利拉魯肽對糖尿病腎病患者炎癥因子影響的研究進展Δ

江思瑜，梁 嬋，吳曉光（.承德醫學院基礎醫學院麻醉系203級，河北承德 067000；2.承德醫學院基礎研究所，河北承德 067000）

利拉魯肽對糖尿病腎病患者炎癥因子影響的研究進展Δ

江思瑜1＊，梁 嬋1，吳曉光2#（1.承德醫學院基礎醫學院麻醉系2013級，河北承德 067000；2.承德醫學院基礎研究所，河北承德 067000）

目的：了解利拉魯肽對糖尿病腎病患者炎癥因子影響的研究進展。方法：查閱近年來國內外相關文獻，就利拉魯肽的作用機制和對糖尿病腎病患者炎癥因子的影響進行歸納和總結。結果與結論：利拉魯肽是胰高糖素樣肽-1的類似物，作用機制廣泛，具有保護胰島B細胞、降低血糖、減輕體質量、保護心臟和抑制炎癥反應等作用。利拉魯肽抑制糖尿病腎病炎癥因子表現為下調腫瘤壞死因子-α在機體的表達，減輕氧化應激反應；作用于血管緊張素（AngⅡ）-1受體和AngⅡ-2受體，改善AngⅡ對腎的損傷；降低白細胞介素（IL）-1β，改善胰島功能；下調血清中的IL-6水平等。對利拉魯肽延緩腎損害的深入研究將為其用于糖尿病腎病的臨床治療提供有力的支持。

利拉魯肽；糖尿病腎病；炎癥反應；腫瘤壞死因子-α；血管緊張素；白細胞介素；研究進展

糖尿病腎病是因體內代謝異常誘發的糖尿病微血管并發癥之一，以腎小球硬化為特點，發病機制復雜，治療藥物主要有他汀類、己酮可可堿、胰高糖素樣肽-1（GLP-1）等，其中GLP-1的療效較好且副作用較少[1]。GLP-1是一類胃腸分泌的具有葡萄糖依賴促胰島素分泌作用的激素[2]，但半衰期短，易被分解，嚴重影響其療效。利拉魯肽與GLP-1具有97%的同源類似物，由天然GLP-1經氨基酸替換（精氨酸替換第34位賴氨酸）和添加側鏈（16個碳棕櫚酰脂肪酸側鏈添加至第26位）形成，克服了GLP-1在二肽基酶-4（DPP-Ⅳ）作用下易降解的不足，但尚未用于糖尿病腎病的臨床治療。利拉魯肽可減輕2型糖尿病患者腎損害，延緩糖尿病腎病形成[3-4]。筆者查閱近年來國內外的相關文獻，就利拉魯肽對糖尿病腎病患者炎癥因子影響的研究進行歸納和總結，以期為利拉魯肽用于糖尿病腎病的臨床治療提供參考。

1 糖尿病腎病與炎癥因子

糖尿病腎病的發病機制復雜，包括遺傳因素、氧化應激和代謝紊亂等[5]。隨著對糖尿病腎病的深入研究，其被認為是與先天免疫有關的慢性炎癥疾病，糖尿病患者的代謝、生化水平紊亂刺激機體產生炎癥反應，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）[6]、血管緊張素（AngⅡ）[7]、白細胞介素（IL）1[8]和IL-6等炎癥因子在糖尿病腎病的誘發過程中發揮作用。

1.1 TNF-α

TNF-α主要由巨噬、單核細胞產生，可分布于腎內皮細胞和腎小球上皮細胞[9]。吳瓊皎[10]的研究發現，糖尿病腎病患者血漿中TNF-α水平較糖尿病患者更高，且隨病程延長，其TNF-α水平增加。趙瑞萍等[11]的動物實驗顯示，糖尿病腎病模型大鼠腎組織TNF-α含量增加。TNF-α通過介導炎癥因子產生和聚集，損害微血管，改變腎血流；通過促進腎小球系膜細胞等腎細胞凋亡損害腎；還可能致內皮細胞損害。盧偉波等[12]的研究顯示，TNF-α水平的升高可刺激細胞間黏附分子-1（ICAM-1）表達，增加T細胞與內皮細胞之間的黏附力，加重內皮細胞炎癥，使微血管通透性增加，導致蛋白尿生成。

1.2 AngⅡ

程子安等[7]的臨床研究顯示，糖尿病腎病患者血清內AngⅡ水平較健康受試者高，提示AngⅡ水平與糖尿病腎病之間的相關性。AngⅡ在高糖環境中由腎足細胞產生，是腎素-血管緊張素系統（RAS）腎損害過程的重要介導物質，主要通過與AngⅡ-1受體（AT-1R）或AT-2R的結合發揮作用。米桂平等[13]的研究顯示，高糖環境中AngⅡ與AT-1R結合，介導腎小球細胞免疫反應，促進炎癥因子生成，造成細胞外基膜增厚，引發腎小球纖維化，損傷腎小球內皮細胞；AngⅡ與AT-2R結合，發揮舒張血管、促使機體排泄尿鈉、對抗AT-1R的作用；AT-1R和AT-2R比例失調可使腎產生進行性損傷[14]，嚴重影響腎功能，導致糖尿病腎病。足細胞可分泌AngⅡ，但AngⅡ通過瞬時受體電位陽離子通道蛋白6可作用于足細胞，進而損害腎[15]。

1.3 IL-1

IL-1主要由巨噬細胞產生，通過IL-1α與IL-1β兩種亞型共同調控炎癥反應[16]。IL-1與TNF-α具有相似的作用：促進黏附分子生成，損害內皮細胞，改變腎血流；促進腎小球系膜細胞、成纖維細胞等細胞增殖，引發腎小球硬化。謝瓊等[17]的臨床試驗發現，糖尿病腎病患者體內的IL-1水平較非糖尿病腎病患者和健康人群升高。馬文祥等[18]的研究顯示，IL-1β與糖尿病腎病大鼠腎的損害程度呈正相關。林能波等[19]的研究指出，這種相關性建立在IL-1β啟動子-511的基因位點多態性基礎上，IL-1 β的水平檢測可用于糖尿病腎病的診斷。

1.4 IL-6

炎癥因子IL-6可直接引起組織產生炎癥，反映機體的炎癥水平，是炎癥反應中的一類中介物質，可活化炎癥細胞生成炎癥因子。多項研究顯示，患者體內IL-6水平的升高與患糖尿病腎病的風險具有相關性，并且獨立于其他危險因素，可作為臨床診斷糖尿病腎病的指標之一[10，20]。Aumueller E等[21]的研究發現，IL-6對腎的損害可能和血糖代謝紊亂造成腎微血管內皮損傷，誘發炎癥反應釋放IL-6，IL-6又介導了腎內皮通透性增加，促進更多的炎癥因子釋放等因素有關。此外，在IL-6的刺激下，腎可產生成纖維細胞合成金屬蛋白抑制物，促進腎小球發生硬化[22]。

2 利拉魯肽的作用機制

2.1 保護胰島B細胞

利拉魯肽通過上調胰腺-十二指腸同源框1（PDX-1）基因表達，抑制胰島B細胞受損與凋亡，對胰島B細胞產生保護作用。PDX-1為胰島素啟動子因子，主要表達于胰腺的胰島B細胞，在促使胰島導管上皮細胞向胰島細胞轉化、啟動胰島基因表達、調控胰島素合成和釋放等過程中發揮了關鍵作用，同時可抑制胰島B細胞凋亡。在糖尿病患者體內高糖、代謝紊亂的環境中，PDX-1基因受損，胰島B細胞功能減弱，胰島素合成減少。動物研究發現，糖尿病模型大鼠喂食利拉魯肽后，其PDX-1基因水平較對照組大鼠（未喂食利拉魯肽）明顯增高，提示利拉魯肽可能通過增加PDX-1基因活性，減少胰島B細胞損傷，增加胰島素分泌[23-24]。

2.2 降低血糖

利拉魯肽作用于胰島B細胞促進胰島素合成和釋放，作用于胰島A細胞抑制胰高血糖素分泌，具有明顯的降糖作用，其降糖作用呈葡萄糖濃度依賴性，在機體血糖水平升高時才發揮降糖作用[25]，與其他降糖藥物比較，安全性高。利拉魯肽單獨使用或與其他降糖藥物聯用均具有降糖作用。趙春云等[26]的研究比較了利拉魯肽+纈沙坦（n＝19）與胰島素+纈沙坦（n＝26）治療糖尿病腎病患者的療效。治療前，兩組患者的糖化血紅蛋白分別為（7.40±0.25）和（7.30±0.54）mg/dL、尿微量蛋白分別為（150.8±17.8）和（148.8±5.1）mg/dL；治療后，兩組患者的糖化血紅蛋白分別為（6.63±0.54）和（6.97± 0.45）mg/dL、尿微量蛋白分別為（71.1±14.3）和（98.7± 23.9）mg/dL。結果顯示，利拉魯肽聯合纈沙坦用藥降低血糖作用更顯著，且具有保護腎的作用。楊冉等[27]的研究發現，利拉魯肽聯合小劑量的替米沙坦治療糖尿病腎病患者的降糖效果優于單用替米沙坦。

2.3 減輕體質量

利拉魯肽能夠減輕體質量，其作用機制為：餐前，利拉魯肽經G偶聯蛋白分布于與攝食活動有關的中樞系統，通過中樞系統控制食欲，減少機體攝取食物的總量；餐后，利拉魯肽與胃腸道GLP-1受體結合，減緩胃腸排空速度[28]。栗紅蕊[29]的研究指出，內質網應激反應是利拉魯肽減輕體質量的重要機制，內質網激酶（PERK）、肌醇依賴酶1α（IRE1α）和C/EBP同源蛋白（CHOP）mRNA等是內質網應激反應的標志，上述指標在喂食利拉魯肽的肥胖大鼠體內較正常肥胖大鼠降低。

2.4 其他

利拉魯肽還具有改善非缺血性心功能衰竭患者的心肌功能、提高缺血性心臟病患者的心肌存活、改善2型糖尿病患者的內皮功能障礙、降低2型糖尿病患者心血管事件的危險標志物等心臟保護功能，以及抑制炎癥反應的作用。

3 利拉魯肽與腎炎癥因子

3.1 利拉魯肽與TNF-α

利拉魯肽對TNF-α的影響表現為下調其在機體的表達[30-33]。孟凡東等[30]的研究以腎小球系膜細胞株為培養對象，將其分為對照組、高糖刺激組和利拉魯肽高、中、低劑量組，結果發現利拉魯肽各組的TNF-α表達水平均低于高糖刺激組，且隨著利拉魯肽劑量的增加，TNF-α表達水平呈梯度下降。雖然利拉魯肽對TNF-α的影響單一，但作用機制復雜：崔智慧等[31]的研究發現，喂食糖尿病腎病模型小鼠利拉魯肽后，其體內TNF-α水平逐漸降低，且IκB激酶β（IKK-β）的磷酸化水平也降低，故推測利拉魯肽可通過抑制IKK-β途徑下調TNF-α表達；Fujita H等[32]的研究發現，利拉魯肽可通過抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性，減少TNF-α引發的氧化應激反應，還可通過GLP-1受體激活環磷酸腺苷（cAMP），減輕腎小球系膜擴張，發揮抗炎作用；Shiraki A等[33]的研究也顯示，利拉魯肽可通過減少腎內皮細胞表面的TNF-α受體，減輕氧化應激反應。

3.2 利拉魯肽與AngⅡ

AT-1R和AT-2R是發揮AngⅡ病理生理作用的受體，AT-1R/AT-2R比值越大對腎損害越嚴重[34]，而利拉魯肽可通過作用于AT-1R和AT-2R，改善AngⅡ對腎的損傷。李里等[35]的研究發現，利拉魯肽可上調AT-2R表達，使AngⅡ與AT-2R結合，對AT-1R基本無影響，促使AT-1R和AT-2R之間的平衡關系向AT-2R傾斜，減小AT-1R/AT-2R比值，保護腎內皮細胞，減慢腎纖維化進程。轉化生長因子β1（TGF-β1）是致纖維化因子，也是AngⅡ重要的下游分子，利拉魯肽可通過抑制AngⅡ活性，減少TGF-β1表達。趙偉等[36]的研究發現，喂食糖尿病腎病模型大鼠利拉魯肽后其腎組織中AT-1R、TGF-β1 mRNA水平較糖尿病模型大鼠組明顯下降，較正常大鼠明顯升高，且糖尿病腎病模型大鼠組的AngⅡ的表達也較糖尿病模型大鼠組下降。此外，利拉魯肽還可抑制AngⅡ的信號作用，減輕腎內皮細胞的炎癥反應[37]。

3.3 利拉魯肽與IL-1

胰島B細胞損傷是糖尿病腎病致病的重要環節[38]，可通過分泌IL-1β介導對腎的損傷，而利拉魯肽可降低IL-1β，改善胰島功能。李圣堅等[39]的研究將大鼠胰島瘤細胞體外培養至對數期后分為對照組、IL-1β組和GLP-1+IL-1β組，采用MTT法檢測細胞活力，結果顯示IL-1β組細胞活性較對照組降低29%，而GLP-1+IL-1β組細胞活性提高30%。郭南京等[40]的研究發現，喂食利拉魯肽的糖尿病腎病模型大鼠與注射0.9%氯化鈉注射液的對照組比較，其IL-1β、血糖水平降低率和胰島素分泌指數均更高。利拉魯肽對IL-1β的影響機制可能與GLP-1經一系列反應使胰島-腦1基因表達增加，與c-Jun氨基末端激酶（JNK）結合域相互作用并抑制JNK信號通路誘導的細胞凋亡相關[41]，也可能與抑制核轉錄因子κB（NF-κB）誘導的炎癥通路相關[42]。

3.4 利拉魯肽與IL-6

利拉魯肽可下調患者血清中的IL-6水平[43-44]。夏小慧等[45]的研究發現，利拉魯肽可使大鼠腎組織中IL-6 mRNA下降，還可抑制JNK、細胞外調節蛋白激酶（ERK1/2）磷酸化，減少NF-κB表達。JNK和ERK1/2是絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族中與糖尿病腎病關系密切的因子，可參與下游因子NF-κB的調控。利拉魯肽下調IL-6表達的機制可能與抑制高糖對JNK、ERK1/2活化有關，JNK、ERK1/2激活減少，下調NF-κB表達，從而對NF-κB下游的IL-6和TNF-α等發揮抑制作用[46]。IL-6可趨化單核細胞至炎癥部位聚集并轉化為巨噬細胞，巨噬細胞分泌TGF-β1，加重細胞質基質堆積，促進腎小球硬化，而利拉魯肽可通過NF-κB途徑緩解IL-6引發的巨噬細胞在腎的浸潤。李里等[47]的研究顯示，喂食糖尿病腎病模型大鼠利拉魯肽后，其體內NF-κB mRNA水平降低，巨噬細胞減少。

4 結語

利拉魯肽作為GLP-1的類似物，作用機制廣泛，具有保護胰島B細胞、降低血糖、減輕體質量、保護心臟和抑制炎癥反應等作用，其中抑制炎癥反應的發生在治療糖尿病腎病的過程中作用突出，表現為下調TNF-α在機體的表達，減輕氧化應激反應；作用于AT-1R和AT-2R，改善AngⅡ對腎的損傷；降低IL-1β，改善胰島功能；下調血清中的IL-6水平等。對利拉魯肽延緩腎損害的深入研究，將為利拉魯肽用于糖尿病腎病的臨床治療提供更有力的支持。

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R587.2

A

1001-0408（2017）02-0280-04

2016-06-23

2016-11-17）

（編輯：陶婷婷）

承德醫學院國家級大學生創新創業訓練計劃項目（No.201606）

＊本科生。研究方向：糖尿病并發癥。電話：0314-2291217。E-mail：986577787@qq.com

#通信作者：副研究員，碩士。研究方向：糖尿病并發癥。電話：0314-2291217。E-mail：52753549@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.02.38