血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗藥的認知保護作用研究進展Δ

劉艷艷，敖 麗，張 亮（重慶市中醫院麻醉科，重慶 400021）

血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗藥的認知保護作用研究進展Δ

劉艷艷＊，敖 麗，張 亮#（重慶市中醫院麻醉科，重慶 400021）

目的：為血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗藥（ARB）的認知保護作用研究提供參考。方法：以“血管緊張素”“突觸”“淀粉樣蛋白”“炎癥”“凋亡”“缺血”“神經發生”“認知”“Angiotensin”“Synaptic”“Amyloid”“Inflammation”“Apoptosis”“Ischemia”“Neurogenesis”“Cognitive”等為關鍵詞，組合查詢1990年1月－2016年7月在PubMed、中國知網、萬方、維普等數據庫中的相關文獻，對ARB作用的生理基礎與機制、ARB的認知保護作用及機制進行綜述。結果與結論：共檢索到相關文獻301篇，其中有效文獻29篇。ARB系腎素-血管緊張素系統（RAS）抑制劑，通過選擇性作用于血管緊張素受體，阻滯其下游通路的生物效應。除了循環系統的RAS外，腦內也存在局部組織的RAS。ARB的認知保護作用包括改善腦缺血，保護血腦屏障，減少神經元的損傷；促進神經發生，保護海馬功能；同時還具有抑制β-淀粉樣蛋白產生、抗炎、抗凋亡等作用。ARB有許多制劑，雖然同屬一類，但不同制劑在認知保護的作用上存在差異。ARB在拮抗血管緊張素Ⅱ1型受體的時候，血管緊張素Ⅱ的前體、一些重要的代謝產物如多肽會出現變化，血管緊張素Ⅱ2型受體通路代償性激活，而人們對這些多肽及AT2R通路對認知保護的作用機制尚不明確。高血壓患者在經歷特殊的病理過程時（如創傷、手術或合并糖尿病等），常常加重認知損害，關于ARB對其認知保護的研究較少。

降壓藥；血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗藥；認知功能；腎素-血管緊張素系統

認知功能是大腦從外界環境獲取、處理信息，記憶、學習信息以及提取信息的過程。認知功能障礙將導致學習記憶能力、語言理解能力、思維判斷能力等認知功能下降或障礙。持續加重的認知功能障礙可發展為癡呆，嚴重影響患者生活質量，甚至威脅生命。癡呆以阿爾茨海默病（AD）最具代表性，也包括血管性癡呆。而血管性癡呆的主要危險因素之一是高血壓，積極控制血壓可減少血管性癡呆的發生。與其他降壓藥如血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和鈣離子拮抗藥比較，血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）1型受體拮抗藥（ARB）具有獨立于降壓作用以外的認知保護功能[1-2]，能減少癡呆的發生，提高生活質量[3-4]。筆者以“血管緊張素”“突觸”“淀粉樣蛋白”“炎癥”“凋亡”“缺血”“神經發生”“認知”“Angiotensin”“Synaptic”“Amyloid”“Inflammation”“Apoptosis”“Ischemia”“Neurogenesis”“Cognitive”等為關鍵詞，組合查詢1990年1月－2016年7月在PubMed、中國知網、萬方、維普等數據庫中的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻301篇，其中有效文獻29篇。現對ARB作用的生理基礎與機制、ARB的認知保護作用及ARB的認知功能保護機制進行綜述，以期為ARB保護認知功能的研究提供參考。

1 ARB作用的生理基礎與機制

循環系統的腎素-血管緊張素系統（RAS）是機體調控血壓穩定的最重要機制之一。當血壓降低時，腎近球細胞合成和分泌腎素，腎素能使血漿中的血管緊張素原水解生成血管緊張素Ⅰ（AngⅠ），基本沒有生物學活性的AngⅠ在血管緊張素轉換酶的作用下轉變為AngⅡ，AngⅡ是一種很強的血管活性物質，與血管緊張素受體（ATR）結合發揮縮血管效應，使血壓上升。ATR有4種亞型，即AT1R、AT2R、AT3R、AT4R，其中，AT1R發揮主導作用。對于高血壓患者，給予ARB，通過ARB與AT1R結合，阻斷AngⅡ直接收縮血管作用，降低外周血管阻力，抑制醛固酮的分泌，抑制腎小管的水鈉重吸收，從而降低血壓。AngⅡ與AT2R結合甚少，對AT1R通路的平衡起輕度調節作用，即當AT1R阻斷后，AngⅡ與AT2R的結合代償性增加，促進AT2R通路的激活。

除了循環系統的RAS外，腦內也存在局部組織的RAS[5]。研究證實，腦內AngⅡ主要由腦內星形膠質細胞、室管膜細胞和神經元等產生；AT1R主要分布于下丘腦、室旁核、孤束核、垂體前葉、外側膝狀體、額部皮質、扣帶回等部位，還存在于血細胞和內皮細胞上[2，6-8]，參與體內細胞生長、凋亡、氧化應激和神經炎癥反應等[9-10]；AT2R主要分布于海馬、杏仁核、尾狀核、內側膝狀體、蒼白球和紋狀體等部位，參與胚胎發育、細胞分化、組織保護及再生等[11]。

2 ARB的認知保護作用

Ongali B等[12]采用轉基因的老年AD模型小鼠，將氯沙坦（10 mg/kg）加入每日飲用水中，連續喂養3個月，而對照組給予等量飲用水。在改良水迷宮訓練測試中，對照組小鼠在目標象限停留時間和游泳距離較基線水平明顯減少，而氯沙坦組小鼠則保持了基線水平，差異有統計學意義（P＜0.05），提示氯沙坦可改善AD小鼠的認知，提高其記憶鞏固和回憶的能力。Du GT等[1]采用靜脈注射鏈脲霉素誘導的糖尿病小鼠作為對照組，用替米沙坦進行灌胃治療的小鼠作為實驗組，分別采用非降壓劑量的0.7 mg/kg和0.35 mg/kg進行灌胃，每天1次，連續5周。結果顯示，與對照組比較，實驗組的兩個劑量均明顯縮短了小鼠在水迷宮測試中的游泳潛伏期，增加了在目標象限的停留時間和目標平臺的穿過次數，差異有統計學意義（P＜0.05），提示替米沙坦改善了糖尿病小鼠的空間記憶能力和目標識別能力。在一項納入819 491名年齡大于65歲且合并了心血管疾病患者的回顧性研究中，將患者分成ARB組、ACEI組和除ARB、ACEI以外的其他藥物組，采用多變量Cox比例風險回歸進行評估。結果表明，與ACEI組比較，ARB組患者癡呆發生的風險率為76%；與其他藥物組比較，ARB組患者癡呆發生的風險率為81%，差異有統計學意義（P＜0.05）。該研究還發現，與其他藥物組比較，ARB組已合并AD患者的病死率為83%，病情進展明顯延緩[3]。Kuan YC等[4]對合并糖尿病的高血壓患者進行了隊列研究，通過傾向評分匹配對照組，同樣采用多變量Cox比例風險回歸評估，發現ARB的應用使得該類患者發生癡呆的風險降低了40%。

3 ARB的認知保護作用機制

3.1 ARB對神經系統的結構保護作用

3.1.1 改善腦缺血、保護血腦屏障、減少神經元損傷 常見影響認知功能的疾病如腦缺血性休克、動脈粥樣硬化性疾病、糖尿病等，多通過誘發腦缺血而導致腦損傷、認知功能障礙。而這些疾病往往使得循環系統和腦內RAS過度激活，AngⅡ顯著增多，從而產生強烈的縮血管反應，進一步加重腦缺血。Inaba S等[13]分別采用高表達人類腎素、血管緊張素原基因的轉基因（hRN/hANGTg）小鼠和野生型小鼠建立大腦中動脈閉塞性腦缺血模型。轉基因小鼠的大腦缺血壞死面積是對照組野生鼠的2倍，缺血后24 h缺血區周圍腦血流量明顯下降，并伴有AT1R上調。在建立腦缺血模型前，對轉基因小鼠給予纈沙坦3 mg/kg灌胃、每日1次、連續2周的干預治療，與未給予纈沙坦的轉基因小鼠比較，可顯著改善小鼠缺血病變周圍血流，并減小腦缺血梗死面積，差異有統計學意義（P＜0.05）。Chen S等[14]同樣采用高表達人類腎素、血管緊張素基因的轉基因小鼠，制造同樣的腦缺血模型，與野生小鼠比較，也證實了AngⅡ與AT1R的結合會加重腦缺血，擴大腦梗死面積；同時對小鼠大腦切片采用缺氧無糖損傷處理，發現轉基因小鼠較野生小鼠大腦皮層更加腫脹，細胞壞死增加，但用20 μmol/L氯沙坦處理細胞，可以顯著抑制缺氧無糖損傷導致的細胞壞死，差異有統計學意義（P＜0.05），這進一步證實了AngⅡ與AT1R結合加重腦缺血。

3.1.2 促進海馬神經發生 神經發生對于神經功能的恢復具有重要作用。Ping G等[15]在抑郁模型小鼠實驗中發現，每日灌胃纈沙坦40 mg/kg，治療4周后，除可抗抑郁和焦慮外，還明顯促進了海馬神經發生，增加了腦源性神經營養因子的表達。但Wakai T等[16]研究發現，纈沙坦雖可改善腦缺血，保護腦功能，卻并不促進神經發生。ARB制劑促進海馬神經發生的可能機制在于拮抗了AngⅡ的作用，此外還可能與AT2R通路代償性激活有關。

3.2 ARB對神經系統的功能保護作用

突觸可塑性是學習和記憶的神經生物學基礎，包括突觸傳遞的功能可塑性和樹突棘形態、數量的結構可塑性。長時程增強（LTP）是突觸功能可塑性的重要表現，研究主要集中在海馬，也作為一個學習和記憶的細胞模型被廣泛研究。Wayner MJ等[17]發現了AngⅡ可抑制海馬的LTP，而氯沙坦可拮抗AngⅡ引起的LTP抑制，有效改善大鼠的認知功能。之后關于AngⅡ及RAS成分和LTP的研究增多，相繼發現AngⅡ的前體、代謝物如AngⅣ、Ang（1-7）等能提高LTP[18]。RAS成分眾多，成分之間相互聯系又相互制約，ARB拮抗AngⅡ的同時，并未影響AngⅡ的生成和降解。

3.3 ARB對認知功能的分子保護作用

3.3.1 減少β-淀粉樣蛋白（Aβ）的產生 Aβ沉積是AD的顯著性病理特征，其含量的增加可促進中樞炎癥反應和增強氧化應激，對神經產生毒性作用或損傷神經元，影響認知功能[19]。在應激反應中，腦內AngⅡ會隨應激強度增加，并與AT1R結合，促進AT1R的表達和增加Aβ的含量。Danielyan L等[20]研究發現，對于轉基因的AD模型老年小鼠，采用氯沙坦10 mg/kg經鼻滴入，隔日1次，連續2個月，發現氯沙坦可減少Aβ的沉積。Zhu D等[21]采用SD大鼠，分別經側腦室輸注6、60、600 ng/h等3個劑量的AngⅡ，連續1周，發現AT1R、Aβ、α-分泌酶、β-分泌酶和γ-分泌酶都出現了劑量依賴性的增高，而這種效應可被氯沙坦所抵消。Glodzik L等[22]采用正電子發射斷層掃描成像技術和匹茲堡復合物B作為AD診斷特異性示蹤劑來判斷腦Aβ的沉積，直接證實了ARB減少腦Aβ的生成。

3.3.2 中樞抗炎作用 創傷等病理狀態下，高遷移率族蛋白（HMGB1）從損傷或壞死的細胞釋放出來，趨化免疫細胞向損傷部位聚集；同時通過激活外周單核細胞，釋放其他炎癥因子如白細胞介素1（IL-1）、IL-6等，加劇全身炎癥反應[23]；增加血腦屏障的通透性，在中樞進一步激活小膠質細胞和星形膠質細胞，釋放促炎因子IL-1β，使中樞炎癥水平提高，損傷神經細胞或抑制神經功能[24]。Kikuchi K等[25]研究證實，替米沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦等ARB制劑都可抑制病理情況下的HMGB1釋放和炎癥擴大。對于神經膠質細胞的影響，Washida K等[26]在慢性腦缺血模型小鼠中發現，在雙側頸總動脈狹窄術后的30 d內，替米沙坦1 mg/（kg·d）加入食物中喂養，可減少小膠質細胞和星形膠質細胞標記物的表達，抑制膠質細胞的激活。Tsukuda K等[27]在小鼠側腦室注射Aβ建立AD模型后，以替米沙坦0.35 mg/（kg·d）灌胃，連續4周，發現其可減少腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎癥因子的釋放，具有抗炎作用。Kuan YC等[4]在脂多糖誘導大鼠中樞炎癥模型中，在脂多糖應用前以替米沙坦10 mg/（kg· d）混入食物中喂養2周，發現能顯著降低TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子，保護認知功能。ARB不僅能抑制促炎因子的生成，還能抑制促炎因子的促炎反應。Pang T等[28]研究發現，替米沙坦可減少IL-1β誘導的環氧合酶2的表達和前列腺素E2的釋放，減少IL-1β誘導的IL-1的1型受體和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4 mRNA的表達，抑制氧化應激反應。Washida K等[26]研究發現，替米沙坦的抗炎作用機制與過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-γ）密切相關。Prathab Balaji S等[9]研究證實，替米沙坦的抗炎作用不僅依賴于AT1R的拮抗，也依賴于激活PPAR-γ及其下游通路。

3.3.3 抗凋亡作用 病理情況下，細胞凋亡可能加速，而抑制這種病理性凋亡，可最大限度地保護機體功能。Haraguchi T等[29]在腦缺血模型大鼠上，以替米沙坦3 mg/（kg·d）灌胃，連續7 d，可減少海馬區凋亡蛋白3的表達，抑制神經元凋亡，改善大鼠腦缺血后認知功能。Pang T等[10]對原代培養大鼠小腦顆粒細胞的細胞毒性作用及其損傷機制進行研究時發現，用10 μmol/L的替米沙坦、坎地沙坦、氯沙坦等ARB制劑進行預培養24 h，尤其是替米沙坦，能抑制凋亡蛋白3的增加，同時促進Bcl-2的增長，從而抑制細胞病理情況下的細胞凋亡；同時，該研究還證實了激活PPAR-γ及其下游通路在抗凋亡的過程中也有積極作用。

4 結語

ARB作為降壓藥，在許多方面體現出了降壓以外的作用，并且獨立于血壓的下降，表現出對腦和認知功能的保護。ARB有許多制劑，雖然同屬一類，但不同制劑在認知保護的作用上存在差異，其對于認知功能的保護是多方面的。另外，ARB在拮抗AT1R的時候，AngⅡ的前體、一些重要的代謝產物如多肽會出現變化，AT2R通路代償性激活，而人們對這些多肽及AT2R通路對認知保護的作用機制尚不明確。高血壓患者在經歷特殊的病理過程時（如創傷、手術或合并糖尿病等），常常加重認知損害，關于ARB對其認知保護的研究較少。

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R972+.4

A

1001-0408（2017）07-0986-04

2016-06-09

2016-08-08）

（編輯：余慶華）

重慶市醫學科研計劃項目（No.20142073）

＊主治醫師，碩士。研究方向：術后認知功能障礙。電話：023-67983696。E-mail：liuyanyan260@163.com

#通信作者：副主任醫師，碩士。研究方向：腦保護。電話：023-67983696。E-mail：454801672@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.07.35