系統。在企業生產作業現場文件中，27家企業（55.1%）有工廠衛生區域布局圖，29家（59.2%）有空氣凈化系統分布圖，18家（36.7%）有壓差布置圖，13家（26.5%）上述3種文件均無，相當數量企業的生產作業現場文件不夠完善。在風險評估上，48家企業（98.0%）有書面程序，其中46家（95.8%）有相關的決策程序。在質量管理上，45家企業（91.8%）建立了質量管理體系文件；進一步調查企業對質量管理體系文件的理解是否存在困難，22家（44.9%）表示存在困難，其中，表示在質量風險管理、變更控制、糾正措施與預防措施、產品質量回顧分析、數理統計分析方面存在理解問題的分別有18家（81.8%）、13家（59.1%）、10家（45.5%）、8家（36.4%）和3家（13.6%）。

各部門將管理規程、操作規程、崗位職責視為GMP文件的企業分別占90%、95%、93%以上。同時，企業生產部把工藝規程、批生產記錄、驗證、再驗證文件視為GMP文件的超過90%；質量部把質量標準、檢驗記錄視為GMP文件的超過90%；物料部把供應商審計記錄視為GMP文件的有90%以上；辦公室將檔案管理記錄視為GMP文件的有90%以上；在銷售部中，還有7%的企業將銷售進度記錄視為GMP文件。另外，37家企業（75.5%）對原件的保存由質量部門專人保管，7家（14.3%）由各部門專人保管，還有5家（10.2%）由公司行政部門統一保管；29家企業（59.2%）每年進行1次文件回顧審核，4家（8.2%）每半年1次，4家（8.2%）每月1次，其余為自檢計劃確定、每2年1次、按文件類別不同制訂審核周期等，其他企業在制訂相關規定時可在GMP的基礎上從以上方面進行補充和完善。

2.3.4 風險管理 新版GMP提出對藥品進行風險管理，包括風險評估、風險通報、風險回顧、風險控制。目前我國藥品生產企業僅少數能夠較完善實施風險管理體系，多數處于對其概念進行理解和接受的時期[12]。

企業為保證藥品質量，在生產過程中有很多關鍵因素需要考慮，每個關鍵因素都應該經過評估以后建立可能出現的風險預防措施[13]。據調查，44家企業（89.8%）已通過風險評估來確定關鍵參數，30家（61.2%）制定了用于確定這些參數及其范圍的系統性方法，34家（69.4%）將考慮到的關鍵參數包含在驗證總計劃中。為更全面地保證藥品質量安全，企業應在生產全過程進行動態檢測，11家企業（22.4%）采取前、中、后期監測，33家（67.3%）采取全過程監測，其余未開展動態檢測；而全部企業均開展了藥品穩定性考察，44家企業（89.8%）對中間產品、半成品、待包裝產品的有效期進行考察；所有企業對標準品、對照品、菌種傳代的使用和銷毀均進行了登記；所有企業均可確保召回任何一批已發運銷售的產品。

3 對策建議

通過實地調查并對資料數據進行處理分析，可知貴州省醫藥生產企業施行新版GMP存在的主要問題包括施行新版GMP改造資金缺乏、對新版GMP的理解或熟悉度不夠、相關人員管理不到位、設備及生產管理有待加強、文件管理系統性差、風險管理不健全等。為解決上述問題，筆者提出以下建議。

3.1 政府給予各種形式的資金扶持政策

政府應有選擇性地為社會效益預期良好的藥品生產企業進行新版GMP改造提供資金獎勵，根據企業改造實際情況投入一定比例補貼、稅收減免、貸款優惠，加大財政資助，鼓勵醫藥企業在生產技術上的改造。

3.2 加強對新版GMP的培訓

第一，企業應成立專門研究小組，讓研究小組深入研究新版GMP的相關條例后對員工進行培訓；第二，充分利用相關部門舉辦的各種有關新版GMP培訓的資源；第三，選擇學習能力較強的人員在實施新版GMP較好的企業中進行學習。同時，相關監管部門應加強新版GMP的培訓與宣傳，并建立政策和科技咨詢平臺，開展相關信息咨詢服務[14]。

3.3 重視企業相關人員管理

企業在選擇和招聘生產負責人、質量負責人、質量授權人時，應嚴格遵照新版GMP要求。同時，對生產區員工的入職，應制訂明確規章制度并設置獎罰機制；在員工培訓方面，應樹立正確的思想觀念，積極對員工進行相關培訓，實行全員學習，建立完整的效果評估體系，并有針對性地加強相關內容，尤其是風險管理和驗證方面知識的培訓。

3.4 強化設備及生產管理

一方面，企業應全面了解新版GMP對有關設備及生產管理的要求，并進行嚴格管理；在潔凈區的潔凈度上可學習實施較好的企業，結合自身情況進行實施；應定期檢查高效過濾器、回風口等，若有損壞或堵塞要及時更換；對于已清潔的生產設備，應規定存放地點，并保證清潔、干燥。另一方面，相關管理部門應對企業塵粒與微生物的檢查制訂規范的檢查標準，組織定期抽查[15]。另外，委托檢驗不是長久之計，企業應加大購進相關檢驗儀器的力度。

3.5 建立完善文件管理系統

第一，明確管理責任，明確藥品生產各個環節的質量負責人，并采用責任制，嚴格按照書面規程執行。第二，制訂質量標準，根據新版要求，制訂物料、中間產品、半成品以及待包裝產品的質量標準；并使產品在取樣檢驗方法、貯存條件及有效期等方面有參照標準。第三，規范生產操作，用書面文件對所有生產操作程序加以規范。第四，跟蹤產品情況，在生產的全過程設立儀器或手工記錄，記錄完成后要嚴格存檔，并規定文件的保存為專人保管，以便于追溯產品歷史。同時，相關監管部門應提高對生產作業現場必要文件的檢查頻率。

3.6 建立健全風險管理體系

企業在考慮影響藥品質量的關鍵因素時，應通過風險評估來確定，盡量將關鍵參數包括在驗證總計劃中，以保證藥品生產質量。同時，企業應采用科學、合理的方法來確定參數與范圍，制訂相關的規定性文件來對中間產品、半成品、待包裝產品的有效期進行考察。

綜上，雖然貴州省醫藥生產企業通過新版GMP認證的已占87.8%，但企業在施行新版GMP過程中，在政策理解、人員管理、設備管理、文件管理及風險管理等方面仍存在不少問題，需不斷改進以保證良性發展。

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Study on the Current Situation of the Implementation of New Version Good Manufacture Practice of Drugs in Pharmaceutical Enterprises in Guizhou Province

ZHOU Geyao，CHEN Wenjiao，TIAN Haiyu，MENG Xiaoxia，CHENG Jia（School of Medical and Health Management，Guizhou Medical University，Guiyang 550004，China）

OBJECTIVE：To provide reference for the sustainable development of pharmaceutical enterprises in Guizhou province.METHODS：A questionnaire was conducted for 55 pharmaceutical enterprises in Guizhou province，the basic situation of enterprises，familiarity of related directors to Good Manufacture Practice of Drugs（GMP）and relevant policy，the current situation of implementing the new version GMP were investigated and statistically analyzed，problems were found，and corresponding countermeasures were put forward.RESULTS&CONCLUSIONS：Totally 55 questionnaires were sent out，49 valid ones were received with effectively recovery of 85.1%.The results showed 43 enterprises（87.8%）had passed the GMP authentication；only 13 enterprises（26.5%）directors were very familiar with the new version GMP.In terms of personnel management，the head of production management and quality management and the authorized person of quality and personnel had not yet met related requirements of the new version GMP fully；in terms of equipment and production management，production area transformation（clean areas，lounges，warehouses，water use）and air purification system design in most enterprises met related requirements of the new version GMP，23 enterprises（46.9%）still can not conduct fully inspection to products and materials；in terms of document management，there were still some enterprises not meeting the new version GMP standards fully，enterprises’documents（health area layout，air purification layout，management procedures，operating procedures，etc.）of production site were imperfect.According to the investigation，the main existing problems included lack of funds in implementing the new version GMP reform，not enough understanding or familiarity with the new version GMP，relevant personnel management not reaching the designated position，equipment and production management needing to be strengthened，document management systemic being poor，risk management being not sound，etc.It is suggested that government should give all forms of capital policy and strengthen the training of the new version GMP；enterprises should attach great importance to the relevant personnel management，strengthen the equipment and production management，set up perfect document management system and a sound system of risk management.

Pharmaceutical enterprise；New version；Good manufacture practice of drugs；Current implementation situation；Guizhou province

R95

A

1001-0408（2017）07-0865-04

2016-08-04

2016-12-21）

（編輯：劉明偉）

貴州省教育廳高校人文社會科學研究碩士點項目（No.14SSD003）

＊副教授，博士。研究方向：醫藥產業發展戰略。電話：0851-88308007。E-mail：zhougeyao@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.07.01