藥物轉運體基因多態性與不同他汀類藥物調脂效果及不良反應的相關性

續茜橋，徐曉宇，石秀錦，林陽（首都醫科大學附屬北京安貞醫院藥事部，北京100029）

藥物轉運體基因多態性與不同他汀類藥物調脂效果及不良反應的相關性

續茜橋＊，徐曉宇，石秀錦，林陽#（首都醫科大學附屬北京安貞醫院藥事部，北京100029）

目的：為他汀類藥物的個體化治療提供參考。方法：查閱國內外藥物轉運體基因多態性與不同種類他汀類藥物調脂效果及不良反應的相關文獻，就兩者的相關性進行歸納和總結。結果與結論：藥物轉運體同一編碼基因突變對不同種類他汀類藥物調脂效果及不良反應的影響程度各不相同。其中，有機陰離子轉運多肽1B1（SLCO1B1）521T＞C多態性與他汀類藥物調脂效果的相關性研究尚未取得一致性結論；但與其他他汀類藥物相比，SLCO1B1 521T＞C多態性與辛伐他汀致肌肉毒性的相關性更強。腺苷三磷酸結合盒亞家族B成員1（ABCB1）1236C＞T、2677G＞T/A和3435C＞T多態性與他汀類藥物調脂效果及不良反應是否相關仍存有爭議，而腺苷三磷酸結合盒亞家族C成員2（ABCC2）基因多態性與他汀類藥物調脂作用及不良反應的相關性研究則較少，均有待進一步研究證實。腺苷三磷酸結合盒亞家族G成員2（ABCG2）421C＞A多態性可能與舒瑞伐他汀降低低密度脂蛋白膽固醇的作用有關，而其多態性與不良反應的相關性研究則較少。臨床在制訂個體化治療方案時，除關注遺傳因素外，還應綜合考慮患者的性別、年齡、病史等非遺傳因素，以確保治療的有效性與安全性。

基因多態性；他汀類藥物；調脂效果；不良反應；相關性；個體化治療

近年來，多項大規模臨床研究證實，他汀類藥物可顯著降低血漿總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，降低冠心病發病率、心血管疾病病死率和全因死亡率，因而在冠心病一、二級預防中占有重要地位[1-4]。他汀類藥物主要通過抑制3-羥基-3-甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶的活性，阻止膽固醇和低密度脂蛋白的生成，從而發揮調脂作用[5]。其主要不良反應包括肌肉毒性、對肝酶的影響等，特別是他汀類藥物致肌肉毒性受到臨床極大的關注[6]。他汀類藥物一般具有較好的耐受性和安全性，但個體對他汀類藥物的反應仍然存在一定的差異。相關研究顯示，基因多態性是影響其調脂效果及不良反應發生風險的重要因素之一，其中藥物轉運體編碼基因的多態性可能通過影響藥物轉運體的活性從而對他汀類藥物的調脂效果及不良反應發生風險產生影響，而不同種類的他汀類藥物代謝途徑及藥動學等方面均存在差異，故基因多態性對其調脂效果與不良反應發生風險的影響程度各不相同[7]。本文以“SLCO1B1”“ABCB1”“ABCC2”“ABCG2”“Statin”“Polymorphism”“Response”“Myopathy”“他汀”“基因”等為關鍵詞，組合查詢2000年1月－2016年9月PubMed、中國知網、萬方、維普等數據庫中關于基因多態性與不同他汀類藥物調脂效果及不良反應相關性的研究文獻，并進行歸納與總結，以期為他汀類藥物的個體化治療提供依據。

1 有機陰離子轉運多肽1B1（SLCO1B1）基因

SLCO1B1基因參與編碼肝細胞表面攝取藥物的載體有機陰離子轉運多肽，后者在肝臟攝取多種內源性和外源性化合物（包括他汀類藥物）的過程中發揮著重要的作用[8]。該轉運多肽在肝細胞基底外側膜表達，調控他汀類藥物從門靜脈進入到肝細胞內。其編碼基因的多態性使得轉運多肽的攝取功能發生改變，引起他汀類藥物血藥濃度的變化，從而影響其調脂效果，并增加他汀類藥物致肌肉毒性發生的風險[7]。人類SLCO1B1基因定位于12號染色體短臂1區2帶，全長108.6 kb，包括15個外顯子和14個內含子。近年來，SLCO1B1基因已陸續發現多個多態性位點，其中521T＞C（rs4149056）是研究較多的位點之一。該位點T等位基因在非洲、美國、亞洲人群中的分布頻率依次為0.99、0.87、0.88，C等位基因在上述人群中的分布頻率依次為0.01、0.13、0.12[9]。

1.1 SLCO1B1521T＞C多態性與他汀類藥物調脂效果的相關性

有學者對SLCO1B1 521T＞C多態性與他汀類藥物調脂效果的相關性進行研究，但目前尚未得出一致性結論。Mayer zu Schwabedissen HE等[10]納入高脂血癥患者214例，探討其SLCO1B1 521T＞C多態性與辛伐他汀調脂效果的相關性，結果顯示，521CC與TC型患者對辛伐他汀的反應較TT型患者差（P＝0.02）；而Hu M等[11]的一項包含247例中國高脂血癥患者的研究發現，雖然521CC型患者LDL-C水平的降幅分別比TC、TT型患者低4.4%與6.4%，但差異均無統計學意義（P＝0.232）。

一項在智利人群中進行的隊列研究結果顯示，129例患者口服阿托伐他汀治療后，TC水平的降幅與SLCO1B1 521T＞C多態性存在相關性（P＝0.03），但未發現該基因多態性與阿托伐他汀降LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、三酰甘油（TG）作用有關（P＞0.05）[12]。而Fu Q等[13]對中國人群進行研究，共納入高脂血癥患者363例，其中189例應用阿托伐他汀治療，同時檢測其基因型，分析治療前后TG、LDL-C、HDL-C水平變化情況。結果顯示，521T＞C位點基因突變對阿托伐他汀的調脂效果并無顯著影響（P＞0.05）。

Chasman DI等[14]對6 989例患者進行全基因組相關分析（GWAS）結果顯示，SLCO1B1 521T＞C多態性與瑞舒伐他汀降LDL-C作用有關（P＝1.7×10－4）。而Hu M等[11]在中國人群中的研究結果卻顯示，攜帶521C等位基因與T等位基因的患者在應用瑞舒伐他汀進行治療時，其調脂效果的差異并無統計學意義（P＝0.92）。

Zhang W等[15]在中國人群中進行的一項納入45例冠心病患者的研究結果顯示，521T＞C多態性可影響普伐他汀的調脂效果，TT型患者TC水平的降幅較C等位基因攜帶者更高，差異有統計學意義（P＜0.03），但兩組患者治療前后TG、LDL-C、HDL-C水平及其變化幅度比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。另一項研究將626例口服普伐他汀的患者按SLCO1B1基因型分為TT+TC型與CC型兩組，比較兩組患者治療前后TC、TG、LDL-C、HDL-C水平的變化幅度，其差異均無統計學意義（P分別為0.35、0.87、0.33、0.59）[16]。

SLCO1B1 521T＞C多態性影響他汀類藥物調脂效果的機制可能與該位點突變引起轉運多肽表達減少有關，該突變影響了轉運多肽對他汀類藥物的轉運作用，使得藥物調脂效果減弱。但現有相關研究尚未取得一致性結論，原因可能與部分研究樣本量較少、不同他汀類藥物存在藥動學差異、各研究中他汀類藥物使用劑量不同、血脂水平測定時間不同以及種族差異有關。因此，對于SLCO1B1 521T＞C多態性與他汀類藥物調脂效果的相關性有待大規模臨床研究進一步驗證。

1.2 SLCO1B1 521T＞C多態性與他汀類藥物不良反應的相關性

1.2.1 SLCO1B1 521T＞C多態性與辛伐他汀不良反應的相關性 他汀類藥物的肌肉毒性與用藥劑量有關，隨著藥物體內濃度的升高，患者出現肌肉毒性的風險也隨之增加[3]。目前已有大規模研究結果顯示，SLCO1B1 521CC型患者發生肌肉毒性的風險較TT型患者顯著升高[比值比（OR）＝16.9，95%置信區間（CI）為（4.7，61.1），P＝4×10－9][17]。除此之外，一項隊列研究將509例高脂血癥患者隨機分為辛伐他汀、阿托伐他汀與普伐他汀3個治療組進行治療，監測患者的相關實驗室指標及肌肉癥狀，并檢測其基因型。結果顯示，521T＞C基因突變與辛伐他汀致相關不良反應的發生有關（P＝0.01），而與阿托伐他汀、普伐他汀致不良反應無關（P分別為0.30、0.97）[18]。Brunham LR等[19]的一項病例對照研究結果顯示，SLCO1B1 521T＞C多態性與辛伐他汀的肌肉毒性存在相關性[OR＝3.2，95%CI（0.83，1.96），P＝0.042]，但在服用阿托伐他汀的患者中并未發現類似相關性[OR＝1.06，95%CI（0.22，4.80），P＝0.480]，提示SLCO1B1 521T＞C多態性對他汀類藥物致肌肉毒性的影響并不是類效應，且現有證據傾向于該多態性與辛伐他汀致肌肉毒性的相關性更強。藥動學研究顯示，SLCO1B1 521T＞C基因突變可引起他汀類藥物血藥濃度、藥-時曲線下面積（AUC）增加，并且該突變對辛伐他汀藥動學的影響較其他種類的他汀類藥物更大[7]，這可能是SLCO1B1 521T＞C多態性與辛伐他汀致肌肉毒性風險相關性較強的原因。

1.2.2 SLCO1B1 521T＞C多態性與其他他汀類藥物致不良反應的相關性 目前，SLCO1B1 521T＞C多態性與阿托伐他汀致肌肉毒性相關性研究的結果并不完全一致。Puccetti L等[20]將46例因肌肉毒性不耐受他汀類藥物治療的患者與46例可耐受他汀類藥物治療的患者進行比較，發現521T＞C位點突變與阿托伐他汀致肌肉毒性顯著相關[OR＝2.7，95%CI（1.3，4.9），P＜0.001]；但Carr DF等[21]并未觀察到該位點突變與阿托伐他汀致肌肉毒性有關[OR＝1.91，95%CI（0.56，6.54），P＝0.613]，同時該研究進行的一項Meta分析結果同樣顯示，在高加索人群中521T＞C位點突變與阿托伐他汀致肌肉毒性無關[OR＝1.54，95%CI（0.80，2.97）]。現階段關于 SLCO1B1 521T＞C多態性與瑞舒伐他汀致肌肉毒性相關性的證據相對不足，仍待進一步證實。一項研究將417例服用瑞舒伐他汀進行冠心病一級預防且用藥期間出現肌肉毒性的患者與369例服用安慰劑且既往無冠心病及糖尿病病史的患者進行比較，并未觀察到C等位基因攜帶者他汀相關肌肉毒性發生的風險顯著升高[風險比（HR）＝0.95，95%CI（0.79，1.15），P＝0.55]，原因可能與瑞舒伐他汀和辛伐他汀的代謝途徑不同有關[22]。

2 腺苷三磷酸結合盒（ABC）轉運蛋白超家族相關基因

ABC轉運蛋白為一類膜整合蛋白，因其結構中含有1個腺苷三磷酸（ATP）結合盒而得名。哺乳動物的ABC轉運蛋白包含7個超家族成員（ABCA～ABCG）。該類蛋白轉運的底物廣泛，其中腺苷三磷酸結合盒亞家族B成員1（ABCB1）、腺苷三磷酸結合盒亞家族C成員2（ABCC2）、腺苷三磷酸結合盒亞家族G成員2（ABCG2）蛋白轉運的底物為藥物[23]。同時現有證據顯示，其編碼基因（ABCB1、ABCC2、ABCG2）的多態性可能影響他汀類藥物的調脂效果及不良反應的發生風險。

2.1ABCB1基因

ABCB1基因又稱多藥耐藥基因（MDR1），其編碼的蛋白為外排轉運蛋白，屬于ABC轉運蛋白超家族成員，也稱為P-糖蛋白（P-gp）。P-gp在腫瘤組織以及正常組織（如肝、腎、腸道等）中均有分布，可調節他汀類藥物在肝、腎、腸道、膽道的吸收、轉運、代謝和排泄，從而影響其藥動學過程。ABCB1基因定位于7號染色體長臂2區1帶，包含28個外顯子，全長超過100 kb；其主要的多態性 位 點 包 括 1236C＞T（rs1128503）、2677G＞T/A（rs2032582） 和 3435C＞T （rs1045642）[24]。 ABCB1 1236C＞T位點C等位基因在非洲、美國、亞洲人群中的分布頻率分別為0.86、0.60、0.37，T等位基因在上述人群中的分布頻率分別為0.14、0.40、0.63；ABCB1 2677G＞T/A位點G等位基因在上述人群中的分布頻率分別為0.02、0.37、0.40，T 等位基因的分布頻率分別為 0.98、0.57、0.47，A等位基因的分布頻率分別為0、0.06、0.13；ABCB1 3435C＞T位點C等位基因在上述人群中的分布頻率分別為0.60、0.57、0.60，T等位基因的分布頻率分別為0.40、0.43、0.40[9]。

2.1.1 ABCB1基因多態性與他汀類藥物調脂效果的相關性 ABCB1基因多態性與他汀類藥物調脂效果是否存在相關性仍存在爭議。Becker ML等[25]的研究納入了85例口服辛伐他汀的患者，探討其ABCB1基因多態性與辛伐他汀調脂效果的相關性。結果顯示，1236C＞T、2677G＞T/A和3435C＞T野生純合型患者TC水平的降幅顯著低于突變純合型患者，差異均有統計學意義（P分別為0.004、0.012和0.024）；同時該研究還發現，在男性亞組中，ABCB1 1236/2677/3435 TTT單倍型（即同一條染色體上這3個位點的核苷酸組合為TTT）患者TC、LDL-C水平的降幅分別比CGC單倍型患者高0.39、0.51 mmol/L，差異均有統計學意義（P分別為0.001、0.002）。

Thompson JF等[26]的研究納入了1 259例使用阿托伐他汀治療的患者，探討了16個基因、共43個位點的多態性對阿托伐他汀調脂效果的影響。研究結果顯示，2677G＞T/A位點GG型患者LDL-C水平的降幅比TT型患者多3%，TC水平的降幅比TT型患者多2%，差異均有統計學意義（P分別為0.001 26、0.009 51）。近年一些小規模研究結果也顯示，ABCB1 2677G＞T/A、3435C＞T位點突變與阿托伐他汀降LDL-C作用有關（P＜0.05）[27-29]。然而Mega JL等[30]的一項包含1 507例急性冠脈綜合征患者的研究并未發現ABCB1 2677G＞T/A和3435C＞T多態性與阿托伐他汀降LDL-C作用相關（P＝0.91）；同時單倍型分析結果也顯示，雖然ABCB1 2677/3435 TC單倍型患者LDL-C水平的降幅比GC單倍型患者低5.87%，但差異無統計學意義（P＝0.17）。另外一項共納入2 705例口服阿托伐他汀患者的GWAS研究也提示，ABCB1 1236C＞T、2677G＞T/A和3435C＞T多態性與阿托伐他汀降LDL-C作用在全基因組水平上無關（P＞0.05）[31]。

Mega JL等[30]的研究還發現，ABCB1 2677G＞T/A野生純合型、突變雜合型、突變純合型患者應用普伐他汀治療后，各基因型患者LDL-C水平的降幅比較，差異有統計學意義（P＝0.042）；ABCB1 2677/3435非GC單倍型（即TC和AC單倍型）患者LDL-C水平的降幅較GC單倍型患者低10.50%（P＝0.000 3），其中AC單倍型患者LDL-C水平的降幅較GC單倍型患者低12.42%（P＝0.000 7）。但由于相關研究較少，證據不足，仍需進一步研究證實。

2.1.2 ABCB1基因多態性與他汀類藥物不良反應的相關性 Fiegenbaum M等[32]的研究發現，攜帶ABCB1 1236T、2677T、2677A、3435T等位基因的患者出現辛伐他汀相關肌肉毒性的風險降低（P＜0.05）。Hoenig MR等[28]一項納入98例口服阿托伐他汀患者的回顧性隊列研究結果卻顯示，出現肌肉毒性的患者ABCB1 3435T等位基因頻率顯著高于未出現肌肉毒性的患者（P＝0.043），提示ABCB1 3435C＞T位點突變可能會增加患者肌肉毒性發生的風險，原因可能與攜帶T等位基因的患者體內他汀類藥物的血藥濃度較CC型患者更高有關。但由于目前相關研究的樣本量較小，且證據不足，故仍需進一步研究予以確證。

2.2 ABCC2基因

ABCC2基因編碼蛋白又稱多藥耐藥相關蛋白2（MRP2），與P-gp同屬于ABC轉運蛋白超家族成員。該蛋白幾乎分布于體內所有組織，可轉運多種底物[33]。ABCC2基因位于10號染色體2區4帶，包括32個外顯子。Becker ML等[34]的研究納入1 014例服用辛伐他汀和阿托伐他汀的患者，檢測其ABCC2－24C＞T、1249G＞A和3972C＞T基因型，結果發現，－24C＞T位點突變會增加辛伐他汀不耐受（減量或換藥）的風險[HR＝1.32，95%CI（1.04，1.69），P＝0.023]。在應用阿托伐他汀的患者中雖然也發現了這樣的趨勢，但差異無統計學意義（P＝0.65）。但由于目前相關研究的樣本量較小，故仍需進一步深入研究。

2.3ABCG2基因

ABCG2基因編碼蛋白又稱乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）。該蛋白首先在乳腺癌細胞中獲得，因此而得名，屬于ABC轉運蛋白超家族成員。與P-gp一樣，BCRP在人體正常組織中也有分布，對藥物的吸收、分布、代謝和排泄過程具有重要作用[33]。ABCG2基因位于4號染色體長臂2區2帶，由16個外顯子和15個內含子組成，全長66 kb。目前，研究較多的ABCG2多態性位點為421C＞A（rs2231142）。該位點C等位基因在非洲、美國、亞洲人群中的分布頻率分別為0.99、0.86、0.71，C等位基因在上述人群中的分布頻率分別為0.01、0.14、0.29[9]。

現有研究證據傾向于ABCG2 421C＞A與瑞舒伐他汀的調脂效果相關。一項大樣本研究證實了ABCG2 421C＞A突變型患者服用瑞舒伐他汀后，其降LDL-C作用增加了6.2%（P＝0.01）[35]。Hu M等[36]在中國人群中尋找可能影響瑞舒伐他汀調脂效果的基因位點，結果顯示，ABCG2 421C＞A與瑞舒伐他汀降LDL-C作用顯著相關（P＝9.2×10－7）。有研究表明，BCRP是肝細胞外排瑞舒伐他汀的主要轉運體[37]，ABCG2 421C＞A基因突變引起BCRP轉運功能降低，這可能是導致瑞舒伐他汀在肝臟內濃度上升、降LDL-C作用增強的主要原因。

目前，關于ABCG2基因多態性與他汀類藥物不良反應的相關性研究證據較少，尚需要深入研究。一項病例對照研究發現，ABCG2 421AA型患者服用阿托伐他汀后出現不良反應（包括肌肉毒性、肝酶升高）的風險是CC型患者的2.9倍（P＝0.016）[38]。但Ferrari M等[8]的研究未發現ABCG2 421C＞A多態性與他汀類藥物（包括阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀）致肌酸激酶（CK）升高的風險有關（P＝0.12）。

3 影響他汀類藥物調脂效果和不良反應的其他因素

除了遺傳因素外，還有許多因素會影響調脂效果及他汀相關肌肉毒性發生的風險。在調脂效果方面，健康的生活方式（包括減少飽和脂肪酸和膽固醇的攝入，增加可溶性纖維素、植物甾醇等成分，減輕體質量，增加規律的體力活動等）對大多數血脂異常者可起到與藥物近似的調脂效果。應用高劑量他汀類藥物可導致肌肉毒性風險升高，藥物相互作用使得他汀類藥物的代謝受到干擾，導致他汀類藥物的暴露量增加，從而增加肌肉毒性發生的風險。除此之外，女性、高齡、低體質量、劇烈運動、代謝性疾病（如甲狀腺功能減退）以及種旗（亞洲、非洲人群）都是他汀類藥物致肌肉毒性發生的危險因素[39]。

4 結語

本文就SLCO1B1、ABCB1、ABCC2、ABCG2為代表的藥物轉運體基因多態性與不同種類他汀類藥物的調脂效果及不良反應的相關性進行了綜述，可見同一基因位點突變對使用不同種類他汀類藥物的人群產生的影響并不完全相同。其中，SLCO1B1 521T＞C多態性與他汀類藥物調脂效果的相關性研究尚未取得一致性結論；但與其他他汀類藥物相比，SLCO1B1 521T＞C多態性與辛伐他汀致肌肉毒性的相關性更強。ABCB1 1236C＞T、2677G＞T/A和3435C＞T多態性與他汀類藥物調脂效果及不良反應是否相關仍存有爭議，而ABCC2多態性與他汀類藥物調脂作用及不良反應的相關性研究則較少，均有待進一步研究證實。ABCG2 421C＞A多態性可能與舒瑞伐他汀降低LDL-C的作用有關，而其多態性與不良反應的相關性研究則較少。現有研究提示，大多數基因多態性與他汀類藥物調脂效果和不良反應的相關性研究并未取得一致性結論，可能與部分研究樣本量小，不同研究人群的種族差異，他汀類藥物的給藥劑量、治療時間不同等因素有關。此外，除基因多態性外，一些非遺傳因素也會影響他汀類藥物的調脂效果及不良反應，提示臨床工作者在關注遺傳因素的同時，還應綜合考慮患者的性別、年齡、病史、其他輔助檢查結果、用藥等非遺傳因素，結合藥物治療與非藥物治療，制訂個體化的治療方案，確保治療的安全性與有效性。

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R968；R972+.6

A

1001-0408（2017）32-4596-05

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.32.35

＊碩士研究生。研究方向：臨床藥學。電話：010-64456609。E-mail：asckly0313@126.com

#通信作者：主任藥師，博士。研究方向：藥事管理學、臨床藥學、Ⅰ期臨床試驗。電話：010-64456609。E-mail：liyang3623@163.com

2016-12-23

2017-08-09）（編輯：張元媛）