提高水溶性藥物穩(wěn)定性的新型技術(shù)研究進(jìn)展

杜歡歡，管慶霞，朱 婷，李永吉（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，哈爾濱 150040）

提高水溶性藥物穩(wěn)定性的新型技術(shù)研究進(jìn)展

杜歡歡＊，管慶霞，朱 婷，李永吉#（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，哈爾濱 150040）

目的：為水溶性藥物研發(fā)提供新思路和理論支持。方法：以“水溶性藥物”“穩(wěn)定性”“平衡離子”“Water-soluble drugs”“Stability”“Counter ion”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2007年1月－2016年7月在PubMed、Elsevier、SpringerLink、中國(guó)知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)平衡離子成鹽技術(shù)、聚乙二醇（PEG）修飾技術(shù)、藥物分子框架技術(shù)和脂質(zhì)體技術(shù)等提高水溶性藥物穩(wěn)定性的新型技術(shù)進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)118篇，其中有效文獻(xiàn)39篇。平衡離子對(duì)藥物穩(wěn)定性有重要作用，其中通過使藥物成鹽是其重要手段之一；PEG修飾技術(shù)在提高藥物穩(wěn)定性方面也有重要作用，經(jīng)PEG修飾的藥物已有多個(gè)獲批上市，證明了PEG修飾是有效可行的藥物載體；藥物分子框架技術(shù)能對(duì)藥物產(chǎn)生較強(qiáng)的保護(hù)作用，是一類頗有潛力的改進(jìn)藥物穩(wěn)定性的重要材料，目前在醫(yī)藥領(lǐng)域已取得了可觀的成果；脂質(zhì)體技術(shù)能夠有效地提高藥物的穩(wěn)定性和利用率，具有廣闊的應(yīng)用前景。

水溶性藥物；穩(wěn)定性；平衡離子；聚乙二醇修飾；藥物框架

藥物具有水溶性是藥物可以口服吸收的前提，也是藥物穿透細(xì)胞膜和體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的必要條件。在人體中，大部分的環(huán)境是水相環(huán)境，體液、血液和細(xì)胞漿液都是水溶液，藥物要轉(zhuǎn)運(yùn)擴(kuò)散至血液或體液，需要溶解在水中，故要求藥物有一定的水溶性（又稱為親水性）。根據(jù)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)[1]，一些高水解性、低滲透性的水溶性分子藥物，由于其高水解性，導(dǎo)致其水溶液穩(wěn)定性較差。水溶性藥物的穩(wěn)定性不僅影響藥物的成藥性，更是制約其在臨床中應(yīng)用廣泛性的主要因素。以往人們通過改進(jìn)提取工藝、加入添加劑、改變?nèi)芤簆H、環(huán)糊精包合等方式提高藥物穩(wěn)定性。為了更好地提高藥物的穩(wěn)定性，開發(fā)研究新型技術(shù)已勢(shì)在必行。筆者以“水溶性藥物”“穩(wěn)定性”“平衡離子”“Water-soluble drugs”“Stability”“Counter ion”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2007年1月－2016年7月在PubMed、Elsevier、SpringerLink、中國(guó)知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)118篇，其中有效文獻(xiàn)39篇。現(xiàn)對(duì)平衡離子成鹽技術(shù)、聚乙二醇（PEG）修飾技術(shù)、藥物分子框架技術(shù)和脂質(zhì)體技術(shù)等提高水溶性藥物穩(wěn)定性的新型技術(shù)進(jìn)行綜述，以期為相關(guān)藥物研發(fā)提供新思路和理論支持。

1 平衡離子成鹽技術(shù)

通過增加藥物的溶解性來提高化學(xué)或物理穩(wěn)定性的方法有很多，其中，加入平衡離子使藥物成鹽是眾多方法中的一個(gè)。在使藥物成鹽的過程中，影響藥物穩(wěn)定性的因素很多，特別是鹽型的選擇、吸濕性等。空氣中的水分對(duì)固態(tài)中的藥物活性成分（APIs）的化學(xué)穩(wěn)定性具有顯著影響[2]。對(duì)于結(jié)晶固體，在水分存在的情況下，通常用前人提出的“飽和溶液層”概念來描述藥物化學(xué)穩(wěn)定性。

由于藥用鹽的離子特點(diǎn)以及其具有可溶性的平衡離子的性質(zhì)，使得其往往比他們以自由形式存在的化合物更具有吸濕性。另外，平衡離子的性質(zhì)會(huì)影響微環(huán)境的pH，這個(gè)pH反過來又可能影響APIs的穩(wěn)定性，APIs又能夠影響微環(huán)境[3]。盡管一些研究表明平衡離子與微環(huán)境之間微妙的聯(lián)系是重要的，但少有研究探討平衡離子對(duì)微環(huán)境pH的作用[4]。所以，平衡離子也間接地通過影響微環(huán)境pH來影響藥物穩(wěn)定性。

Guerrieri PP等[5]研究了平衡離子對(duì)普魯卡因鹽的化學(xué)穩(wěn)定性的影響。研究者制備了10種普魯卡因的結(jié)晶鹽，試驗(yàn)中加入有機(jī)溶劑（如乙醇、丙二醇等）用來阻止水化物的形成以及結(jié)晶過程中藥物的水解。通過加入平衡離子溶液，形成一定濃度的普魯卡因游離堿，分別在48 h、25℃和24 h、50℃兩個(gè)條件下進(jìn)行高效液相測(cè)定，發(fā)現(xiàn)藥物含量均無明顯下降。

水溶性藥物降解的開始大部分是由較低的水活度引起的[6]。平衡離子通過改變水溶性藥物的表面薄層水pH的微環(huán)境和鹽的吸濕性來影響各種方法合成的藥物鹽的穩(wěn)定性。因此，合成帶有特定的平衡離子的鹽能夠有效地提高藥物的穩(wěn)定性。Pistone S等[7]研究了溶劑中的平衡離子和鋅的濃度對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，通過增加溶劑中的平衡離子并交聯(lián)單個(gè)二價(jià)陽(yáng)離子鋅，成功地制備了海藻酸鈉納米顆粒[8]；在貯存10周后藥物含量無明顯變化，表明其穩(wěn)定性顯著提高。

2 PEG修飾技術(shù)

PEG修飾技術(shù)是一種先進(jìn)的藥用大分子修飾技術(shù)。PEG分子與藥物分子連接，能夠增大藥物的水溶性，達(dá)到延長(zhǎng)藥效、提高藥物穩(wěn)定性等效果。目前，PEG修飾技術(shù)是改善藥物性質(zhì)及臨床效果的重要手段。

葛根素（PUE）是從豆科植物野葛或甘葛藤的根中分離出來一種活性異黃酮碳苷，已被廣泛用于冠狀動(dòng)脈疾病的治療[9]。然而，PUE水溶不穩(wěn)定性和口服后吸收不良等都限制了其新制劑的研發(fā)。Liu X等[10]將PUE與PEG共價(jià)連接使其PEG化，并共價(jià)結(jié)合到水溶性聚合物上以增加其在水中溶解度而提高生物利用度；而且通過延長(zhǎng)PUE的半衰期改善藥物動(dòng)力學(xué)，進(jìn)一步提高PUE的穩(wěn)定性。高效液相色譜分析結(jié)果顯示，處理過的PEGPUE樣品在4、12、24 h后分別降解（2.8±1）%、（6.9± 2）%、（10.8±2）%，20 d后含量在98%左右；進(jìn)行3次凍-融循環(huán)后，也沒有表現(xiàn)出明顯降解。Li C等[11]研究表明，PEG化藥物一般采用－20℃冷凍、避光保存，保證其穩(wěn)定性，說明了PEG化的同時(shí)低溫避光能夠更有效地增加藥物穩(wěn)定性。

N?kki S等[12]通過用PEG修飾技術(shù)，改善了納米顆粒鹽的穩(wěn)定性，并延長(zhǎng)了藥物的半衰期，從而使藥物能更有效地發(fā)揮其療效。Rip J等[13]做了相關(guān)試驗(yàn)，用PEG修飾谷胱甘肽（GSH），結(jié)果發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)基上PEG-GSH的含量明顯高于GSH的含量，并且相比于單獨(dú)使用的GSH，細(xì)胞攝取PEG-GSH的量也明顯多于GSH，不僅提高了GSH的穩(wěn)定性，更有效地提高了其生物利用度。陳春燕等[14]運(yùn)用水性溶劑擴(kuò)散法，并用聚乙二醇單硬脂酸酯（PEG2000-SA）修飾技術(shù)來制備阿霉素固體脂質(zhì)納米粒（SLNs），結(jié)果經(jīng)PEG2000-SA修飾的藥物SLNs不僅增加了親水性，更增加了其在體內(nèi)穩(wěn)定性。

3 藥物分子框架技術(shù)

水滑石（HT），也被稱為層狀雙金屬氫氧化物（LDH）化合物，是一類陰離子型層狀功能材料。由于其特定的屬性和特殊的微孔結(jié)構(gòu)，使得其具有良好的生物相容性。LDH在藥物支架或基質(zhì)中的應(yīng)用主要體現(xiàn)在增加藥物溶解性、提高未經(jīng)修飾藥物在結(jié)構(gòu)和藥理活性兩方面的穩(wěn)定性，并扮演“分子容器”的角色[15-16]，間接地起到了保護(hù)藥物分子的作用。

Djebbi MA等[17]對(duì)將鹽酸小檗堿（BBC）類抗菌劑固定于鎂鋁雙金屬氫氧化物（MgAl-LDH）中的模型進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究。BBC是從黃連和北美黃連中分離出來的一種異喹啉生物堿，具有悠久的藥用歷史[18]。其生物活性多樣化，如抗癌[19]、抗糖尿病[20-21]、抗菌[22]、抗炎及抗氧化等[23]。

為了提高BBC的藥效及穩(wěn)定性，更好地控制藥物釋放，Djebbi MA等[17]通過常規(guī)的離子交換反應(yīng)及共沉淀法將BBC分子固定到MgAl-LDH中。通過粉末X射線衍射實(shí)驗(yàn)和傅里葉變換紅外光譜掃描發(fā)現(xiàn)，BBC與MgAl-LDH發(fā)生作用的原理是相互吸附而不是BBC插入到MgAl-LDH層中，也就是說MgAl-LDH是通過吸附藥物分子來達(dá)到固定藥物的目的，其固定化效率主要依賴于LDH的屬性及固定化的過程。同時(shí)，通過擴(kuò)散分析法進(jìn)行的體外抗細(xì)菌試驗(yàn)證明，這種新型制劑對(duì)藥物穩(wěn)定性具有一定的有效性。與離子交換制劑比較，BBC的MgAl-LDH共沉淀制劑在增強(qiáng)抗細(xì)菌活性和控制釋放兩方面表現(xiàn)出了更加顯著的性能，不僅因其能夠提高藥物的化學(xué)穩(wěn)定性、保護(hù)藥物結(jié)構(gòu)不發(fā)生變化，更在于其分子靶標(biāo)易獲得。

吉西他濱是一種破壞細(xì)胞復(fù)制的抗代謝物水溶性抗癌藥，由于其在水中穩(wěn)定性差，在臨床應(yīng)用上受到很大限制。Violeta RR等[24]通過金屬有機(jī)框架（鐵和苯三甲酸）將吉西他濱制成納米顆粒（MIL-100 nanoMOFs），金屬有機(jī)框架像納米海綿一樣將水溶液中的藥物包裹，有效率達(dá)98%。結(jié)果顯示，MIL-100 nanoMOFs在人胰腺癌細(xì)胞PANC-1上的藥效作用是游離藥物的9倍。

4 脂質(zhì)體技術(shù)

脂質(zhì)體的最初研究始于1965年，近幾十年更是被廣泛應(yīng)用[25]。脂質(zhì)體的內(nèi)部為水溶性的球形囊泡，其具有脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)，在藥物等領(lǐng)域都被廣泛地研究與應(yīng)用。脂質(zhì)體作為藥物載體具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，如保護(hù)藥物免受酶降解。

脂質(zhì)納米粒（LNPs）已經(jīng)引起了眾多科學(xué)家的重視。SLNs及納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體（NLCs）是脂質(zhì)納米顆粒的兩大基本類型，由于其固有的組成而被作為潛力性載體，在市場(chǎng)上也被作為首要的選擇[26]。SLNs的研究是為了克服乳劑、脂質(zhì)體及聚合物納米顆粒等膠體載體的局限性，因其具有良好的釋放度、穩(wěn)定性及一定的靶向性，在下一代的脂質(zhì)納米顆粒中，SLNs將被改良成為具有更高藥物穩(wěn)定性和高載藥量的納米制劑。LNPs的平均粒徑通常為40～1 000 nm的球形，在體溫及室溫環(huán)境下為固態(tài)[27-28]，通常將油脂分散于含有表面活性劑的水相中來提高穩(wěn)定性。適宜的脂質(zhì)材料和表面活性劑會(huì)對(duì)藥物的理化性質(zhì)、脂質(zhì)納米粒的粒徑、載藥量及藥物釋放行為[29]等特性產(chǎn)生影響，通常選用復(fù)合型（如單硬脂酸甘油酯和乙酸丁酯），有助于形成穩(wěn)定的SLNs[30-32]。將藥物包埋于脂質(zhì)納米粒后，避免了藥物在有機(jī)溶劑中發(fā)生聚合[33]，增加了藥物穩(wěn)定性。Ghanbarzadeh S等[34]以雙氯芬酸鈉為模型藥物制成脂質(zhì)體，在3個(gè)月內(nèi)藥物無明顯降解。胡連棟等[35]以山崳酸甘油酯為脂質(zhì)材料，采用超聲分散法制備了鹽酸表柔比星固體脂質(zhì)納米粒，3個(gè)月后觀察其穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)粒徑無明顯變化。

由于藥物穩(wěn)定性及藥物釋放等問題，NLCs因其能顯著提高藥物的穩(wěn)定性，并能有效控制藥物釋放而被視為SLNs的下一代產(chǎn)品被研究，以彌補(bǔ)SLNs的不足，并以一定比例的液態(tài)油或混合脂質(zhì)代替SLNs中的固體脂質(zhì)[36-37]。趙仕芝等[38]運(yùn)用熱高壓均質(zhì)法制備了苯乙基間二酚納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)體（NLC），通過考察平均粒徑、Zeta電位以及長(zhǎng)期儲(chǔ)存穩(wěn)定性等，進(jìn)一步證明了制成NLC的苯乙基間二酚的穩(wěn)定性。賀然[39]用玻璃微球法將胰島素包埋于脂質(zhì)體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，將藥物制成脂質(zhì)體后，胰島素含量明顯提高。

5 結(jié)語(yǔ)

盡管大多數(shù)水溶性藥物的穩(wěn)定性都很難控制，但隨著新技術(shù)的飛速發(fā)展以及新劑型的涌現(xiàn)，越來越多提高水溶性藥物穩(wěn)定性的方法相繼出現(xiàn)，如平衡離子成鹽技術(shù)、PEG修飾技術(shù)、藥物分子框架技術(shù)和脂質(zhì)體技術(shù)等，并通過這些技術(shù)使藥物穩(wěn)定性得到很大的提高。但是，上述方法提高藥物穩(wěn)定性的同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生不利的影響，首先影響給藥途徑、給藥劑量、給藥時(shí)間；其次，上述方法對(duì)效果單一的藥物有明顯的作用，但不適合一些有效成分復(fù)雜的藥物。因此，建議在現(xiàn)有方法的基礎(chǔ)上，對(duì)提高水溶性藥物穩(wěn)定性的方法和原理進(jìn)行更加深入的研究，開發(fā)出能提高水溶性藥物穩(wěn)定性的新技術(shù)。

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（編輯：余慶華）

R944

A

1001-0408（2017）07-0994-04

2016-08-19

2016-10-26）

＊碩士研究生。研究方向：藥劑學(xué)。電話：0451-87267555。E-mail：910560046@qq.com

#通信作者：教授，博士。研究方向：中藥新藥開發(fā)與研究。電話：0451-87267555。E-mail：liyongji2009@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.07.37