血小板減少癥在急性冠狀動脈綜合征及經皮冠狀動脈介入治療圍術期中的研究進展

劉明名綜述，梁巖審校

血小板減少癥在急性冠狀動脈綜合征及經皮冠狀動脈介入治療圍術期中的研究進展

劉明名綜述，梁巖審校

對于急性冠狀動脈綜合征（ACS）及經皮冠狀動脈介入治療（PCI）圍術期患者，血小板減少可增加缺血及出血并發癥的風險，從而影響臨床結局。但由于血小板減少在PCI圍術期發生率較低，未能在臨床實踐中得到足夠重視，目前在處理ACS合并血小板減少的患者中缺乏經驗。本文圍繞血小板減少的定義、分類及預測因素等方面進行綜述，回顧了相關臨床研究中血小板減少對于結局的影響，以期指導臨床實踐。

綜述；血小板減少；血管成形術，經腔，經皮冠狀動脈；急性冠狀動脈綜合征

血小板聚集在急性冠狀動脈綜合征（ACS）和經皮冠狀動脈介入治療（PCI）圍術期急性或慢性并發癥的發生中有不容忽視的作用。抗血小板治療是PCI圍術期減少再發缺血事件以及改善患者遠期預后等治療的基石[1]。在PCI圍術期出現血小板減少可增加缺血和出血并發癥的風險，從而影響臨床結局。在引起血小板減少的原因中，除免疫因素導致的血小板破壞，如原發免疫性血小板減少癥（ITP）外，PCI圍術期還存在與治療相關的血小板減少，如肝素、低分子肝素（LMWH）、直接凝血酶抑制劑等抗凝藥物，噻吩并吡啶類、血小板糖蛋白抑制劑（GPI）等抗血小板藥物，以及進行主動脈內球囊反搏（IABP）置入等均影響血小板計數和功能。

然而，目前對于PCI圍術期血小板減少還缺乏全面系統的評估方案，個體化治療尚處于嘗試階段，無法確保患者能達到最大獲益，還需要大規模的隨機對照研究以進一步探索。

1 血小板減少癥（TP） 的定義

不同研究中對TP的定義有所差異。大多數研究將TP定義為血小板計數絕對值小于150×109/L[2-5]。部分研究根據血小板計數減少的相對值進行定義，即小于基線水平的50%定義為TP[6]。De Labriolle 等[7]通過受試者工作曲線（ROC）考察出血和不良事件，建議將血小板計數下降（DPC）作為評估是否出現獲得性血小板減少的指標，DPC主要根據公式：（基線血小板計數-PCI后血小板最低值）/基線血小板計數×100%得出。TP根據病因大致分為假性血小板減少，基線血小板減少和獲得性血小板減少。根據血小板減少的嚴重程度不同分為輕度（100～150）×109/L，中度（50～100）×109/L，重度＜50×109/L。一般而言，當血小板計數絕對值＜50×109/L時PCI或外科手術屬于相對禁忌，血小板計數絕對值小于30×109/L或有相關出血并發癥發生時需要相應的臨床干預。

2 TP的分類

2.1 假性血小板減少

假性血小板減少一般在抗凝劑乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝時出現，其主要原因是EDTA與血液中的鈣離子結合成螯合物，誘導血小板聚集，導致儀器上測定的血小板計數比實際中血小板計數偏少。如果考慮血小板減少跟EDTA相關，建議行血涂片檢測，或將抗凝劑替換為肝素或檸檬酸鈉抗凝。在一些臨床試驗中，假性血小板減少可占血小板減少的32.2%，因而識別假性血小板減少對于治療和處理有重要意義[6]。

2.2 基線血小板減少

主要包括ITP、血栓性血小板減少性紫癜（TTP）等。ITP是一種自身免疫性疾病，在成人中的發病率為（5～10）/10萬，其特征為原因不明的正常血小板發生的免疫性破壞[8]。ITP可能是原發的或繼發的。原發性ITP被國際工作小組（IWG）定義為無明確原因的血小板減少，血小板計數低于 100×109/L。該定義中將界值定在100×109/L主要基于以下考慮：對于血小板計數在（100～150）×109/L的人群中，10年隨訪中僅有6.9%的患者出現持續的血小板減少；在一些非西方人群中，正常人的血小板計數可能介于（100～150）×109/L之間，因而定義100×109/L的界值可減少妊娠相關的生理性血小板減少的顧慮。繼發性ITP原因包括自身免疫性疾病、病毒感染（包括人類免疫缺陷病毒和丙肝病毒） 以及某些藥物等。TTP是一種包括溶血性貧血、血小板減少、血栓相關的多器官缺血損害，常累及中樞神經系統及腎臟。既往研究中，TTP患者中合并繼發性的心臟缺血事件占9.5%～77.0%。

2.3 獲得性血小板減少

肝素誘導的血小板減少癥（HIT）：抗凝藥物如肝素、低分子肝素可誘導血小板減少，發病率為0.5%～5.0%，血小板減少的發生與肝素使用的種類與時間相關。HIT分為經典型、急性型和遲發型。多數情況下發生HIT時血小板計數降低≥50%，血小板計數最低值20×109/L，合并彌散性血管內凝血（DIC）時血小板數目可能低于20×109/L；皮膚黏膜等處的出血比較罕見，但可出現動靜脈血栓、皮膚壞死，過敏等不良反應[7，10]。

GPI相關的TP：阿昔單抗、替羅非班、依替巴肽都能導致血小板減少，發生概率分別為1%～2%，0.5%～1.2%，0.2%～1.0%。GPI相關的血小板減少是免疫介導的，一般發生在應用藥物的最初數小時內，因體內存在天然的藥物依賴的抗血小板抗體。與HIT不同，GPI相關的血小板減少導致血小板降低比較明顯，一般低于20×109/L，極少數可發生在使用藥物后5～8天。延遲的血小板減少主要跟阿昔單抗相關，由于體內出現阿昔單抗依賴的IgG抗體，直接攻擊同阿昔單抗結合的血小板，使得血小板容易被新生成的抗體破壞[7，10，11]。

IABP導致的血小板減少：一些研究發現，IABP是PCI圍術期患者中導致血小板減少的重要原因。IABP可誘導血小板黏附于球囊表面，導致臨近的血小板減少和消耗，破壞內皮系統，還可影響骨髓中產板型巨核細胞的生成，導致血小板數量減少。也可以增加血小板的破壞，可能與IABP使用過程中延長肝素應用時間相關。休克和IABP導致的血小板減少，一般在拔管4天后恢復穩定，不影響之后的抗血小板治療。以往報道置入IABP患者中43.0%～57.9%出現血小板減少[12，13]，并且IABP是增加缺血事件的獨立危險因素（OR=4.39， 95% CI：1.08～17.76）[7]。

其他原因導致的血小板減少：一些病例報道描述TP和TTP同噻吩并吡啶類抗血小板藥物、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、他汀等藥物相關。一些非心血管藥物如非甾體類抗炎藥，降糖藥或特定的抗生素等引起的血小板減少在PCI圍術期應被重視[7]。

3 血小板減少對臨床結局的影響

血小板減少對于臨床結局的影響主要包括出血和缺血兩方面。一方面，血小板減少可導致大出血及其他相關出血并發癥的發生；另一方面，血小板減少也可引起血栓栓塞，這與血小板減少直接相關；一些導致血小板減少的疾病如HIT、TTP等，本身可導致動脈栓塞事件增加；而PCI后相關的血小板減少，因減量或停用抗凝或雙聯抗血小板藥物，也增加了血栓栓塞事件的風險。冠狀動脈栓塞時，缺血、心肌梗死和心血管相關死亡率都將會增加。

3.1 血小板減少的發生率

2)受應力波傳播和固液界面力耦合作用的影響，變截面活塞結構會導致產生壓力載荷歷程的變化；但載荷歷程的變化僅延遲了碰撞初期載荷沖量的上升過程，對載荷沖量大小、載荷沖量的上升速率和載荷沖量的分布均勻性的影響較小。

回顧了2008年～ 2016年的有關急性冠狀動脈綜合征及PCI圍術期研究中報道的基線血小板減少為4.2%～11.4%，獲得性血小板減少發生率為1.6%～6.8%[3-5，7，14-17]。既往研究中對于基線及獲得性血小板減少的發生率不一致，造成差異的原因可能同血小板減少的定義方法、納入人群的基線特征、以及PCI圍術期應用藥物和操作方式等有關。

3.2 基線血小板減少的預測因子

在多元回歸分析中，男性是基線血小板減少最強的預測因素（OR=3.2；95%CI：2.47～4.15；P＜0.01）。其他預測因子還包括既往冠狀動脈旁路移植術（CABG）、糖尿病、高齡。血紅蛋白水平跟基線血小板降低呈負相關（每升高1 g/dl；OR=0.92；95% CI：0.87～0.98；P＜0.01）[3]。

3.3 獲得性血小板減少的預測因子

已有研究證實IABP是院內獲得性TP的獨立預測因子[12]，原因如前所述。對于休克患者，IABP導致血小板破壞機制不清，在拔除IABP的4天后血小板數目恢復穩定。此外，在IABP使用過程中間接延長了肝素的使用時間，兩者是否為協同因素導致血小板減少尚不明確。肝素也是獲得性TP的預測因子，有研究發現，PCI圍術期應用肝素比應用比伐盧定發生獲得性TP的風險增加67%，GPI在單變量分析中強烈相關，但在校正后無明顯關聯。其他預測因素包括高齡、基線血小板數值、腎功能不全、ST段抬高型心肌梗死、卒中、輸注紅細胞、應用抗生素等；但性別是否為獨立預測因子在以往研究中結果矛盾[2，7]。

3.4 TP對PCI患者30天預后的影響

3.5 TP患者長期死亡率

Sinkovic等[14]隨訪6個月后，發現TP組死亡率比對照組增加2倍多。ACUITY研究中[5]，1年時死亡率在非TP組，輕度、中度及重度TP患者中分別為3.4%、6.1%、9.9%及9.1%（log-rank P＜0.001）。1年時心肌梗死與復合缺血事件在輕度、中度和重度血小板減少的患者中的發生率分別是對照組的2倍、3倍和4倍。De Labriolle等[7]也發現1年時死亡等不良結局在中重度血小板減少組顯著增加。HORIZONS-AMI研究兩年隨訪中[4]，基線血小板減少組與對照組相比，有更高的死亡率、大出血、MACE和NACE，該研究還發現基線TP不是2年MACE事件的預測因子。Roy等[13]的單中心研究在中位隨訪2.6年后，非TP組死亡率為10.3%，中重度基線TP和獲得性TP組死亡率分別為28.0%和42.1%。各研究中隨訪時間的差異性可能對結局造成影響，但無論是基線或獲得性的中重度血小板減少都是長期死亡率的獨立預測因子。

4 原發性TP的治療現狀

回顧分析1999以來19例PCI圍術期的ITP患者的報道。這些報道中，患者平均年齡為（60.8±16.0）歲。其中男性13例，女性6例。這些ITP患者入院時血小板計數波動于5×109/L～275×109/L [平均值（52.9±59.5）×109/L]。其中13例（68.4%）患者接受激素治療，9例（47.3%）患者接受注射免疫球蛋白（IVIG），5例（26.3%）患者院內曾輸注血小板治療。行經皮冠狀動脈腔內血管成形術、置入裸金屬支架、藥物洗脫支架分別占27.2%、40.9%和22.7%。圍術期抗栓以阿司匹林、氯吡格雷和普通肝素為主。出血并發癥方面，除1例為股動脈穿刺血腫外，其余5例均為小出血。出院時有14例患者給予雙聯抗血小板治療[17-25]。

ITP患者出血風險增加是不言而喻的，在合并ACS擬行PCI的患者中，我們既需要抑制血小板功能確保PCI后結局的安全性，又需要相應控制出血風險。目前來說，治療措施上有幾點需要考慮：（1）回顧的病例中經股動脈途徑更易出現穿刺處瘀斑或血腫，目前除了手動止血外，還有一些經皮閉合裝置協助止血。相對而言，橈動脈途徑出血更易壓迫和控制。（2）支架選擇上，更傾向于選取裸金屬支架，因支架內皮化時間較短，故術后雙聯抗血小板治療時間縮短至1個月，而藥物洗脫支架雙聯抗血小板時間一般在3～6個月。（3）肝素是PCI中應用廣泛的抗凝劑。但由于肝素的藥代動力學和藥效學作用，如不能滅活纖維蛋白結合的凝血酶，肝素誘導的血小板活化以及HIT的風險都限制了肝素的臨床應用。跟肝素不同，比伐盧定不與除凝血酶外的血漿蛋白結合，也不促進血小板活化和聚集。并且可以抑制纖維蛋白結合以及游離的凝血酶。根據指南推薦，比伐盧定可作為STEMI患者普通肝素的替代，尤其適用于接受鏈激酶造成纖溶蛋白的溶解以及HIT患者中。（4）ITP等基線血小板減少的患者，入院后根據血液科醫師意見，給予激素、輸注血小板、靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）等治療。但有報道提及IVIG輸注可增加血漿黏稠度，可增加血栓形成及ACS的風險。

5 小結

血小板減少在PCI圍術期并不常見。然而這一問題在臨床中并未得到重視，在處理血小板減少合并ACS患者上缺乏經驗。大規模的觀察性研究已經證實TP對于增加臨床不良結局有不可忽視的作用。識別圍術期血小板減少的原因、嚴重程度，密切有效地監測和管理，以及采取恰當的處理方式，都可以潛在改善患者PCI結局和預后

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2016-09-23）

（編輯：常文靜）

100037 北京市，北京協和醫學院 中國醫學科學院 國家心血管病中心 阜外醫院 急重癥中心

劉明名 碩士研究生 研究方向為心血管內科學 Email:lucyliu086@163.com 通訊作者：梁巖 Email：fwliangyan2016@163.com

R54

A

1000-3614（2017）01-0096-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.01.023