醇質體在經皮給藥系統中的應用研究Δ

劉園園，郝謎謎，王艷#，李紅艷，孫瑜，王麗峰（.天津中醫藥大學中藥學院，天津009；.天津嘉氏堂科技有限公司，天津 00457；.天津中醫藥大學附屬保康醫院藥劑科，天津 009）

醇質體在經皮給藥系統中的應用研究Δ

劉園園1＊，郝謎謎1，王艷1#，李紅艷2，孫瑜3，王麗峰1（1.天津中醫藥大學中藥學院，天津300193；2.天津嘉氏堂科技有限公司，天津 300457；3.天津中醫藥大學附屬保康醫院藥劑科，天津 300193）

目的：為醇質體在經皮給藥系統中的應用提供參考。方法：以“醇質體”“經皮給藥”“醇質體制備”“Ethosomes”“Transdermal drug delivery”“Preparation of ethosomes”等為關鍵詞，組合查詢2000年1月－2017年5月在中國知網、PubMed、Elsevier、Springer等數據庫中的相關文獻，對影響醇質體經皮滲透的因素和醇質體的理化性質、制備方法、經皮吸收特點以及其毒性等方面進行綜述。結果與結論：共檢索到相關文獻342篇，其中有效文獻32篇。醇質體是由磷脂、高濃度醇、水構成的新型載藥體系，其中醇能使醇質體流動性增強，磷脂能使醇質體更易穿過皮膚角質層；與脂質體比較，醇質體流動性更好、粒徑更小、Zeta電位更低、穩定性更高、包封率更高。醇質體的制備方法簡單，常用的方法有注入法、注入-超聲結合法、薄膜分散法、pH梯度法。醇質體經皮滲透速率、藥物經皮滲透累積量、藥物在皮膚中滯留量較其他劑型顯著提高；醇質體對皮膚無毒、無刺激。現已有鹽酸苯海索、補骨脂素、熊果苷、芹菜素、氯諾昔康、睪酮、紅霉素、利多卡因、梔子苷等藥物的醇質體應用于經皮給藥中。目前關于醇質體的研究很多還只是停留在簡單的制備工藝、透皮吸收等實驗階段，而關于處方組成及比例對醇質體理化性質和透皮吸收效果的影響報道較少；關于醇質體皮膚滯留量的研究，多取自透皮吸收實驗結束的時間點，缺乏動態的研究；有關醇質體的透皮吸收機制研究也不足。今后應從以上幾方面著手，加強醇質體的基礎研究。

醇質體；經皮給藥；應用

經皮藥物傳遞系統（Transdermal drug delivery system，TDDS），是繼口服、注射之后的第三大給藥系統，能繞過肝首關效應，避免藥物在胃腸道被破壞，具有減少血藥濃度波動、降低毒副反應、方便用藥、患者依從性好等優點[1]。但TDDS在實際應用中常遇到藥物難以吸收或吸收緩慢的問題，對于大分子藥物經皮吸收就更難[2]。目前藥劑學工作者致力于促進藥物經皮吸收的新劑型、新方法的研究，并取得了一定的成果。

醇質體是具有脂質體雙分子層結構的囊泡，較脂質體而言，醇質體更容易幫助藥物克服皮膚角質層的屏障作用，從而到達皮膚的更深層或者直接進入血液循環系統[3-4]；醇質體具有較高的包封率，更容易透過皮膚屏障，并且具有無毒、無刺激的優勢，為TDDS提供了新的研究方向。筆者以“醇質體”“經皮給藥”“醇質體制備”“Ethosomes ”“Transdermal drug delivery”“Preparation of ethosomes”等為關鍵詞，組合查詢2000年1月－2017年5月在中國知網、PubMed、Elsevier、Springer等數據庫中的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻342篇，其中有效文獻32篇。現對影響醇質體經皮滲透的因素和醇質體的理化性質、制備方法、經皮吸收特點以及其毒性等方面進行綜述，以期為醇質體在TDDS中的應用提供參考。

1 影響醇質體經皮滲透的因素

正常皮膚角質層對藥物的經皮滲透具有較強的屏障作用，大分子藥物及水溶性藥物的經皮滲透率均較低[5]。醇質體是由磷脂、高濃度醇、水構成的新型載藥體系，其顯著的特點是含有高濃度的醇（乙醇、丙二醇等）。醇質體促進藥物經皮滲透主要取決于磷脂和高濃度醇，其中醇能使醇質體流動性增強，磷脂能使醇質體更易穿過皮膚角質層。

1.1 醇的影響

高濃度的醇既能增加藥物在皮膚角質層中的溶解度，又具有促滲作用。在經皮滲透過程中醇質體能夠發生變形，通過小于自身粒徑的細胞間隙，從而到達皮膚深層。因此，醇質體穿透深度比脂質體深，藥物透皮效率能顯著提高[3]。

1.2 磷脂的影響

醇質體中的磷脂能與皮膚角質層中的脂質發生融合作用，皮膚角質層致密有序的結構被打亂，同時藥物從醇質體中釋放出來，以游離狀態進入皮膚[3]。

2 醇質體的理化性質

與脂質體比較，醇質體流動性更好、粒徑更小、Zeta電位更低、穩定性更高、包封率更高。

2.1 形態

醇質體具有變形性，比脂質體的流動性更強，使藥物更容易透過皮膚。在透射電子顯微鏡下觀察，醇質體多為球形或近球形的囊泡，粒子分布較均勻[6]，醇質體的變形性隨乙醇濃度的增加而變大[7]。

2.2 粒徑

醇質體的粒徑對藥物的療效有重要的影響。醇質體的粒徑與磷脂和乙醇的用量有關，可通過調整磷脂和乙醇用量的方法來調整醇質體的粒徑[4]。與脂質體比較，醇質體的粒徑更小，粒徑分布更加均勻[8-9]。

2.3 Zeta電位

Zeta電位是微粒表面所帶電荷數量的表征，是微粒體系穩定性的重要指標，Zeta電位越低，微粒體系穩定性越好。乙醇濃度的變化可改變Zeta電位，如乙醇濃度為30%時，可改變脂質體的Zeta電位，使其由帶正電荷轉變為帶負電荷，所以醇質體對陽離子型藥物的包封率較陰離子型藥物高。由于電荷的排斥作用，降低了醇質體之間的聚集和融合，從而增加了醇質體的穩定性。另外，正常皮膚的表面帶負電荷，陽離子型藥物醇質體帶正電荷，二者可通過親和作用來提高藥物經皮滲透率[10-11]。

2.4 穩定性

穩定性是判定一個劑型優劣的重要因素。脂質體通過加入膽固醇或者膜固定劑來提高膜的穩定性，但其經皮滲透率不高；而醇質體中雖然同樣采用膽固醇增加了囊泡的穩定性，但是其體系中添加了高濃度的醇，從而保證囊泡的流動性，使經皮滲透率較脂質體提高[10，12]。醇質體是一種多相分散體系，具備高穩定性，可以儲存較長的時間[10，13]。

2.5 包封率

包封率的高低是影響載藥量以及經皮滲透率的重要指標。醇質體的包封率可采用超速離心法、微柱法、超濾離心管法、透析袋法等方法來測定[14]。醇質體比脂質體的包封率高，如鹽酸苯海索的醇質體包封率比脂質體包封率高1倍[10]。醇質體的包封率在一定范圍內隨膽固醇用量的增加而增加[15]，在一定用量范圍內隨著卵磷脂用量的增加也在增加[16]。

3 醇質體的制備方法

醇質體與脂質體的制備方法基本相同，二者區別是脂質體需要去除有機溶劑，而醇質體則不用去除有機溶劑，所以醇質體的制備方法更簡單。常用的方法有注入法、注入-超聲結合法、薄膜分散法、pH梯度法。

3.1 注入法

將磷脂、膽固醇溶解于乙醇中，置于密閉容器內，邊攪拌邊緩慢加入水相，繼續攪拌一定時間后，微孔濾膜濾過，即得。一般脂溶性藥物可先溶解于乙醇中[12，17]，水溶性藥物可先溶解于水中[18-19]。此方法制備的醇質體在過微孔濾膜時較為困難，并且制備的粒徑較大，容易吸附產生沉淀，產生分層現象。

3.2 注入-超聲結合法

注入-超聲結合法是在采用注入法制備的基礎上，在用微孔濾膜濾過前，將所得的液體放入探頭在冰浴中進行超聲后，再用微孔濾膜濾過[15，20]。注入-超聲結合法是制備醇質體常用的方法，探頭超聲后制備的醇質體粒徑較小且均勻，有利于透過微孔濾膜，而且不容易產生沉淀，體系穩定。

3.3 薄膜分散法

先將一定量的膽固醇和磷脂溶解于少量的有機溶劑中，將混合物加入圓底燒瓶內，置于旋轉蒸發儀上進行旋蒸，除去有機溶劑后，容器內壁形成均勻脂質膜，此時將已溶解了藥物的醇水混合液加入圓底燒瓶中進行旋轉水合后，在室溫條件下放置、超聲、濾過，得醇質體混懸液[21-22]。卵磷脂是一種混合物，高溫會使其有些成分發生變性，導致包封率下降。所以，旋蒸水浴的溫度不宜超過40℃。此法制備的醇質體粒徑較大，需要探頭超聲使其粒徑變小且均勻，但不容易產生沉淀，體系穩定。

3.4 pH梯度法

pH梯度法適用于物理化學性質不隨pH改變而改變的藥物。首先采用注入法[23]制備空白醇質體，然后邊攪拌邊加入藥物，待藥物溶解完全后，以氫氧化鈉水溶液調整醇質體溶液的pH值，再將該溶液在一定溫度下孵化一定時間。根據“相似相溶”原理，水溶性藥物不易被吸附到卵磷脂表面，導致水溶性藥物包封率會很低。所以，pH梯度法適用于脂溶性藥物制備成醇質體。

4 醇質體的經皮吸收

醇質體的囊膜可通過變形穿過小于其自身的孔徑，這一特性使其在經皮給藥方面具有更多的優勢，使其經皮滲透率、藥物經皮滲透累積量、藥物在皮膚中滯留量較其他劑型顯著提高。

4.1 經皮滲透率

醇質體的滲透率與乙醇的濃度有關，乙醇的含量越高，滲透率越高[24]。但乙醇濃度應該控制在一定的范圍內，過高的乙醇濃度可能反而會降低藥物的包封率。Zhang YT等[4]對補骨脂素醇質體和脂質體進行比較研究發現，補骨脂素醇質體經皮滲透率為其脂質體的3.50倍，說明醇質體比脂質體的經皮滲透率高。

4.2 藥物經皮滲透累積量

醇質體經皮滲透累積量較脂質體和其相應濃度的醇溶液高，且與體系中采用單一醇還是采用二元醇有關。危紅華等[25]對苦參堿二元醇質體凝膠、醇質體凝膠和普通凝膠進行研究發現，經皮滲透累積量大小順序為二元醇質體凝膠＞醇質體凝膠＞普通凝膠；熊果酸醇質體累積透過量分別是脂質體和10%異丙醇飽和溶液的3.79倍和6.26倍[26]。

4.3 藥物在皮膚中的滯留量

陳惠杰等[27]研究發現，熊果苷不同載藥體系12 h后皮膚中藥物滯留量大小順序為醇質體＞脂質體＞乳劑＞30%乙醇混懸液，說明醇質體能增加藥物在皮膚中的滯留量。Shen LN等[28]研究發現，芹菜素醇質體在皮膚中的滯留量隨丙二醇和乙醇的比例的提高而降低，隨磷脂用量的提高而增加。李珂珂等[29]研究發現，氯諾昔康醇質體凝膠劑在鼠皮中的滯留量大小順序為醇質體凝膠＞普通凝膠＞體積分數30%乙醇水混懸液＞水混懸液；劉利萍等[7]研究發現，在相同給藥劑量下，維生素E在真皮層內的滯留量大小順序為醇質體＞體積分數30%乙醇溶液＞脂質體，實驗結果證明醇質體能提高藥物在皮層的滯留量。

5 醇質體的毒性

醇質體雖含較高濃度的醇，但其對皮膚的刺激性遠低于同等濃度的醇水溶液，其對皮膚的刺激性與脂質體無顯著區別；包裹藥物的主要成分是卵磷脂，卵磷脂不僅有利于藥物穿過表皮，而且卵磷脂對皮膚無毒、無刺激。Ainbinder D等[14]制備了睪酮醇質體貼劑，在用藥期間沒有產生任何的皮膚刺激性反應；Godin B等[15]采用組織學試驗證明，紅霉素醇質體對皮膚組織無損傷；吳文瀾等[30]對利多卡因醇質體進行皮膚刺激性實驗，結果各實驗組豚鼠皮膚均未見異常；宋艷麗等[31]以蟾蜍在體上腭纖毛在藥物溶液作用下持續擺動的時間評價梔子苷醇質體的纖毛毒性，證明梔子苷醇質體鼻腔給藥基本無纖毛毒性。

6 結語

醇質體自身的性質決定了其非常適合作為治療皮膚疾病藥物的載藥體系。許多治療皮膚疾病的藥物，如維A酸、鬼臼毒素、皮質激素類藥物和抗黑色素瘤藥物等，這些藥物因具有一定的皮膚刺激性或全身性毒副作用，故可利用醇質體技術，使其盡可能地滯留在皮膚中，同時盡可能地減少其進入血液循環系統，以避免不必要的副作用[32]。另外，很多大分子藥物透過皮膚角質層的能力本來就低，還要部分進入到血液循環，這就使得其在皮膚病變部位的濃度遠遠達不到其有效的劑量，如將這些藥物制備成醇質體，就可提高其在皮膚中的滯留量，從而提高療效。

目前關于醇質體的研究很多還只是停留在簡單的制備工藝、透皮吸收等實驗階段，而關于處方組成及比例對醇質體理化性質和透皮吸收效果的影響報道較少，如醇的類型和濃度、多元醇的配比及濃度、磷脂和膽固醇的配比及濃度、主藥的濃度等，這些因素都關乎醇質體的具體應用。另外，關于醇質體皮膚滯留量的研究，多取自透皮吸收實驗結束的時間點，缺乏動態的研究。最后，有關醇質體的透皮吸收機制研究也不足。今后應從以上幾方面著手，加強醇質體的基礎研究。

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R944.1

A

1001-0408（2017）28-4008-04

2016-09-29

2017-07-14）

（編輯：余慶華）

國家自然科學基金資助項目（No.81602773）；天津市西青區科技型中小企業發展專項資金項目（No.XQKH2013-011）

＊碩士研究生。研究方向：藥物制劑。電話：022-59596235。E-mail：lyyxnl@126.com

#通信作者：副教授，博士。研究方向：中藥藥效物質基礎。電話：022-59596235。E-mail：paozhijiaoxue@126.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.28.32