血清睪酮、空腹胰島素與前列腺癌臨床病理特征的相關性

蔣東方 陶 陶 陳 明

(東南大學醫學院臨床醫學系，江蘇 南京 210009)

血清睪酮、空腹胰島素與前列腺癌臨床病理特征的相關性

蔣東方 陶 陶1陳 明1

(東南大學醫學院臨床醫學系，江蘇 南京 210009)

目的探討血清睪酮(T)、空腹胰島素(FINS)水平與前列腺癌(PCa)臨床病理特征的相關性。方法良性前列腺增生(BPH)組25例和PCa組38例，據Gleason評分將PCa患者分為兩組(Gleason≤6分組20例和Gleason≥7分組18例)。所有患者術前檢測血清T、FINS水平；術后測定活檢及手術標本的 Gleason評分；免疫組化測定胰島素樣生長因子Ⅰ受體(IGF-ⅠR)在前列腺組織中的表達。結果PCa組較BPH組血清T水平明顯降低(Plt;0.05)，PCa組中Gleason≥7分組較Gleason≤6分組患者血清T水平明顯降低(Plt;0.05)。PCa組較BPH組FINS明顯增高(Plt;0.05)；而PCa組中Gleason≥7分組FINS值明顯高于Gleason≤6分組(Plt;0.05)。T與FINS呈明顯負相關(r=-0.312，均Plt;0.05)。IGF-I R的陽性表達與Pca的Gleason評分無相關性(Pgt;0.05)。結論T水平越低，PCa的惡性程度越高;而FINS值越高，前列腺癌Gleason評分越高。

前列腺腫瘤；睪酮；胰島素；胰島素樣生長因子Ⅰ受體

男性惡性腫瘤中前列腺癌(PCa)發病率位居第二〔1〕。而在我國PCa的發病率和死亡率也在逐年上升，而且預后較差〔2〕。手術或藥物去勢降低睪酮(T)水平成為目前治療晚期PCa和轉移及復發PCa的一個主要手段，但是激素治療的效果個體差異很大。研究表明低水平T會伴有PCa更高的病理分級和臨床分期〔3，4〕。研究顯示中老年男性內源性T水平與胰島素抵抗(IR)存在負相關〔5〕,而IR可通過多種機制影響PCa的發生與發展〔6〕。本研究探討T、空腹胰島素(FINS)與PCa臨床病理特征的相關性。

1 資料與方法

1.1一般資料 2014年9月至2015年4月就診中大醫院住院治療且病例資料完整的患者63例。行根治性前列腺切除術后和前列腺穿刺病理組織學證實原發性PCa，包括38例新診斷的PCa和25例同齡良性前列腺增生(BPH)患者作為對照。PCa組平均年齡〔(76.71±5.66)歲〕與BPH組〔(79.55±4.26)歲〕無顯著差異(P=0.923)。PCa組排除服用過藥物,影響血清葡萄糖和胰島素患者；BPH組排除前列腺特異性抗原(PSA)水平高于10 ng/ml；任何PSA值,直腸指檢時發現列腺內結節者；影像學發現前列腺區有異常信號；懷疑既往有PCa病史或不完整的醫療記錄者。PCa組根據Gleason評分分成Gleason≤6分組20例和Gleason≥7分組18例。

1.2血清T及FINS水平檢測 每位患者術前在早晨8點左右采集靜脈血約5 ml，置于真空采血管，觀察血液樣本有無溶血。集中到檢驗室進行激素測定：血清T采用全自動化學發光免疫儀(ACS)檢測(拜耳公司)；FINS由Elecsys 2010自動分析器(美國羅氏診斷)測定；所有分析方法根據操作說明書執行。

1.3免疫組化法檢測胰島素樣生長因子Ⅰ受體(IGF-ⅠR)表達 IGF-ⅠR為多克隆抗體，一抗、二抗購于A-BM有限公司；免疫組化試劑盒、二氨基聯苯胺(DAB)酶底物顯色劑均購自北京中杉公司。免疫組化采用S-P法。用半定量積分法判定免疫組化結果，每張切片選5個視野，以IGF-ⅠR蛋白棕黃色顆粒為陽性染色信號，以每張切片的陽性細胞著色強度進行分級計分：無色為0分，輕度染色1分，中度染色2分，深染色3分；陽性細胞率進行分級計分：陽性細胞lt;5%為0分；陽性細胞lt;10%為1分，陽性細胞≤50%為2分，陽性細胞gt;50%為3分；以上兩項乘積計分：lt;3分為陰性，3～4分為弱陽性(+)，5～7分為陽性()，8～9分為強陽性()。

1.4統計學方法 采用SPSS19.0軟件進行t檢驗及Pearson相關分析。

2 結 果

2.1各組T及FINS水平比較 PCa組T水平較BPH組明顯減低〔(3.24 ± 0.86)ng/ml vs(4.01± 1.12)ng/ml;P=0.003〕；FINS水平明顯增高〔(14.77±7.32)μIU/ml vs(10.84±6.21)μIU/ml;P=0.031)〕。PCa患者Gleason≤6分組T水平〔(3.60±0.79)ng/ml〕與BPH組無統計學差異(P=0.167)，Gleason≥7分組T水平〔(2.85±0.77)ng/ml〕明顯低于BPH組及Gleason≤6分組(P=0.006;P=0.01)。PCa患者Gleason≤6分組FINS水平〔(12.30±0.42)μIU/ml〕與BPH組無統計學差異(P=0.484)，Gleason≥7分組FINS值〔(17.52±7.45)μIU/ml〕明顯高于BPH組及Gleason≤6分組(均Plt;0.05)。

2.2PCa患者T與FINS水平的相關性 T與FINS水平呈負相關(r=-0.312,P=0.001)。

2.3IGF-ⅠR在前列腺組織中的表達 PCa組IGF-I R陽性表達率為81.57%(31/38)；明顯高于BPH組陽性表達率〔40.00%(10/25)，P=0.001〕。IGF-ⅠR在PCa各級Gleason評分中的陽性表達率分別為：Gleason 2～4分組66.67%、5～7分組78.57%、8～10分組83.33%，IGF-ⅠR的陽性表達與PCa的Gleason評分無相關性(P=0.15)。

3 討 論

本研究結果提示T水平越低，PCa的惡性程度越高。但究竟是低水平T促進PCa進展，還是PCa進展導致低水平T，卻一直有爭論。Morgentalor等〔6〕通過T與PCa細胞實驗研究發現低水平的T可以促進PCa細胞的生長，但最終在達到某一閾值(飽和點)后這種促進作用也達到最大。故傳統觀點認為T直接通過雄激素受體作用于前列腺細胞促進PCa組織生長作用是有限的，而低水平T可能存在某種機制促進PCa進展，這種科學假說是值得進一步探討的問題。

本研究顯示FINS與T呈負相關，這與相關研究一致〔4〕。T參與了主要的胰島素敏感靶器官組織,如肝臟、脂肪組織和骨骼肌的脂質內穩態，男性的睪丸素不足導致代謝綜合征的發展,低T增加IR，而機體在IR狀態呈高胰島素血癥。Rao等〔7〕在2型糖尿病(T2DM)患者研究發現，T治療明顯改善脂肪組織代謝紊亂及高胰島素血癥，綜上，低血清T水平促進內臟脂肪生成及機體早期高胰島素血癥的發生。

高胰島素血癥有促進癌細胞生長作用〔8〕，在本研究中PCa組血清FINS高于BPH組提示高胰島素血癥與PCa發病風險有相關性。Li等〔9〕的一項基于日本男性人群的前瞻性隊列研究表明T2DM患者的局部進展期PCa的風險更高，本研究亦發現不同病理分級之間FINS差異顯著,提示高胰島素血癥與PCa進展相關。高胰島素血癥可以被假定為腫瘤進展的風險因素。基礎研究表明在高胰島素濃度的環境下可通過與腫瘤細胞膜表面的IGF-ⅠR結合，激活下游經典的 ERK 和 PI3K 等信號通路促進腫瘤細胞的惡性進展〔10〕；臨床研究證明IGF-ⅠR在包括PCa、乳腺癌、直腸癌等多種惡性腫瘤組織中有異常高表達〔11〕。雖然本研究表明IGF-ⅠR的表達與PCa的Gleason評分分級無明確相關性，但較高濃度FINS和IGF-ⅠR的結合同樣促進前列腺腫瘤細胞的惡性進展，卻也可以解釋高胰島素血癥與高級別PCa正相關。

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6Morgentalor A,Traish AM.Shifting the paradigm of testosterone and prostate cancer:the saturation model and the limits of androgen-dependent growth〔J〕.Eur Urol,2009;55(2):310-20.

7Rao PM,Kelly DM,Jones TH.Testosterone and insulin resistance in the metabolic syndrome and T2DM in men〔J〕.Nat Rev Endocrinol,2013;9(8):479-93.

8Harish K,Dharmalingam M,Himanshu M.Study protocol:insulin and its role in cancer〔J〕.BMC Endocr Disord,2007;7:10.

9Li Q,Kuriyama S,Kakizaki M.History of diabetes mellitus and the risk of prostate cancer:the Ohsaki Cohort Study〔J〕.Cancer Causes Control,2010;21(7):1025-32.

10Heni M,Hennenlotter J,Scharpf M,etal.Insulin receptor isoforms A and B as well as insulin receptor substrates-1 and-2 are differentially expressed in prostate cancer〔J〕.PLoS One,2012;7(12):e50953.

11Tognon CE,Sorensen PH.Targeting the insulin-like growth factor 1 receptor(IGF1R)signaling pathway for cancer therapy〔J〕.Expert Opin Ther Targets,2012;16(1):33-48.

〔2016-08-03修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

R697+.3

A

1005-9202(2017)22-5611-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.22.056

國家自然科學基金資助項目(81572517)

1 東南大學附屬中大醫院泌尿外科

陳 明(1963-)，男，教授，博士生導師，主要從事泌尿外科臨床與基礎研究。

蔣東方(1980-)，男，在讀碩士，主要從事前列腺疾病研究。