二甲雙胍用于治療胰腺癌的研究進展

趙 貝，李光慧，張曉丹，趙永紅，王 斌，2#（.上海市靜安區中心醫院/復旦大學附屬華山醫院靜安分院，上海 200040；2.復旦大學附屬華山醫院，上海 200040）

二甲雙胍用于治療胰腺癌的研究進展

趙 貝1＊，李光慧1，張曉丹1，趙永紅1，王 斌1，2#（1.上海市靜安區中心醫院/復旦大學附屬華山醫院靜安分院，上海 200040；2.復旦大學附屬華山醫院，上海 200040）

目的：為將二甲雙胍用于治療胰腺癌提供參考。方法：通過查閱近十余年國內外相關研究文獻，就二甲雙胍對胰腺癌的治療作用及作用機制等進行歸納和綜述。結果與結論：二甲雙胍能降低糖尿病患者胰腺癌的發病率，延長胰腺癌患者的生存時間，增加癌細胞對放化療的敏感性。其抗胰腺癌的主要作用機制包括激活AMPK、抑制炎癥因子、抑制特異蛋白轉錄因子、抑制腫瘤干細胞等。雖然二甲雙胍抗胰腺癌作用的臨床前研究較為樂觀，但其相關臨床研究結果還存在差異，還需設計更嚴密的臨床試驗以獲取更充分的證據，從而為治療胰腺癌開辟新的途徑。

二甲雙胍；糖尿病；胰腺癌；抗腫瘤

胰腺癌是一種生長迅速、侵襲性強、惡化程度高的消化道惡性腫瘤。由于胰腺癌缺乏有效的早期診斷方法，確診時大多已是晚期或者轉移，導致手術切除率低，所以藥物治療（化療）在其綜合治療中占有非常重要的地位。但由于治療過程中形成的獲得性耐藥，一線藥物吉西他濱的藥效已經降低，目前還沒有效果明確的二線藥物，所以發現治療胰腺癌的新藥物具有重大意義。

二甲雙胍應用于臨床已經有50年的歷史，目前是治療2型糖尿病的一線藥物。該藥能增加周圍組織對葡萄糖的利用，減少胃腸道對葡萄糖的吸收，抑制肝、腎的糖異生，進而降低血糖水平。自從2005年蘇格蘭研究人員提出二甲雙胍可降低糖尿病患者癌癥的發病率[1]，該藥的抗腫瘤作用就開始引起廣泛關注。流行病學資料和體內外試（實）驗表明，二甲雙胍能降低糖尿病患者的癌癥發病率，對代謝相關腫瘤具有較好的抗腫瘤作用，尤其是肝癌、結腸癌和胰腺癌等[2]。

胰腺癌被認為是跟糖尿病密切相關的惡性腫瘤。糖尿病可通過上調晚期糖基化終末產物受體（RAGE）和活性氧自由基（ROS）系統，下調抗氧化酶和一些其他酶，從而增強胰腺癌細胞的增殖、浸潤和轉移能力[3-5]；胰腺癌可通過引起胰腺增生、高胰島素血癥和胰島素抵抗以及使糖原合成和儲存功能受損，從而促進糖尿病的發生和發展[6-7]。可見，胰腺癌與糖尿病是互為因果關系的，二甲雙胍抗胰腺癌的作用值得重視和深入研究。本文中，筆者通過查閱近十余年國內外相關研究文獻，就二甲雙胍對胰腺癌的治療作用及作用機制等進行歸納和綜述，旨在為將該藥用于治療胰腺癌提供參考。

1 二甲雙胍對胰腺癌的治療作用

1.1 降低糖尿病患者胰腺癌的發病率

眾多研究結果表明，降糖藥能獨立影響胰腺癌的發病率，不過各研究之間存在很大的異質性。Zhang P等[8]的Meta分析結果表明，使用二甲雙胍的患者比不使用二甲雙胍的患者患胰腺癌的風險降低46%[合并相對風險（SRR）為0.54，95%置信區間（CI）為0.35～0.83]。Wang Z等[9]的Meta分析結果表明，使用二甲雙胍的患者比不使用二甲雙胍的患者患胰腺癌的風險顯著降低[相對風險（RR）為0.63，95%CI為0.46～0.86，P＝0.003]。Li D等[10]的病例對照研究不但表明使用二甲雙胍與未使用相比，胰腺癌的發生風險顯著降低[比值比（OR）為0.38，95%CI為0.22～0.69，P＝0.001]，而且表明使用胰島素使胰腺癌的發生風險顯著升高。

但是Walker EJ等[11]的病例對照研究表明，二甲雙胍不顯著降低糖尿病患者胰腺癌的發生風險[從未使用組：OR＝1.44，95%CI（0.78，2.67）；使用組：OR＝1.19，95%CI（0.72，1.99）]。Singh S等[12]的Meta分析結果也表明，使用二甲雙胍雖然可降低胰腺癌的發生風險，但是與未使用二甲雙胍相比差異無統計學意義[n＝9，OR＝0.76，95%CI（0.57，1.03），P＝0.073]；使用磺脲類降糖藥與未使用相比胰腺癌的發病率增加70%[n＝8，OR＝1.7，95%CI（1.27，2.28），P＜0.001]；使用噻唑烷二酮類降糖藥與未使用相比，對胰腺癌發病率的影響差異無統計學意義[OR＝1.02，95%CI（0.81，1.30），P＝0.844]；使用胰島素與未使用相比不顯著增加胰腺癌的發病率[n＝7，OR＝1.59，95%CI（0.85，2.96），P＝0.144]。

總結以上研究可知，二甲雙胍可一定程度降低胰腺癌發生風險，而磺脲類降糖藥和胰島素的使用可能增加胰腺癌發生風險。值得注意的是，上述各研究之間方法學和患者所服用藥物的確定方面存在很大的差異，如：有的按用過藥/沒用過藥分組，有的按用藥品種分組，卻未考慮劑量差異等；有的是靠患者回憶，有的是根據醫療記錄，則可能受患者記憶模糊和醫療記錄缺失的影響。

1.2 延長胰腺癌患者的生存時間

二甲雙弧能否延長胰腺癌患者的生存時間還存在一定爭議。有研究表明，二甲雙胍能延長胰腺癌手術患者的生存時間[風險比（HR）＝0.79，95%CI（0.67，0.93），P＝0.005][13-14]。Jo A等[15]研究表明，同時患有胰腺癌和糖尿病的患者使用二甲雙胍與未使用相比，胰腺癌死亡率顯著下降[HR＝0.73，95%CI（0.61，0.87），P＜0.001]。在晚期胰腺癌患者中的一項回顧性研究表明，使用二甲雙胍相比使用其他降糖藥能延長晚期胰腺癌患者的生存時間[HR＝0.697，95%CI（0.491，1.990），P＝0.044][16]。一項逆傾向加權Cox比例風險回歸模型研究表明，二甲雙胍使患有胰腺癌的糖尿病患者的死亡率下降12%[HR＝0.88，95%CI（0.81，0.96），P＜0.01][17]，尤其是晚期胰腺癌患者獲益更多[18]。

但另一項傳統的Cox比例風險回歸模型研究表明，確診為胰腺癌的糖尿病患者沒有從二甲雙胍使用上獲益[HR＝0.93，95%CI（0.81，1.07），P＝0.28][19]。Ambe CM等[20]的研究顯示，二甲雙胍未顯著延長胰腺癌手術患者的生存時間。

上述流行病學研究結果的差異可能是由不同研究采用不同病例選擇和分析方法導致的，對于二甲雙胍延長胰腺癌患者生存時間的作用還需要進一步驗證。

1.3 增加癌細胞對放化療的敏感性

多項臨床前研究結果表明，二甲雙胍與化療藥物聯用，能提高化療藥物的抗腫瘤作用。二甲雙胍與白藜蘆醇聯用可增強白藜蘆醇對胰腺癌細胞MiaPaCa-2、Panc-1和Capan-2生長的抑制作用并促進細胞凋亡，且在裸鼠模型中也顯示出對癌細胞生長的抑制作用[21]；二甲雙胍與吉西他濱聯用，在體內外均能增強后者對胰腺癌細胞CFPAC-1的抑制作用并促進細胞凋亡[22]。另有研究表明，二甲雙胍還能增加胰腺癌細胞MiaPaCa-2和Panc-1對放療的敏感性[23]。

然而，有臨床試驗結果表明，二甲雙胍聯合紫杉醇對吉西他濱耐受的晚期胰腺癌患者無效[24]。這提示，二甲雙胍雖然在臨床前研究中的放化療增敏作用較為樂觀，但仍有待進一步的臨床試驗結果來證實。

2 二甲雙胍抗胰腺癌的作用機制

2.1 激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）

AMPK的失活在胰腺癌的發生、發展中發揮重要作用，并導致相關預后差和密集的間質反應，而二甲雙胍作為AMPK的活化劑，通過直接或間接激活AMPK發揮抗胰腺癌作用。如Karnevi E等[25]研究發現，二甲雙胍通過直接激活AMPKThr172和抑制胰島素/胰島素樣生長因子受體（IR/IGF-IR）間接激活AMPKThr172抑制胰腺癌細胞Bxpc-3和MiaPaCa-2的生長。Duan W等[26]研究發現，二甲雙胍通過直接激活AMPK減少CFPAC-1細胞中致纖維化細胞因子，增加吉西他濱的療效。另有相關研究表明，IR/IGF-IR通過mTOR通路促進G蛋白偶聯受體（GPCR）類似物誘導的細胞內鈣離子濃度升高而導致胰腺癌細胞增殖，二甲雙胍可通過直接激活AMPK抑制mTOR通路，從而解除胰島素對GPCR通路的增強作用，進而抑制胰腺癌細胞DNA合成和細胞增殖[27-28]。

2.2 抑制炎癥因子

二甲雙胍還可通過抑制炎癥通路中的多種目標分子發揮抗炎和抗血管內皮細胞生成的作用，從而發揮抗胰腺癌作用。核因子κB（NF-κB）是能調節多種炎癥和免疫基因表達的一種重要的轉錄調控因子，參與免疫、炎癥、應激等反應，同時也參與調控細胞分化、增殖、凋亡等過程。信號轉導及轉錄活化因子3（STAT3）是細胞內重要的信號轉導蛋白，其異常激活與多種惡性腫瘤的發生及其血管生成密切相關。二甲雙胍可減少NF-κB和STAT3的活化，下調NF-κB調控的腫瘤壞死因子α（TNF-α）（約65%，P＜0.01）、轉化生長因子β1（TGF-β1）（約70%，P＜0.05）、單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）（約77%，P＜0.01）和白細胞介素1β（IL-1β）（約80%，P＜0.01）mRNA的表達，發揮抗炎和抗血管內皮細胞生成的作用，從而發揮抗胰腺癌作用[29]。

2.3 抑制特異蛋白轉錄因子

有研究表明，在胰腺癌細胞Panc-1、L3.6pL和Panc28中，二甲雙胍通過抑制特異蛋白（Sp）轉錄因子Sp1、Sp3和Sp4以及下調Sp調控的促癌因子bcl-2、survivin、cyclin D1、血管內皮生長因子及受體、脂肪酸合成酶等發揮抗腫瘤作用[30]。另有研究表明，二甲雙胍通過降低Bax、bcl、CLIN蛋白的表達，不但可促進胰腺癌細胞CFPAC-1的凋亡、抑制細胞增殖，還可提高其對吉西他濱[31]、5-氟尿嘧啶[32]的敏感性。

2.4 抑制腫瘤干細胞

近年來發現，腫瘤干細胞存在于多種惡性腫瘤中，表現出生存時間長和較強的自我更新能力、抗凋亡能力、分化能力，導致腫瘤的快速生長、轉移/浸潤和對化療藥物產生耐藥性。Gou S等[33]研究發現，二甲雙胍通過抑制mTOR通路可以抑制腫瘤干細胞CD133+的增殖，從而抑制腫瘤的復發、轉移和產生耐藥性。微小RNA是一類不編碼蛋白的RNA，在基因表達中發揮著重要的作用，還參與一系列生命過程，比如細胞的增殖、分化、凋亡、能量代謝等，而這些可能在調控腫瘤干細胞的基因型和腫瘤的發生、發展中發揮重要作用。Tanaka R等[34]研究發現，二甲雙胍通過抑制致癌性微小RNA miR-221的表達，進而增加p27的表達，使細胞周期停滯于G1期，從而抑制Panc-1細胞的增殖。

2.5 其他

二甲雙胍可抑制脂肪膽酸合成酶，降低胰腺癌中棕櫚酸酯的合成，從而抑制腫瘤的生長[35]。另外，二甲雙胍還可通過減少MiaPaCa-2和Panc-1細胞中的活性氧簇，增加錳超氧化物歧化酶（MnSOD）表達，降低還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶2（NOX2）和NOX4水平，從而抑制胰腺癌細胞的生長[36]。

3 總結與展望

二甲雙胍是一種被臨床確認安全、有效的降糖藥。無論是在體外研究還是體內研究中，都有大量證據顯示二甲雙胍能通過多種機制抑制胰腺癌細胞增殖，促進癌細胞凋亡，而發揮抗胰腺癌作用，并增加癌細胞對放化療的敏感性。雖然二甲雙胍抗胰腺癌作用的臨床前研究結果較為樂觀，但其相關臨床研究結果還存在差異，由于目前已有的臨床研究的方法學仍存在一定局限性，還需設計更嚴密的臨床試驗以獲取更充分的證據，從而為治療胰腺癌開辟新的途徑。

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（編輯：周 箐）

R979.1+9；R965；R969

A

1001-0408（2017）24-3453-04

2017-01-19

2017-07-17）

＊藥師，碩士。研究方向：臨床藥學。E-mail：zhaobei_0908@163. com

#通信作者：主任藥師，博士生導師。研究方向：臨床藥學與藥事管理。E-mail：wangbin@huashan.org.cn

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.24.40