我國藥品注冊制度調整對新藥研發的影響研究

馮愛玲，郭富利，邢 花（沈陽藥科大學工商管理學院，沈陽 110016）

·藥業專論·

我國藥品注冊制度調整對新藥研發的影響研究

馮愛玲＊，郭富利，邢 花#（沈陽藥科大學工商管理學院，沈陽 110016）

目的：為新藥研發企業在我國藥品注冊制度調整后提高注冊成功率提供參考。方法：通過對國家藥品政策、法規及相關文獻進行全面研究和梳理，了解藥品注冊制度調整的主要內容及其對藥品研發劑型、藥品專利、現場核查的影響，并提出建議。結果與結論：我國調整后的藥品管理制度對新藥、仿制藥有了新的定義；對藥品的研發條件、研發過程及研發的現場檢查均作了具體的要求和規定；加大了對于專利和專利權人的保護。其要求新藥應評估市場價值和臨床優勢；對藥品注冊申報資料的內容、要求等方面進行了相關調整。新藥研發企業應在實施上市許可人管理制度試點的基礎上盡早確立藥品上市許可人管理制度，提高新藥研發企業經營的效率和效益；新藥研發應關注臨床療效和市場的需求，應重點關注對常見病、多發病和重大疾病有良好臨床療效的藥品，治療罕見病、老年人和兒童疾病等的藥品可利用“綠色通道”或快速審批通道加快藥品注冊速度；新藥研發企業應改善研發條件，規范研發過程的管理，確保研發有效、順利進行。

藥品注冊；制度調整；新藥研發；新藥研發企業；影響

為鼓勵新藥創制，嚴格審評審批，提高藥品質量，促進產業升級，國家食品藥品監督管理總局（CFDA）于2016年第51號文件《化學藥品注冊分類改革工作方案》[1]（以下簡稱《工作方案》）中，對當前化學藥品注冊分類進行了改革調整，標志著我國藥品注冊制度調整正式開始。CFDA對于化學藥品注冊分類及申報資料的要求進行了調整，調整后新藥研發企業需根據新的藥品注冊制度進行整改。在本研究中，筆者以“新藥研發”“藥品注冊”“藥品注冊制度”“制度調整”為關鍵詞，檢索1985年至今在中國知網、維普數據庫中相關文獻，結果分別檢索出文獻116 577、98 115篇。經歸納整理后得到與本文研究直接相關的有效文獻58篇，同時結合CFDA相關政策，探討我國藥品注冊制度調整對新藥研發企業的影響，就提高新藥研發企業注冊成功率提出建議，為新藥研發企業藥品注冊的快速通過提供參考。

1 我國藥品注冊制度調整的主要內容

《工作方案》適用于方案發布實施后國內新受理的化學藥品的注冊申請，包括臨床、生產及進口藥品的注冊申請。按照新注冊分類進行審評審批的注冊申請，由CFDA藥品審評中心優先按照新注冊分類的要求加快審評審批。工作方案中不再有補充資料再審核的環節：經審查不符合要求的，不再要求補充資料，直接不予批準。這一規定提升了審批速度、提高了審批效率、縮短了審評時間；同時，對新藥研發的全過程及申報的資料有了更高的要求，相關要求逐步與國際接軌。

1.1 新藥注冊制度調整的內容

《工作方案》中將新藥定義為中國境內外均未上市的藥品，分為中國境內外均未上市的創新藥和中國境內外均未上市的改良型新藥。其中，原注冊分類1類（未在國內外上市銷售的藥品）現修改為注冊分類：境內外均未上市的創新藥（指含有新的結構明確的、具有藥理作用的化合物，且具有臨床價值的藥品）；原注冊分類2類（改變給藥途徑且尚未在國內外上市銷售的制劑）現修改為注冊分類：境內外均未上市的改良型新藥（指在已知活性成分的基礎上，對其結構、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應證等進行優化，且具有明顯臨床優勢的藥品）。新注冊分類中1、2類別藥品，按照《藥品注冊管理辦法》中新藥的程序申報。新注冊分類對于新藥的分類不僅有了新的詳細的劃分，而且要求申報的新藥在有明確活性成分的基礎上，應具有明顯的臨床應用價值。在新藥的審評審批方面，在要求其原創性和新穎性的基礎上，強調臨床價值的要求，其中改良型新藥要求比改良前具有更明顯的臨床優勢。

1.2 仿制藥注冊制度調整的內容

《工作方案》中原研藥品指境內外首個獲準上市，且具有完整和充分的安全性、有效性數據作為上市依據的藥品；仿制藥是指仿制已上市原研藥的藥品，分為兩類：一是仿制境外已上市、境內未上市的原研藥，二是仿制境內已上市的原研藥。其中，原注冊分類3類（已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的藥品）現修改為注冊分類：境內申請人仿制境外上市但境內未上市原研藥的藥品。該類藥應與原研藥的質量和療效一致。原注冊分類4類[改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑]現修改為注冊分類：境內申請人仿制已在境內上市原研藥的藥品。該類藥應與原研藥的質量和療效一致。在新藥的審評審批方面，要求仿制藥與原研藥質量和療效一致：具有相同的活性成分、劑型、規格、適應證、給藥途徑和用法用量，但不強調處方工藝與原研藥的一致性。

1.3 藥品注冊申報資料調整的內容

《化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）》根據申報品種是否為仿制已上市原研藥可以分為兩部分，一部分針對原研藥，另一部分針對仿制藥[2]。

1.3.1 原研藥注冊申報資料調整內容 化學藥新注冊分類申報資料要求試行后，藥品注冊申報資料要求中添加了自評估報告和上市許可人信息，并對原要求中原研藥信息細化，如增加合法來源證明（購貨發票、贈送證明等）、實物照片、原研上市證明文件、說明書、質量標準（如有，須提供）、檢驗報告及上市情況等相關信息。其中，自評估報告要求申請人建立科學委員會，對研發過程及結果進行審核，并提交對研究資料的自查報告。

1.3.2 仿制藥注冊申報資料調整內容 除與原研藥注冊分類要求一致添加自評估報告、上市許可人信息和原研藥信息外，在化學藥新注冊分類申報資料要求中還規定：在非臨床階段要求非臨床安全性評價研究必須在《藥物非臨床研究質量管理規范》（GLP）認證合格、符合GLP要求的研究機構內進行，并增加原研藥對照實驗，證明其與原研藥的一致性。

1.4 其他調整的內容

《工作方案》對于技術標準方面要求：創新藥應具有創新性，改良新藥應具有優效性，仿制藥強調的是一致性；根據《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）[3]的有關要求，對于新注冊分類與原注冊分類類似或相近的新藥分別設置了3～5年的監測期。

2 我國藥品注冊制度調整對藥品劑型研發的影響

藥品注冊制度的改革，除了對新藥注冊監管流程本身有影響外，必將對新藥研發產業和技術創新活動，以及醫藥行業的發展產生連鎖反應，簡單改劑型和仿制品種有望得到較大程度控制。

2.1 提高了審批要求

藥品的生產與研制要求具備藥品生產質量管理規范生產條件，新藥研究應當采用新技術用以提升藥品的質量和安全性，且比原劑型有更加顯著的臨床應用優勢。伴隨審批要求變得更加嚴格，《工作方案》中重點強調了藥物必須具有臨床價值，對于改良型新藥，強調“優效性”，即相較于被改良的藥品，具備明顯的臨床優勢。我國新藥研發企業應根據自身條件選擇研發的藥品和藥品劑型，研發出具有臨床價值的藥品，并嚴格把關生產各環節，生產優質、安全、強效的藥品，滿足市場需求，才能順利通過審批[4]。

2.2 限制了改劑型藥品

處于監測期內的新藥不允許改變劑型、簡單改劑型和增加新適應證的藥品注冊申請，批準后不發新藥證書?！豆ぷ鞣桨浮肥┬泻?，制藥企業意圖在新藥監測期內僅改變劑型就進行重新注冊是不可能的，簡單改劑型和增加新適應證的藥品就算獲得批準也不算新藥，企業也再不能打著新藥的旗號從中得到較高的利潤。

2.3 增加了研發費用

仿制和改劑型藥品申報時不能進行生物等效性試驗的一般需進行臨床試驗，且必須進行樣品批量生產的現場檢查以及生產線抽樣。無論是生物等效性試驗、臨床試驗還是進行樣品批量生產的現場檢查以及生產線抽樣，對于新藥研發企業來說都面臨增加研發費用這一事實。新藥研發企業想要藥品上市后前期投入資金可以短時間回籠，實現盈利最大化，就必然要嚴格控制研發費用的支出，盡量減少不必要費用的支出，確保以最少的費用研發成功并通過審批，如新藥研發企業為減少研發費用，將注射劑改為使用更方便的片劑，即可達到消減開支的目的。

2.4 要求評估市場價值和臨床優勢

“缺少市場價值”和“不具備臨床應用必須性”等僅為改變劑型的藥品申報注冊將有可能不被審批通過，現階段新藥政策和今后發展的方向是引領創新和適應社會的需求[5]。

綜上，《工作方案》的出臺，將影響新藥研發的方向及投入等方方面面，更加明顯地影響新藥研發企業對研發藥品和劑型的選擇，不能按《工作方案》要求實施生產的新藥研發企業將面臨改變劑型或停產改造的結局。在新藥劑型的選擇上，新藥研發企業主要應考慮兩方面內容：藥品的理化性質和藥品臨床應用上的需求。在此基礎上，新藥研發企業應注意控制研發成本，注重成本與收益的關系，防止研發過程中投入成本過高、收益過低，注重自身資源的優化配置[6]，減少資源的浪費。

3 我國藥品注冊制度調整對藥品專利的影響

新藥研發企業屬于高新技術型的行業，企業能否在激烈的競爭中占據優勢，既要看其研發成果，也要看其能否成功地保護自己的創新成果。專利不僅是研發成果的技術保護方法，更是有力的競爭手段，是企業有效地保護前期技術開發投資的方法，也是占據后期市場的重要手段，其已成為企業戰略的重要一環。我國藥品注冊制度在藥品專利方面的調整，對新藥研發企業的專利保護及應用將有直接的影響。

3.1 增加了對專利的保護措施

新藥研發過程中，專利檢索是非常重要的一項工作。藥品有無專利和專利是否有效都是新藥研發企業應重點關注的內容。無論在研發立項前，還是在新藥的研發進程中，新藥研發企業應隨時關注是否有相關專利申請及批復的進展情況。《藥品注冊管理辦法》中第六十六條（監測期保護條款）即為藥品專利的保護措施。如果檢索到有相關專利的情況下，新藥研發企業應盡量避開有沖突和爭議的部分，或提前進行交叉專利申請。為保護新藥研發企業的權益，盡早停止研發可能存在侵權風險的項目也不失為一個好的選擇[7]。

3.2 加大了對專利權人的保護

在藥品注冊申請時對藥品知識產權的保護體現在《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）第八條（信息公示）、第十八條（藥品專利狀況）、第十九條（仿制藥申請限制）和第二十條（數據獨占）。申請人在申報時不僅要提交新藥研發的技術資料，還要提供申請人或者他人在中國的專利及其權屬狀態的說明；他人在中國存在專利的，申請人應當提交對他人的專利不構成侵權的聲明。此外，在《藥品注冊管理辦法》（修改草案）中還新增加了在注冊過程中對產品所涉的專利信息進行公示的要求[8]。如原研藥品注冊申報資料中需提供合法來源證明、原研上市證明文件等，這樣的規定大大減少了技術資料侵權的可能性，保護了專利權人的合法權益[9]。

3.3 增強了對專利應用方面的保護

《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）中的專利鏈接制度體現于第十八條和第十九條，其中原十九條規定“申請人可以在該藥品專利期屆滿前2年內提出注冊申請”修改為“申請人根據專利狀況自行決定生產上市日期，不得侵犯他人專利權”。因此，新藥研發企業研究可能有很好的臨床應用前景的新藥時，應盡快申請專利保護；對有很好的臨床應用前景的新藥在其保護期結束前，可采取搶先申請獲得仿制權的方式，或仿制具有相近有效成分的藥物來代替仿制藥[10]。

4 我國藥品注冊制度調整對現場核查的影響

藥品注冊制度改革后，現場核查由原我國藥品注冊制度要求研制現場、申報資料審核和生產現場核查分階段進行，調整為新藥申報的同時進行檢查。

4.1 對現場核查中資料審核的影響

現場核查、資料審核中原始記錄及數據的完整性、真實性檢查為現場核查的重點內容。對新藥研發企業來說，注冊申請提交的資料必須具備完整性和真實性。新藥研發企業在研發過程中必須保證原始數據是在試驗過程中產生的真實記錄，應避免事后抄寫、修改數據等行為，保證試驗記錄、原始資料與申報資料的一致，嚴格杜絕修改數據和造假現象的發生[11]。

4.2 對現場核查審評的影響

新藥申報后，由申報所在省級食品藥品監督管理局委派相關專家對研制情況和原始資料，以及樣品批量生產過程進行嚴格的現場核查。藥品注冊制度調整后，對研制藥品申報資料的具體要求和研制現場審核的標準有了很大的提高。

《工作方案》將生產工藝和工藝控制中擬定大生產規模由原來的不得超過注冊生產規模的10倍，修改為擬定大生產規模及依據。新藥研發企業在擬定大生產規模時不再有硬性限制，而是由新藥研發企業根據自身情況自由選擇規模并寫明依據，更具有靈活性和可操作性。

新藥研發企業應制訂可操作的、完善的符合申報要求的研發流程。該流程應具有實際生產的可操作性和可控性，可以用于生產車間的大生產。只有申報工藝與大生產工藝一致，才能保證上市的藥品質量與研發藥品質量的一致性[12]，符合現場核查審評的要求。

5 討論與建議

由上可知，我國調整后的藥品管理制度對于新藥、仿制藥有了新的定義；對藥品的研發條件和研發過程及研發的現場檢查均作了具體的要求和規定；對藥品注冊申報資料的內容、要求等方面作出了相關調整；加大了對于專利和專利權人的保護；要求新藥應評估其市場價值和臨床優勢。

因此，新藥研發企業應在實施上市許可人管理制度試點的基礎上盡早確立藥品上市許可人管理制度，提高新藥研發企業經營的效率和效益；新藥研發應關注臨床療效和市場需求，重點關注對常見病、多發病和重大疾病有良好臨床療效的藥品，治療罕見病、老年人和兒童疾病等的藥品可利用綠色通道或快速審批通道加快藥品注冊速度；新藥研發企業應改善研發條件，規范研發過程的管理，確保研發有效、順利進行。

5.1 確立藥品上市許可人管理制度

2015年11月，全國人民代表大會授權國務院在我國十省進行藥品上市許可人制度試點。試點行政區域內的藥品研發機構或者科研人員可作為藥品注冊申請人，提交藥物臨床試驗申請、藥品上市申請；申請人取得藥品上市許可及藥品批準文號的，可以成為藥品上市許可持有人[13]。上市許可人制度將上市藥品的所有權與生產權分離，有效抑制了藥品研發低水平重復的現象，實現了對藥品研發的鼓勵、研發資源的優化配置，提高了藥品的安全性、有效性和質量可控性。一方面，新藥研發企業應盡快建立藥品上市許可人管理制度，組建自己的藥品上市許可人部門，專門負責藥品的注冊，提出藥品上市許可申請并獲得藥品上市許可批件，以盡快獲批成為藥品上市許可持有人，管理企業自有所有權的藥品和與其他企業合作生產的藥品，管理藥品的安全性、有效性，控制藥品的質量。另一方面，研發機構和科研人員也可申請并取得藥品批準文號，成為藥品上市許可持有人，執行藥品上市許可人制度，靈活選擇與藥品生產企業合作，嚴格把關生產，達到雙贏的效果。新藥研發企業研發的新藥如果本企業沒有條件生產，可以通過藥品上市許可人部門管理，尋找符合生產條件的企業委托生產，以降低固定資產投入、加快成果轉化[14]。

5.2 合理利用綠色通道或快速審批通道

我國大力支持創新藥的研發，鼓勵市場短缺藥和創新藥的研發和生產，對于全新的國內外均無生產的藥品，或有良好臨床療效，能治療重大疾病、罕見病、老年人和兒童疾病等的藥品可向CFDA藥品審評中心提出優先審評或加快審評的申請。通過審評的新藥研發企業可以利用這一快速審批通道使企業在研發這類新藥的過程中獲得政府支持，在立項、研發、申報等各個環節開啟綠色通道，享受重點培育、先期指導和全程跟蹤服務，加快審批速度，縮短審批時間，提升藥品注冊成功率，加速孵化新藥上市，縮短投資收益期，增加收益率。

5.3 規范研發過程管理

新藥研發企業加強研發過程管理，從立項階段到研究開發階段、申請臨床研究階段、臨床研究階段、申報生產階段、審批階段和生產階段，嚴格按照我國藥品注冊制度對以上階段實施全程控制監督管理，制定符合我國藥品注冊審批要求的全面管理規范并落實執行。

CFDA應針對藥品臨床試驗數據失真、偽造等問題，展開藥物臨床試驗自查、核查工作，確保資料的真實、有效。伴隨數據打假工作的落實及實施，眾多制藥企業大量撤回申報品種。這一現象警示新藥研發企業研發過程必須規范化管理，否則很難通過藥品注冊審批。

綜上所述，本文通過對我國藥品注冊制度調整的理論和實際工作方面的研究，指導新藥研發企業解決實際工作中出現的問題，為新藥研發企業在藥品注冊審評審批中加速通過提供支持，旨在避免人力物力的浪費，實現最大化企業收益。我國制藥產業的蓬勃發展，藥品注冊制度的調整、相關要求的逐步提高并與國際接軌，對于促進新藥研發、控制藥品的質量和療效有著至關重要的作用。為符合調整后的藥品注冊制度的要求，新藥研發企業應按照調整后制度要求管理，從立項到審批后生產的研發全過程，及時調整、修正不適應現有制度要求的部分，為快速通過藥品注冊審批做好充足準備。

[1] 國家食品藥品監督管理總局.化學藥品注冊分類改革工作方案[S].2016-03-04.

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Study on the Effect of Drug Registration System Adjustment on New Drug Research and Development in China

FENG Ailing，GUO Fuli，XING Hua（College of Business Administration，Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang 110016，China）

OBJECTIVE：To provide reference for improving the registration success rate of new drug research and development（R&D）enterprises after adjusting drug registration system in China.METHODS：The national drug policies，regulations and related documents were comprehensively studied and combed to explore the main contents of drug registration system adjustment and its effects on the R&D forms，drug patent and on-site verification.The suggestions were put forward.RESULTS&CONCLUSIONS：The adjusted drug management system showed new definitions for new drugs and generic drugs in China，as well as detailed requirements and regulations for drug R&D conditions，process and on-site inspection.It enhanced the protection of patents and patentees.The new drugs should be assessed its market value and clinical advantages.Data contents and requirements for drug registration declaration were made the relevant adjustments.New drug R&D enterprises should develop drug listed license management system as early as possible based on the implementation of listed license management system pilot，improve its efficiency and benefit.The new drug R&D should notice the clinical efficacy and demand of market，focus on the drugs with good clinical efficacy in common diseases，frequently-occurring diseases and major diseases；and those for treating rare diseases，the elderly and children disease can use"easy access"or fast track to accelerate the speed of drug registration.New drug R&D enterprises should improve the R&D conditions，and standardize the management of development process to ensure the effective and smooth development.

Drug registration；System adjustment；New drug research and development；New drug research and development enterprises；Effect

R951

A

1001-0408（2017）22-3025-05

2016-12-09

2017-05-16）（編輯：劉明偉）

＊碩士研究生。研究方向：醫藥政策與管理。電話：024-23986543。E-mail：761782930@qq.com

#通信作者：副教授，博士。研究方向：醫藥政策與管理、新藥研發項目管理。電話：024-23986543。E-mail：gsglxyxh@126.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.22.01