骨礦物質代謝與腎性貧血關系的研究進展

熊揚眉，丁國華，陳星華

骨礦物質代謝與腎性貧血關系的研究進展

熊揚眉，丁國華*，陳星華

腎性貧血是慢性腎臟病患者常見的并發癥之一。近年來，越來越多的研究表明維生素D、成纖維細胞生長因子23(FGF23)、骨形態發生蛋白(BMPs)是參與骨礦物質代謝的分子，同樣在腎性貧血的發生、發展中發揮作用。本文對維生素D、FGF23、BMPs與腎性貧血的關系進行綜述，為進一步了解骨礦物質代謝紊亂與腎性貧血的內在聯系以及為臨床腎性貧血治療提供新方向。

貧血；腎性骨營養障礙；骨密度；維生素D；成纖維細胞生長因子；骨形態發生蛋白質類

熊揚眉，丁國華，陳星華.骨礦物質代謝與腎性貧血關系的研究進展[J].中國全科醫學，2017，20(26)：3319-3322.[www.chinagp.net]

XIONG Y M，DING G H，CHEN X H.Novel advances in the association of mineral and bone metabolism with renal anemia[J].Chinese General Practice，2017，20(26)：3319-3322.

腎性貧血和骨礦物質代謝紊亂在慢性腎臟病(CKD)患者中均普遍存在。隨著腎性貧血發病機制研究的逐步深入，眾多研究開始探討CKD患者體內骨礦物質代謝紊亂對腎性貧血的影響。尤其在部分CKD患者使用促紅細胞生成素(EPO)及鐵劑治療后貧血仍得不到改善的情況下，兩者相關性的研究顯得尤為重要。現從維生素D、成纖維細胞生長因子23(fibroblast growth factor 23，FGF23)、骨形態發生蛋白(bone morphogenetic proteins，BMPs)3個方面將骨礦物質代謝與腎性貧血關系的研究進展進行綜述。

1 維生素D與腎性貧血

近年來越來越多的研究表明維生素D與腎性貧血的發生、發展密切相關。PATEL等[1]檢測了1 661例非透析CKD患者血25(OH)D、1，25(OH)2D和血紅蛋白水平，結果發現，隨著25(OH)D和1，25(OH)2D水平下降，平均血紅蛋白濃度也顯著下降，在校正了年齡、性別、種族、腎小球濾過率、糖尿病和甲狀旁腺激素(PTH)水平后，這一變化趨勢仍然存在。同時，25(OH)D<10 μg/L組和1，25(OH)2D<30 ng/L組貧血風險分別為25(OH)D>30 μg/L組和1，25(OH)2D>45 ng/L組的2.8倍和2.0倍。由此認為25(OH)D和1，25(OH)2D缺乏與CKD患者血紅蛋白下降及貧血獨立相關。而在CKD患者中，活性維生素D的使用可以使貧血得到一定程度的改善[2]。

1.1 維生素D與鐵調素 鐵是紅細胞生成不可或缺的元素，體內鐵的來源主要為胃腸道鐵吸收和衰老紅細胞鐵的釋放。這些鐵分別被腸上皮細胞和循環中巨噬細胞吸收入細胞質，然后由上述細胞表面的膜鐵轉運蛋白實現胞質內鐵的釋放入血。鐵調素是肝細胞合成和分泌的一種含25個氨基酸的多肽，通過與腸上皮細胞和巨噬細胞表面的膜鐵轉運蛋白結合，促使其退化和內吞，從而減少細胞表面的膜鐵轉運蛋白數量，導致鐵在腸上皮細胞和巨噬細胞中聚集并腸道鐵吸收減少，實現血液循環中可用鐵水平及鐵的生物利用度下降。因此，鐵調素是調控體內鐵代謝的重要物質。

維生素D調控鐵調素的合成已得到眾多研究者的認可。BACCHETTA等[3]的體外實驗中，用25(OH)D或1，25(OH)2D處理人工培養的肝細胞或單核細胞可以使細胞內鐵調素基因(HAMP)mRNA表達顯著下降，使用電腦模擬分析及對單核細胞提取物進行染色質免疫共沉淀實驗，證實維生素D受體蛋白可以與HAMP中維生素D受體反應元件相結合，直接抑制鐵調素的表達。隨后BACCHETTA等[3]還在體內試驗中進一步探討了維生素D對鐵調素的影響，7例健康志愿者一次性口服100 000 U維生素D2，服藥后24 h檢測到血液循環鐵調素濃度下降34%，72 h下降33%，該研究表明維生素D可以有效地抑制鐵調素表達，維生素D療法可以降低健康人血中鐵調素濃度。維生素D對鐵調素的影響在BACCHETTA等[4]的另一項研究中再次得到證實，采用25(OH)D或1，25(OH)2D處理未感染的腹膜透析患者透析液中分離的腹膜巨噬細胞后，胞內HAMP mRNA表達被抑制。12例不伴感染的腹膜透析患者口服單劑量的維生素D2后，腹膜巨噬細胞內HAMP mRNA表達顯著下降。ZUGHAIER等[5]研究了38例CKD 2～3期的患者每周口服50 000 U維生素D3，連續服用3個月后血鐵調素濃度變化，結果顯示血25(OH)D濃度變化率與鐵調素濃度變化率呈負相關(r=-0.38，P=0.02)。

1.2 維生素D與炎癥 大量研究結果表明炎癥在維生素D與腎性貧血之間具有重要作用。維生素D受體分布于所有組織細胞核內，尤其在巨噬細胞、淋巴細胞、樹突狀細胞等免疫細胞中水平較高，而這些細胞參與機體先天性和獲得性免疫調節。體內試驗和體外實驗均證實骨化三醇可以減少細胞因子的產生[5-6]。維生素D受體激活可以抑制骨髓基質細胞及其輔助細胞炎性因子的表達，同時上調淋巴細胞白介素10(IL-10)的釋放，IL-10主要發揮抗炎及紅系祖細胞增殖效應。而細胞炎性因子(IL-6、干擾素γ、腫瘤壞死因子α等)可以通過誘導氧自由基形成、細胞凋亡等縮短紅細胞壽命，同時抑制紅系祖細胞的增殖和分化[7]。在CKD患者體內，維生素D缺乏或許可以刺激骨髓微環境中免疫細胞產生細胞炎性因子，誘導紅細胞生成受損。另一方面，網狀內皮系統的免疫激活可以導致鐵調素合成增加及功能性鐵缺乏，從而加重貧血[8]。IL-6在這一具體機制中發揮著重要作用，其可以激活JAK-STAT3通路，活化的STAT3與鐵調素啟動子中STAT3反應元件相結合，誘導HAMP轉錄[9]。

1.3 維生素D與促紅細胞生成素 在紅細胞生成的晚期，EPO是紅細胞成熟不可或缺的重要因素。動物實驗顯示在利巴韋林誘導貧血的大鼠模型中維生素D可以有效增加循環及腎臟中EPO的水平[10]。SIM等[11]對554例普通人進行了2年的隨訪，發現在校正性別、年齡、CKD影響后25(OH)D缺乏人群貧血風險比為1.9〔95%CI(1.3，2.7)〕。與25(OH)D正常人群相比，25(OH)D缺乏人群血紅蛋白濃度更低(11.0 g/dL與11.7 g/dL，P=0.12)，紅細胞生成刺激劑(ESA)使用率更高(47%與24%，P<0.05)。結果表明維生素D缺乏與貧血高風險、低血紅蛋白濃度及ESA高使用率相關。在血液透析患者中，血25(OH)D3水平與EPO抵抗指數呈負相關[12]。另有研究顯示補充維生素D2可減少血液透析患者EPO類似物達貝泊汀的使用劑量[13]。那么，維生素D如何對EPO產生調控作用？既往研究認為，EPO受體基因的啟動子序列含有維生素D反應元件，維生素D可以和EPO產生協同作用，蛋白水平增加EPO受體的合成[14]。目前尚缺乏進一步的細胞分子學研究，推測維生素D對鐵調素、炎性因子及紅細胞增殖的影響或許可以間接改善機體對EPO的抵抗，從而減少EPO的用量。

2 FGF23與腎性貧血

FGF23是由骨細胞和成骨細胞分泌的分子量為32 kDa的蛋白，主要作用于腎臟上FGF受體和α-klotho的復合物來增加尿磷的排泄，抑制1-α羥化酶〔催化25(OH)D轉變為1，25(OH)2D的關鍵酶〕活性，從而調節血磷和維生素D代謝。CKD患者血中FGF23水平普遍增高。隨著腎功能逐漸下降，循環中FGF23水平可高達參考上限的1 000倍[15]。過高的FGF23水平已被證實與CKD進展、心血管并發癥、血管鈣化、左心室肥厚及內分泌紊亂等不良事件密切相關[16-19]。近年來，FGF23與腎性貧血的相關性也逐漸受到人們的關注。

2.1 FGF23與紅細胞增殖及分化 FGF23可以對紅系祖細胞增殖和分化產生直接的調控作用。COE等[20]的動物實驗中檢測到WT小鼠(野生型)骨髓紅系細胞FGF受體及其輔助因子α-klotho呈高表達，提示紅系細胞可接受FGF23信號的直接調控。FGF23-/-小鼠(FGF23基因缺失型)外周血中紅細胞計數較WT小鼠明顯升高。同時，其骨髓中造血干細胞產生紅系爆式集落形成單位的能力明顯增強，循環EPO水平顯著增高。有趣的是，在WT小鼠腹腔內注射單劑量重組人FGF23后，造血組織中均可檢測到紅細胞生成明顯減低，血液循環中EPO水平也大幅下降，這表明FGF23或許在EPO調控紅細胞生成中起著某種作用。為探討維生素D是否在FGF23調控紅細胞生成中產生介導作用，COE等[20]進一步檢測了FGF23-/-/1-α(OH)ase-/-小鼠〔FGF23和1-α(OH)ase基因同時缺失型〕血中紅細胞計數，后者明顯低于FGF23-/-小鼠，這一結果強有力地說明維生素D是FGF23調控紅細胞生成的獨立影響因素。但CKD患者中FGF23對血紅蛋白水平的影響在臨床研究中得到不同的結果。TSAI等[21]分析CKD 3～4期患者血FGF23與血紅蛋白水平的相關性，結果顯示高FGF23濃度與低血紅蛋白水平密切相關，在校正血PTH、維生素D、鐵代謝相關指標后，其相關性仍然存在。AKALIN等[22]研究結果恰恰相反，其對89例血液透析患者進行橫斷面分析，發現FGF23與血紅蛋白濃度呈正相關，但這種相關性在校正血PTH、鈣、磷等指標后不復存在。FGF23對CKD患者貧血的影響尚需大規模的臨床研究證明。

2.2 FGF23與鐵代謝 有研究認為循環鐵與FGF23之間有一定的內在聯系。FARROW等[23]研究發現對大鼠實行缺鐵飲食可刺激骨細胞中FGF23基因mRNA表達。隨后的細胞實驗中去鐵胺(一種鐵離子螯合劑)的使用同樣可以增加成骨細胞中FGF23的表達。然而，臨床研究中兩者之間的相關性不盡相同。在未血液透析的CKD患者中，靜脈使用羧基麥芽糖鐵可以導致血磷和FGF23水平下降，并持續3個月，其他骨代謝參數無明顯變化[24]。血液透析患者中，靜脈使用含糖氧化鐵卻可以使已經升高的FGF23水平進一步升高，同時不伴有血磷和1，25(OH)2D水平的明顯改變[25]。鐵代謝是否在FGF23與貧血之間產生介導作用尚需大量的基礎及臨床研究來探討。

3 BMPs與腎性貧血

BMPs最初被發現是由于其在異位誘導骨和軟骨形成的能力[26]，BMPs是轉化生長因子β(TGF-β)家族成員，在胚胎發育、器官形成和種系維持中具有多重作用[27-29]。近年來，研究發現BMPs在鐵代謝及紅細胞生成中同樣發揮著重要作用。

3.1 BMPs與腎性骨病 BMPs參與正常機體成骨細胞的分化、骨的形成及重塑，同樣也參與腎性骨營養不良的發生、發展。目前研究較多的為BMP7，BMP7在腎臟中高表達，與腎性骨病的形成密切相關。GONZLEZ等[30]研究在高轉化型腎性骨病的小鼠模型腹腔內注射BMP7(10 μg/kg)，3～6周后可以檢測到骨髓小梁周圍纖維化明顯好轉、骨的重吸收減少、成骨細胞數量增加。結果提示高轉化型腎性骨病的形成與腎功能下降導致的BMP7生成減少相關。LUND等[31]研究使用BMP7成功逆轉非動力型腎性骨病小鼠模型的骨組織形態學改變。

3.2 BMPs與鐵調素 近期大量研究證實BMPs在機體鐵調素調控中起著關鍵作用。BMPs與絲氨酸/蘇氨酸激酶受體Ⅰ型和Ⅱ型的復合物相結合啟動細胞內信號，使細胞內SMAD系列蛋白磷酸化。這些磷酸化的蛋白與SMAD4形成復合物，轉移至細胞核調控HAMP表達。人鐵調素啟動子-84/-79(BMP-RE1)和-2，255/-2，250(BMP-RE2)區域的兩段高度保守且序列相同的BMP反應元件為BMP/SMAD信號通路的靶標，在鐵調素對BMPs的應答中發揮關鍵作用[32-33]。小鼠體內BMP Ⅰ型受體的去除導致鐵調素缺乏和鐵超載，證明了BMP/SMAD通路元件在體內鐵調素調節中的重要角色[34]。人體BMP/SMAD通路中某些信號分子基因突變可以導致人體鐵代謝疾病，如遺傳性血色病和難治性缺鐵性貧血。在腎性貧血的大鼠模型中，大鼠腹腔內注射BMP抑制劑LDN-193189可以使肝細胞HAMP mRNA表達下降，細胞儲存鐵向血液循環轉移增多，同時網織紅細胞內血紅蛋白含量增加[35]。

3.3 BMPs與紅細胞增殖及分化 BMPs信號對胚胎發育過程中中胚層形成及造血作用至關重要。在小鼠模型中BMP2、BMP4、ALK3(BMP受體IA)和BMP Ⅱ型受體相關基因的破壞可以損害胚胎的造血功能，從而對早期胚胎造成致命的殺傷力。特別是BMP4，其作用是在小鼠胚胎造血干細胞中誘導中胚層和早期造血祖細胞的形成[36]。但是，BMPs是否能對成年人造血系統產生直接的影響尚不明確，需大量基礎實驗和臨床研究進一步探討。

4 結語

CKD患者隨著腎功能的減退，血液中維生素D水平下降、FGF23水平增高及BMPs系列分子水平紊亂。這些物質代謝的改變導致骨礦物質代謝紊亂的同時，也一定程度地促進了腎性貧血的發生、發展。但目前相關研究多見于基礎實驗，臨床研究較少。尚需大規模的臨床隨機對照試驗進一步探討兩者間的相關性，以期為臨床腎性貧血的治療提供新的參考。

本文文獻檢索策略：

以關鍵詞“Anemia、Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder、Vitamin D、Fibroblast growth factor、Bone morphogenetic proteins”檢索PubMed、EMBase、Cochrane Library數據庫，時間限定為建庫至2017年1月，篩選骨礦物質代謝與腎性貧血關系的相關文獻。

作者貢獻：熊揚眉進行課題設計與實施、資料收集整理、撰寫論文，成文并對文章負責；陳星華進行課題評估及論文修改；丁國華進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：張小龍)

NovelAdvancesintheAssociationofMineralandBoneMetabolismwithRenalAnemia

XIONG Yang-mei，DING Guo-hua*，CHEN Xing-hua

Department of Nephrology，Renmin Hospital of Wuhan University，Wuhan 430060，China

*Corresponding author：DING Guo-hua，Chief physician；E-mail：ghxding@gmail.com

Renal anemia is a common complication of chronic kidney disease.In recent years，more and more studies indicate that vitamin D，fibroblast growth factor 23(FGF23) and bone morphogenetic proteins(BMPs) which involve in mineral and bone metabolism，also play an important role in the occurrence and progression of renal anemia.We reviewed the association of vitamin D,FGF23,BMPs with renal anemia.The findings may offer assistance for further studying the inherent association of mineral and bone metabolism disorders with renal anemia,and provide new thoughts for the treatment of renal anemia.

Anemia；Renal osteodystrophy；Bone density；Vitamin D；Fibroblast growth factor；Bone morphogenetic proteins

國家自然科學基金資助項目(81570617，81500516)

R 692.5

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.06.y07

2017-01-18；

2017-06-01)

430060湖北省武漢市，武漢大學人民醫院腎內科

*通信作者：丁國華，主任醫師；E-mail：ghxding@gmail.com