噴霧干燥固體分散技術增加藥物溶解性的主要影響因素研究Δ

李 杰，柳文潔，程澤能（中南大學湘雅藥學院，長沙 410000）

·綜述講座·

噴霧干燥固體分散技術增加藥物溶解性的主要影響因素研究Δ

李 杰＊，柳文潔，程澤能#（中南大學湘雅藥學院，長沙 410000）

目的：為研究者在處方篩選與工藝改進時提供參考。方法：以“噴霧干燥”“固體分散”“增溶”“Spray drying”“Solid dispersion”“Solubility enhancement”等為關鍵詞，組合查詢2005－2016年在PubMed、Elsevier Science、中國知網、萬方等數據庫中的相關文獻，對運用噴霧干燥技術制備固體分散體過程的物料因素和工藝條件進行綜述。結果與結論：共檢索到相關文獻664篇，其中有效文獻40篇。噴霧干燥固體分散技術是噴霧干燥與固體分散技術的結合，作為可提高藥物溶解度與生物利用度的重要技術，其所得顆粒的理化性質受物料因素與工藝因素共同影響。物料因素主要包括載體、溶劑及添加劑等；工藝因素主要包括進料速度、料液霧化及進出口溫度等。噴霧干燥固體分散技術在提高生物藥劑學分類系統Ⅱ類和Ⅳ類分子的溶解度與生物利用度中應用廣泛。從熱力學和分子水平探究固體分散體中藥物無定形形態的穩定性與探究該技術在常規口服制劑與緩釋制劑中的應用將是研究的新方向。

噴霧干燥；固體分散體；增溶；影響因素

近年來，出現了許多基于藥物靶點受體結構合成的新化學實體，但大多水溶性較差[1]。據報道，其中40%都是不溶于水或者親脂性的，提高藥物溶解度與生物利用度成為現今研究重點[2]。

噴霧干燥固體分散技術是指通過噴霧干燥技術制備固體分散體從而提高藥物溶解度與生物利用度的技術，在制藥工業領域中具有廣泛應用前景[3]。噴霧干燥制備工藝過程簡單、干燥溫和、所得顆粒粒徑分布窄[4]，同時所制得的固體分散體中活性成分主要以無定形形式均勻分散，具有較高的吉布斯能，故而在溶解時所需能量較少[5-6]；此外，更好的多孔性、潤濕性以及表面積的小粒徑結構，均是其生物利用度提高的重要原因[7]。

但是，在其運用中存在諸多因素均可影響所得顆粒的物理化學性質，如物料因素（載體、溶劑、添加劑）與工藝條件（進料速度、料液霧化、進出口溫度等）。筆者以“噴霧干燥”“固體分散”“增溶”“Spray drying”“Solid dispersion”“Solubility enhancement”等為關鍵詞，組合查詢2005－2016年在PubMed、Elsevier Science、中國知網、萬方等數據庫中的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻664篇，其中有效文獻40篇。現對運用噴霧干燥技術制備固體分散體過程的物料因素和工藝條件進行綜述，以期為研究者在處方篩選與工藝改進時提供參考。

1 物料因素

1.1 載體

固體分散體中聚合物載體不僅有助于增加藥物的溶出速度和溶解度，而且還通過降低其分子流動性、提高其玻璃化轉變溫度（Tg），從而提高藥物的固態物理穩定性[8]。噴霧干燥載體的選擇對藥物在體內外條件下維持無定形狀態的穩定具有顯著影響。在選擇聚合物載體前有許多指標需要評價，如Tg、聚合物性質（陰離子/陽離子）和官能團影響、吸濕性、有機溶劑中的溶解度以及熱穩定性等。固體分散體中聚合物主要起到潤濕作用、分子流動抑制作用、結晶抑制作用等[9]。在噴霧干燥技術中常使用的聚合物為腸溶聚合物、親水性聚合物、兩親性聚合物及表面活性劑等[10-11]。

Knopp MM等[12]通過吲哚美辛-聚乙烯吡咯烷酮（PVP）二元體系考察不同分子量PVP對藥物-聚合物復合體中藥物溶解度的影響，發現藥物的溶解度取決于藥物-聚合物之間的相互作用，而不是聚合物的分子量。Zhao M等[13]研究發現，聚合物黏度在穩定固體分散體中起重要作用，并且聚合物的Tg與分散體的穩定性成反比關系。Pawar JN等[14]分別以乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、羥丙基甲基纖維素和丙烯酸樹脂為載體材料，通過噴霧干燥法制備蒿甲醚固體分散體時發現，由這些載體材料制備的固體分散體中結晶態蒿甲醚均有所減少，并且其溶出均有所增加；此外，分散體中藥物的溶解度與其親水性聚合物的比例成正比。

1.2 溶劑

選擇適當的溶劑系統對制備所需結構和物理化學性質的固體分散體是同樣重要的。對溶劑系統來說，必不可少的條件就是找出一個共同的溶劑系統以溶解所有原料組分。故而噴霧干燥溶劑系統的主要選擇標準包括對藥物與載體有好的溶解性、物料具有可接受的黏度、低毒性、易揮發、維持物料穩定、不可燃等。常用溶劑為水、乙醇、甲醇、丙酮、三氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亞砜等[15]。

為了得到產率高、流動性好的產品，應首先考慮溶劑的揮發性。通常，低沸點的溶劑容易蒸發，故而產品產率較高[16]。溶劑蒸發速率也對液滴的硬化及顆粒的形成存在一定影響，進而影響其顆粒結構和堆密度[17]。

料液黏度及表面張力也是溶劑選擇的重要指標，因其是料液霧化過程的主要影響因素，可對噴霧干燥過程及產品性質造成影響。Al-Obaidi H等[18]以噴霧干燥技術制備灰黃霉素-PVP顆粒時評價了2種溶劑組合的差異，發現由乙腈-甲醇制備的顆粒粒徑較由乙腈-水制備的小，并且由乙腈-甲醇組成的物料黏度（0.554 cP）較由乙腈-水組成的物料黏度（1.39 cP）小。

此外，介電常數是溶劑極性的重要指標，其數值越高，溶劑極性越大。通常來說，分隔兩個帶相反電荷的帶電體所需能量與介質的介電常數成反比，也就是介電常數大的溶劑，隔開離子的能力也較大[19]。加入共溶劑可通過降低溶劑的介電常數而增加疏水性分子的溶解度；對于極性分子，因水具有高介電常數，故就是優良溶劑。此外，溶劑介電常數變化對可電離藥物的溶解度亦具有顯著影響，高的介電常數可造成藥物離子化程度較高，故而增加其溶解度[20]。

1.3 添加劑

目前，關于固體分散體的研究越來越多地轉移到添加除載體聚合物外的第三種或更多組分，以保證藥物儲存期間穩定在其無定形形態。最常用的添加劑為表面活性劑，其通過提高潤濕性及降低藥物貯存期間的晶型轉化來改善藥物的溶解性和物理穩定性。此外，助流劑、干燥劑也常用來改善粉體的流動性及產率，并減少噴霧干燥室內顆粒黏壁的傾向。在噴霧干燥中也可添加其他助劑，如崩解劑、pH調節劑、絡合劑等[21-22]。

膠體二氧化硅的使用可使粉體與噴霧干燥器壁間靜電的產生最小化，從而提高產率并改善粉體流動性。此外，多孔二氧化硅也可作為吸附劑使用，并且由于其提供了更多的表面積，故增強溶解的作用也很顯著[23]。Planin?ek O等[24]已開發出含多孔二氧化硅的固體分散體，并指出多孔二氧化硅在增強藥物溶解性方面具有顯著作用。Ambike AA等[25]研究發現，二氧化硅可有效提高低Tg藥物的流動性與穩定性。此外，Shen SC等[26]也認為，噴霧干燥料液中加入二氧化硅對藥物溶解、產率和穩定性等有提高作用。

Makai Z等[27]就乳糖對噴霧干燥顆粒表面性質的影響進行評價，通過比較群多普利微晶、基于海藻酸鹽的噴霧干燥載藥顆粒、基于海藻酸鹽與乳糖的噴霧干燥載藥顆粒這3種組成中群多普利的溶出時發現，含有乳糖組分的顆粒中藥物釋放是最快的，并推測乳糖的應用引起了顆粒表面極性的顯著增加，從而加速了藥物的溶解。

藥物的無定形形態具有最高的自由能和熵，相比于結晶態，其分子運動更活躍，這就導致了更高的表觀溶解度和溶出速率；但高的內能和分子運動亦可造成貯存期間無定形藥物的結晶化[28]。故而，藥物在貯存期間無定形狀態的穩定性相較于提高制劑的溶出與體內療效更為重要。在不同研究中，人們使用不同的穩定劑或表面活性劑與藥物-聚合物混合，以提高固體分散體的穩定性。Chen J等[29]就表面活性劑對塞來昔布無定形固體分散體（ASD）結晶的影響進行考察時發現，十二烷基硫酸鈉和聚山梨酯80可促進ASD懸浮液結晶；而其他表面活性劑，包括牛磺膽酸鈉和Triton X100則表現出結晶抑制作用，因此認為表面活性劑的選擇對避免ASD中藥物的結晶化至關重要。

2 工藝條件

2.1 進料速度

進料速度是影響噴霧干燥效率及顆粒性質的重要參數之一，其設定應綜合考慮噴霧干燥設備的干燥能力、物料的干燥特性及產品規格要求等。除了對物料霧化及液滴大小有影響外，進料速度也會影響顆粒在干燥室、輸送機、旋風分離器或袋式過濾器中的停留時間，同時其還會影響出口溫度。

Littringer EM等[30]研究發現，藥物溶解度的增強與進料速度成反比。Kanojia G等[31]研究發現，增大進樣速度不僅會造成溶劑蒸發不充分、出口溫度降低，而且會對產率造成影響。?erpnjak K等[32]則在甲氧萘丙酸載藥顆粒制備過程中發現，在高進料速度下制備的顆粒粒徑較大。

2.2 料液的霧化

霧化的目的是將料液分散成細小液滴，提供一個非常大的表面，以促進溶劑蒸發和顆粒的分離。霧化器通常沿著進料口裝配在干燥組件上，以保證進料溶液和干燥氣體之間的均勻混合。在制藥工業中，最常用的霧化器有雙流體式霧化器、壓力式霧化器、離心式霧化器、聲波能量式噴嘴[33]等。霧化器的選擇取決于料液的性質及產品規格要求。

目前，多流體噴嘴霧化器在噴霧干燥中的應用廣泛。Ozeki T等[34]在藥物/麥芽-β-CD微球對藥物生物利用度改善作用的研究中使用四流體噴嘴，從而克服了為同時溶解水不溶性藥物與水溶性載體而使用共溶劑的問題，因該噴嘴有兩個液體通道和兩個氣體通道，允許藥物和載體分別溶解在適合的溶劑中。同樣，Chen R等[35]通過四流體噴嘴同時遞送藥物和聚合物溶液以制備無定形固體分散體，并發現相對于單一溶劑制備的顆粒，兩種溶劑制備的顆粒可在肺部更有效地分布，且在增強藥物吸收方面表現更好。

相較于傳統噴霧干燥所制備的顆粒粒徑分布不可控，電噴霧霧化所制備顆粒尺寸和形態較為可控，故而在制藥領域中具有廣泛的應用[36]。在噴霧過程中，物料被泵輸送至噴嘴處，在通過噴嘴的同時噴嘴也被施加一個高的電位差，所形成的電場使從噴嘴噴出的射流分裂成粒徑在微米范圍的單分散液滴[37]。Ghayempour S等[38]通過調節噴霧干燥參數，使所制備的顆粒平均粒徑范圍為80 nm～900 μm。此外，電噴霧還可用于生產難以用其他手段來獲得的復雜結構的細小顆粒[37]。

2.3 進出口溫度

進出口溫度會影響一些重要參數，如顆粒大小、表面粗糙度、密度、黏性、殘余溶劑、水分水平等。進口及出口溫度的設置應全面考慮物料相分離、殘留溶劑及顆粒塑化等。在進行噴霧干燥過程后，通常會對顆粒進行次級干燥以去除殘余溶劑，因為殘余的溶劑會通過增加分子遷移而導致晶體的增長[30]。

Mass SG等[39]在3個不同出口溫度下對15%甘露醇水溶液進行噴霧干燥時發現，出口溫度最低時所制備的顆粒其內部沒有空穴或空隙的產生，并認為出口溫度低時由溶劑蒸發造成的內部壓力更低，溶劑逃逸時間充足而不會破壞固體形態。此外，Paramita V等[40]也發現，在較高出口溫度下制備的噴霧干燥粉末中，中空顆粒的比例較高。

3 結語

對于低水溶性的藥物來說，如何提高其溶解度與生物利用度是一大難題。制劑研究者已證實，通過制備不定形固體分散體可有效克服BSCⅡ類和Ⅳ類分子的溶解度問題[11]。噴霧干燥固體分散技術作為一種工藝簡單、經濟、方便、產品粒徑合理的固體分散體制備技術，雖然已經在制藥工業領域中得到廣泛應用，但其在運用過程中還存在以下問題：（1）要求霧化微粒在幾秒或幾毫秒內完成快速干燥過程，以防止藥物和聚合物成分之間的相分離[10]，這就對研究者在確定處方組成（特別是溶劑）和工藝因素（特別是進料的速度、進出口的溫度）時提出了較高要求；（2）維持固體分散體中藥物晶型的穩定仍為現今研究中的一大難題，更好地了解熱力學和分子水平過程，如玻璃化轉變、分子流動性、脆性、反玻璃化、藥物和聚合物的分子相互作用等，對于設計高效而穩定的無定形藥物遞送系統至關重要[9]；（3）目前噴霧干燥固體分散技術的研究方向主要集中在吸入劑（即肺部靶向給藥制劑）與中藥制劑等領域，制劑研究者可將其作為載藥前體制備技術，進一步應用在普通口服制劑與緩釋制劑等其他劑型的研究和開發中。

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R994

A

1001-0408（2017）22-3139-04

2016-10-25

2017-02-14）

（編輯：余慶華）

國家自然科學基金資助項目（No.81503023）

＊碩士研究生。研究方向：藥物新劑型及臨床前藥動學研究。電話：0731-88927962-805。E-mail：leejie1220@163.com

#通信作者：教授，博士生導師，博士。研究方向：新藥臨床前藥動學研究及早期臨床試驗。電話：0731-88927962-805。E-mail：chengzn@csu.edu.cn

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.22.31