銀杏葉提取物治療慢性阻塞性肺疾病作用機制的研究進(jìn)展

張鵬飛，廖麗君，譚玉萍

1.530001廣西南寧市,廣西中醫(yī)藥大學(xué) 2.530011廣西南寧市,廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院呼吸內(nèi)科

·新進(jìn)展·

銀杏葉提取物治療慢性阻塞性肺疾病作用機制的研究進(jìn)展

張鵬飛1，廖麗君1，譚玉萍2*

1.530001廣西南寧市,廣西中醫(yī)藥大學(xué) 2.530011廣西南寧市,廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院呼吸內(nèi)科

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種累及氣道、肺實質(zhì)和肺血管的慢性炎癥，其特征為不完全可逆性氣流受限呈進(jìn)行性發(fā)展。隨著當(dāng)今醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，人們對于COPD有了更深入的了解，西醫(yī)診療技術(shù)也有了較大進(jìn)步，但其發(fā)病率及病死率仍居高不下。因此如何在原有西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上找到新的治療方法成為當(dāng)前研究的熱點之一。近年來有關(guān)銀杏葉提取物(GBE)治療COPD的研究取得了一定成就，本文就其作用機制進(jìn)行概述，為臨床GBE治療COPD提供一定的理論參考。

肺疾病，慢性阻塞性；藥理作用分子作用機制；綜述；銀杏葉提取物

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以不完全可逆性氣流受限為主要特征的疾病，常與肺部對有害氣體或有害顆粒的異常炎性反應(yīng)密切相關(guān)[1]。由于其發(fā)病率及病死率均較高，社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，已成為一個重要的全球公共衛(wèi)生問題[2]。醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為COPD發(fā)病機制主要涉及炎性反應(yīng)、氧化損傷、蛋白酶-抗蛋白酶失調(diào)、免疫功能障礙等多個方面[3-4]。銀杏葉提取物(GBE)是從銀杏的干燥葉中提取的有效藥用成分，研究表明GBE具有抗氧化、提高機體免疫功能等作用[5]。本文對近年來有關(guān)GBE治療COPD的研究進(jìn)行綜述，探討GBE治療COPD的作用機制。

1 COPD的發(fā)病機制

1.1 慢性氣道炎癥 COPD的主要病變特征是以淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞(PMN)和巨噬細(xì)胞(AM)浸潤為主的慢性氣道炎癥[6]。AM能直接被煙草提取物激活，從而調(diào)節(jié)炎性因子，其數(shù)量在COPD患者的氣道、肺部、支氣管肺泡灌洗液(BALF)、痰液中均有升高[7]。PMN在COPD患者的BALF和痰液中數(shù)量最多，但在氣道和肺實質(zhì)之中未見異常[4]。而除了常見的炎性細(xì)胞外，細(xì)胞因子和炎性遞質(zhì)也參與了COPD的形成，與COPD發(fā)病有關(guān)的主要細(xì)胞因子有白介素8(IL-8)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等，主要炎性遞質(zhì)是白三烯B(LTB)[8]。TNF-α和IL-8作為主要的炎性遞質(zhì)參與了介導(dǎo)氣道炎性反應(yīng)，二者相互作用、相互促進(jìn)，加速局部炎癥的發(fā)生發(fā)展，可導(dǎo)致氣道結(jié)構(gòu)重塑和氣流阻塞，最終對COPD的發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生影響[9]。

1.2 氧化-抗氧化失衡 氧化-抗氧化失衡是發(fā)生COPD的重要機制，COPD急性加重期(AECOPD)時氧化應(yīng)激反應(yīng)進(jìn)一步加劇。香煙煙霧和其他有害顆粒吸入人體后產(chǎn)生過多的氧化物，可直接損害肺組織[10]。體內(nèi)氧化劑可分為內(nèi)源性氧化劑和外源性氧化劑,內(nèi)源性氧化劑主要是細(xì)菌感染和炎癥時,由肺泡單核細(xì)胞、PMN、AM激活產(chǎn)生的；外源性氧化劑主要來源于臭氧、吸煙等接觸有害氣體或顆粒時產(chǎn)生的氧化物[11]。氧化物可直接作用并破壞許多生化大分子如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸等，導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙或細(xì)胞凋亡，還可以破壞細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)，引起蛋白酶-抗蛋白酶失衡[12]。肺內(nèi)抗氧化劑主要包括水溶性維生素C、半胱氨酸、尿酸、巰基蛋白和一些脂溶性抗氧化劑,如維生素E。氧化-抗氧化失衡可使氣道上皮細(xì)胞受損,抗蛋白酶失活，PMN在肺內(nèi)浸潤增多并活化,炎性因子基因及調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子活性增強,進(jìn)而導(dǎo)致肺部炎性反應(yīng),是COPD慢性損傷的重要機制[13]。

1.3 蛋白酶-抗蛋白酶失衡 呼吸道肺ECM重塑是COPD不可逆性氣流受限的重要病理基礎(chǔ)[14]。其發(fā)病機制主要是蛋白酶過量導(dǎo)致與抗蛋白酶失衡，最終引起肺組織結(jié)構(gòu)破壞，氣腔擴(kuò)大[15]。研究表明，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)在由吸煙引起的COPD的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用，MMPs可降解ECM和基底膜大部分蛋白成分，參與COPD氣道重塑[16]。

1.4 免疫機制 COPD自身免疫損傷涉及機體免疫應(yīng)答的多個環(huán)節(jié)，充分認(rèn)識COPD的自身免疫損傷機制，將有助于更好地闡釋COPD炎癥持續(xù)和氣流受限進(jìn)展的根本原因[17]。研究表明，AECOPD患者存在明顯的免疫功能紊亂，白細(xì)胞計數(shù)、PMN、CD4+細(xì)胞、自然殺傷(NK)細(xì)胞等水平降低[18-19]。有研究認(rèn)為淋巴細(xì)胞參與COPD的發(fā)病過程，特別是CD8+淋巴細(xì)胞家族成員在COPD發(fā)病進(jìn)程中起著非常重要的作用[20]。

2 GBE治療COPD的作用機制

2.1 抑制炎性反應(yīng) COPD是由多種細(xì)胞和炎性遞質(zhì)參與的慢性氣道炎性反應(yīng)性疾病，無論在COPD的發(fā)病起始還是在COPD的整個病程中，炎癥一直被認(rèn)為是最重要的機制[21]。COPD氣道炎性細(xì)胞浸潤以PMN為主，IL-8能夠特異性趨化和激活PMN，激活后的PMN合成并釋放IL-8、TNF-α等細(xì)胞因子和炎性遞質(zhì)，在炎性反應(yīng)中發(fā)揮持續(xù)效應(yīng)，放大炎性反應(yīng)[22]。研究表明，GBE可降低AECOPD患者血清IL-8、TNF-α水平，抑制炎性細(xì)胞生成，對AECOPD氣道炎癥具有明顯的抑制作用[23]。有研究顯示，GBE可使COPD患者誘導(dǎo)痰PMN百分比、IL-8水平顯著下降，第1秒末用力呼氣容積(FEV1)占預(yù)計值百分比顯著升高[24]。張華玲等[25]研究GBE對COPD大鼠血清、BALF中C反應(yīng)蛋白(CRP)水平及氣道炎癥的影響發(fā)現(xiàn)，GBE可以降低血清及BALF中CRP水平，抑制氣道炎性反應(yīng)，提示GBE具有抑制COPD氣道及全身炎性反應(yīng)的作用。

2.2 抗氧化應(yīng)激 研究表明，氧化應(yīng)激、氧化-抗氧化失衡在COPD患者發(fā)病及進(jìn)展過程中具有重要作用，且與炎性反應(yīng)密不可分[26]。GBE是從銀杏的干燥葉中提取的有效藥用成分，其主要成分包括黃酮類、萜類內(nèi)酯及有機酸類等。抗氧化作用是GBE的主要藥理作用之一。黃酮類化合物屬于天然抗氧化劑，能清除羥自由基、脂質(zhì)過氧化自由基、超氧陰離子及一氧化氮等，從而抑制氧自由基反應(yīng)及脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，抑制丙二醛等毒性物質(zhì)的產(chǎn)生；同時參與自由基反應(yīng)酶活性的調(diào)節(jié)，減輕氧自由基和脂質(zhì)過氧化損傷[27]。同時GBE還可參與調(diào)節(jié)和提高過氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化酶的活性,從而加快自由基的清除[28]。

2.3 維持蛋白酶-抗蛋白酶系統(tǒng)的平衡 蛋白酶-抗蛋白酶失衡在COPD特別是肺氣腫的發(fā)病過程中起著重要作用。正常情況下,肺組織內(nèi)含有充分的抗蛋白酶保護(hù)肺組織免受蛋白酶的溶解破壞。然而當(dāng)肺組織發(fā)生病變時,如在吸煙或吸入有害氣體、有毒顆粒而誘發(fā)周圍氣道和肺實質(zhì)炎性反應(yīng)時,則會引起蛋白酶釋放增多,當(dāng)體內(nèi)的抗蛋白酶不足以對抗過多的蛋白酶時,便引起大量蛋白酶分解消化肺組織，導(dǎo)致肺組織破壞,發(fā)生肺氣腫。MMPs是一組金屬依賴的可降解ECM的蛋白酶，組織金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs)是MMPs的組織抑制劑。丁明橋等[29]通過研究GBE對肺纖維化大鼠模型肺組織基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)及其組織抑制物-1(TIMP-1)表達(dá)的影響發(fā)現(xiàn),GBE對MMP-9及TIMP-1均有一定程度的抑制作用，并能使MMP-9與TIMP-1維持相對平衡關(guān)系。有研究表明GBE可使低溫體外循環(huán)時肺MMP-2、MMP-9水平降低[30]。

2.4 增強機體免疫功能 國外有研究表明，老年COPD患者在穩(wěn)定期免疫功能低下，容易引起下呼吸道細(xì)菌定植，是促進(jìn)氣道炎性反應(yīng)并導(dǎo)致肺功能進(jìn)行性下降的重要原因[31]。單核巨噬細(xì)胞作為機體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，具有強大的吞噬能力,能吞噬侵入機體內(nèi)的病原體和有害異物。覃紅斌[32]研究發(fā)現(xiàn)，GBE能提高大鼠腹腔AM的吞噬能力。細(xì)胞免疫是T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的一種重要的免疫反應(yīng),GBE能增加T淋巴細(xì)胞的數(shù)量,調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群的平衡,對細(xì)胞免疫具有促進(jìn)作用。熊平源等[33]研究發(fā)現(xiàn),GBE能通過調(diào)整CD4+/CD8+來增強小鼠免疫功能,增加小鼠淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化活性。黃其春等[34]認(rèn)為GBE能促進(jìn)免疫器官的發(fā)育、對單核巨噬細(xì)胞及NK細(xì)胞的免疫有促進(jìn)作用，同時對體液免疫以及細(xì)胞免疫也有促進(jìn)作用。

2.5 其他作用機制 研究表明，GBE可以顯著改善AECOPD患者的臨床癥狀,降低血液黏度,改善肺功能,預(yù)防血栓的形成[35]。譚玉萍等[36]在探討GBE對COPD大鼠氣道及肺血管重塑的干預(yù)作用中發(fā)現(xiàn)，GBE不僅能減輕肺泡融合，還能抑制血管平滑肌細(xì)胞增生及肺血管重塑。張曉林等[37]在觀察銀杏達(dá)莫注射液對AECOPD患者血液流變學(xué)的影響時發(fā)現(xiàn)，銀杏達(dá)莫注射液有效改善了患者的血液流變學(xué)異常及肺循環(huán)障礙，從而改善了患者的心肺功能。

3 結(jié)語

COPD是一種常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，其主要特點是慢性氣道炎癥和不完全可逆性氣流受限，并呈進(jìn)行性發(fā)展，主要累及肺，但也可引起全身不良反應(yīng)。隨著全球空氣污染加重、人口老齡化問題日益突出以及吸煙人群的增多，COPD的發(fā)病率及病死率呈逐年上升趨勢，已成為世界各國廣泛重視的公共衛(wèi)生問題[2]。當(dāng)前COPD的治療主要以氧療、抗感染、解痙平喘、止咳化痰等對癥治療為主。雖然這些治療可以提高患者的生活質(zhì)量、降低AECOPD出現(xiàn)的頻率、短期內(nèi)改善肺功能，但是從長期的臨床試驗來看，其并不能有效阻止患者病情的進(jìn)展，也不能改變患者肺功能進(jìn)行性下降的趨勢[38]。而且西醫(yī)治療多注重對癥支持治療，很少從COPD的發(fā)病機制上尋求治療方法。COPD的發(fā)病機制主要與炎性反應(yīng)、氧化-抗氧化失衡、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、免疫功能障礙等有關(guān)。因此尋找針對COPD發(fā)病機制，且具有多靶點治療作用的新藥，成為當(dāng)前國內(nèi)外研究的熱點。GBE是從傳統(tǒng)中藥銀杏的干燥葉中提取的具有獨特藥理活性的混合物，藥理研究結(jié)果顯示，GBE中含有黃酮類、萜類內(nèi)酯、有機酸等多種化學(xué)成分[38]。本文通過對近年來關(guān)于GBE治療COPD的研究進(jìn)行綜述，發(fā)現(xiàn)GBE具有抑制炎性反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激、維持蛋白酶-抗蛋白酶系統(tǒng)的平衡、增強機體免疫功能等作用。

通過分析近年來有關(guān)COPD發(fā)病機制以及GBE防治COPD的文獻(xiàn)，可以得出以下結(jié)論:(1)COPD的發(fā)病機制主要與慢性氣道炎癥、氧化-抗氧化失衡、蛋白酶-抗蛋白酶失調(diào)、免疫功能障礙有關(guān)。(2)GBE具有針對COPD發(fā)病機制的多靶點治療作用，此外GBE還能改善COPD患者的臨床癥狀、降低血液黏度、改善肺功能、抑制肺血管重塑。由于GBE的復(fù)合成分，決定了其具有多靶點綜合治療作用，且不良反應(yīng)少，具有非常廣闊的臨床應(yīng)用前景。(3)COPD的病理機制非常復(fù)雜，因此在機制研究方面還需要進(jìn)一步深入。

作者貢獻(xiàn)：張鵬飛負(fù)責(zé)論文的設(shè)計與實施、資料收集整理、撰寫論文并對文章負(fù)責(zé)；廖麗君主要負(fù)責(zé)文獻(xiàn)資料收集與整理；譚玉萍負(fù)責(zé)論文成文后的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：崔莎)

Recent Developments in the Mechanism of Ginkgo Biloba Extract in the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease

ZHANGPeng-fei1,LIAOLi-jun1,TANYu-ping2*

1.GuangxiUniversityofChineseMedicine,Nanning530001,China2.DepartmentofRespiratoryMedicine,RuikangHospitalAffiliatedtoGuangxiUniversityofChineseMedicine,Nanning530011,China

*Correspondingauthor:TANYu-ping,Chiefphysician;E-mail:tanlaoshi1226@126.com

Chronic obstructive pulmonary disease(COPD) is a kind of chronic inflammation involving the airway,lung parenchyma and vessels,which is characterized by progressive development of incompletely reversible airflow limitation.With the development of medical technology,interventions for COPD have made great progress,but the incidence and mortality of COPD remain high.Therefore,finding the new treatment regimen on the basis of western medicine therapy becomes a focus of current research.As treating COPD with Ginkgo biloba extract(GBE) has obtained some achievements in recent years,we reviewed the mechanism of GBE in treating the disease,with a view to providing a theoretical reference for clinical treatment.

Pulmonary disease，chronic obstructive;Molecular mechanisms of pharmacological action;Review;Ginkgo biloba extract

國家自然科學(xué)基金資助項目(81260005)

R 563.9

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.15.024

2016-09-12；

2017-02-24)

*通信作者：譚玉萍，主任醫(yī)師；

E-mail:tanlaoshi1226@126.com

張鵬飛，廖麗君，譚玉萍.銀杏葉提取物治療慢性阻塞性肺疾病作用機制的研究進(jìn)展[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20(15)：1906-1910.[www.chinagp.net]

ZHANG P F,LIAO L J,TAN Y P.Recent developments in the mechanism of Ginkgo biloba extract in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease[J].Chinese General Practice，2017，20(15)：1906-1910.