細小病毒衣殼蛋白功能研究進展

王心舞，冷雪，劉東旭，杜銳

(1.吉林農業大學動物科學與技術學院，吉林 130118；2.吉林農業大學研究生院，吉林 130118)

細小病毒衣殼蛋白功能研究進展

王心舞1，冷雪1，劉東旭1，杜銳2*

(1.吉林農業大學動物科學與技術學院，吉林 130118；2.吉林農業大學研究生院，吉林 130118)

細小病毒是目前為止發現的最小的單股DNA病毒，在自然界分布極廣并與多種疾病相關。該病毒衣殼中主要包含三種蛋白：VP1、VP2、VP3，這些衣殼蛋白參與了病毒感染的整個過程。VP1通過核定位信號(NLS)介導病毒感染性，協助病毒完成核內定位。VP2經“反受體”與細胞受體相互作用促進病毒進一步內化，與此同時VP1與VP2 N’末端共同作用完成核轉運。裂解蛋白VP3僅存在于細小病毒科少數成員中，其功能未被完全確定，猜測可能是衣殼蛋白骨架。該病毒對外界理化因素有極強的抵抗力，如酸或熱處理，甚至能逃避模式識別受體(PRRS)識別。通過對細小病毒感染過程中衣殼蛋白的作用及其在疾病治療中的應用進行系統的總結及討論，以期為相關科研工作者提供參考。

細小病毒；衣殼蛋白；功能；病毒感染

細小病毒可以感染鳥類及哺乳動物，病毒在細胞核內增殖，某些細小病毒(如：腺病毒、皰疹病毒)需要輔助病毒的輔助才能增殖[1-2]。另一些細小病雖然能自行復制，但必須依賴有絲分裂過程中的聚合酶。細小病毒通常能凝集紅細胞，但小鵝瘟病毒(Goose parvovirus GPV)不能凝集紅細胞，僅能凝集黃牛精子。根據宿主特異性細小病毒科可分為兩個亞科：細小病毒亞科 (Parvovirinae)和濃核病毒亞科(Densovirinae)，前者的宿主主要是脊椎動物，后者的是節肢動物。2014年國際病毒分類委員會將該科病毒重新分類，現被分為8個屬：Amdoparvovirus、Aveparvovirus、Bocaparvovirus、Copiparvovirus、Dependoparvovirus、Erythroparvovirus、Protoparvovirus 、 Tetraparvovirus[3]。其中Erythroparvovirus屬成員人類細小病毒B19(Human parvovirus B19,B19)，能引起幼兒一系列嚴重的自身免疫性疾病，孕期感染會導致胎兒水腫、流產或先天性感染[4]；Dependoparvovirus屬成員腺聯病毒(Adeno-associated viruses AAVs)是一類無致病性、復制缺陷型病毒，在動物中最常見癥狀是腸胃炎和腹瀉[5-6]。AAV有十二個不同的血清型和100多個重組物種，需輔助病毒輔助才能有效復制[7]。

細小病毒衣殼蛋白免疫原性特殊，在疫苗研制中有很大潛力。近年來，有研究用桿狀病毒表達系統生產病毒樣顆粒(virus-like particles, VLPs)，產生的VLPs與天然病毒免疫原性相似，可誘導強烈而特異的免疫反應，可用于病毒功能的進一步研究[8-9]。目前關于該病毒樣顆粒的研究很多，但是都沒有闡明病毒感染過程中衣殼蛋白的作用。通過對該病毒基因組、編碼蛋白、病毒感染中各個衣殼蛋白的作用進行總結，并對病毒衣殼蛋白相關免疫特性的應用研究進行討論，推測病毒與宿主之間相互作用的可能機制。

1 細小病毒的基因組及其編碼蛋白

細小病毒無囊膜，直徑約18～26 nm,二十面體對稱，衣殼由32個直徑為3～4 nm的顆粒構成，基因組大小約為5 kb，其兩端回文結構形成反向末端重復序列(inverted terminal repeats, ITR)進一步組裝成不同形狀的發夾結構(形狀取決于病毒種類)。部分細小病毒基因組主要編碼兩個開放閱讀框(open reading frames,ORF)ORF1和ORF2。ORF1編碼非結構蛋白(NS)NS1、NS2、NS3，NS是控制病毒基因組復制的復制蛋白，可誘導宿主細胞產生細胞毒性，導致細胞凋亡。NS1蛋白具有多個復制相關區域，如DNA結合區、ATP結合區、解旋酶結構域和轉錄激活結構域。許多科研工作者嘗試從細胞系中獲得病毒顆粒，一直未成功。后來有研究在細胞系中加入了一個lac阻遏操作系統后成功克服了細胞毒性問題，實現了衣殼蛋白的嚴格調控。ORF2編碼兩個或三個組裝病毒衣殼的病毒顆粒蛋白(VP)，所有VP共用一個終止密碼子。B19病毒、腺聯病毒(AAV)、小鼠細小病毒(minute virus of mice,MVM)、犬細小病毒(canine parvovirus,CPV)、豬細小病毒(porcine parvovirus,PPV)、牛細小病毒(bovine parvovirus, BPV)和鵝細小病毒(Goose parvovirus,GPV)的VP1包含VP2的全部序列，但VP1 N’末端含140個氨基酸大小的額外片段，該片段包括一個磷脂酶A2(phospholipase A2，PLA2)結構域和一個核定位信號(nuclear localization signal, NLS)。VP2是衣殼蛋白的主要成分，高度保守。VP3是VP2蛋白翻譯后出現的裂解產物，并不是所有的細小病毒均有該蛋白質。但也有細小病毒有多個開放閱讀框，如Bocaparvovirus屬成員有一個編碼核蛋白NP1的ORF[10-13]。雖然不同物種之間存在序列多樣性，但是細小病毒屬成員三維結構無明顯差異，如B19、AAV、MVM[14]、CPV、BPV及水貂阿留申病毒(Aleutian mink disease virus,AMDV)。

2 細小病毒衣殼蛋白在病毒感染中的作用

衣殼蛋白主要參與病毒吸附及進入宿主細胞、胞內轉運和定位、病毒外排和誘導免疫應答。

2.1 VP1介導病毒感染性 大多數細小病毒在遇到極端化學性及物理性刺激(如熱或酸)時VP1 N’末端從衣殼內部暴露到衣殼外側，其中熱刺激誘發VP1 N’末端暴露是一個不可逆的過程。衣殼蛋白VP1的構象變化及VP1末端暴露在病毒感染中發揮重要作用。有研究將B19衣殼蛋白VP1 N’末端與一個僅在紅細胞譜系中介導內化的特殊區域VP1u[15](VP1 unique region)進行重組，結果重組后的病毒能夠被一種特異的單克隆抗體所識別，而天然病毒不能被識別。天然VP1u熱或酸處理后能與抗體結合，該現象說明天然病毒及VP1u重組病毒主要的構象存在差異，表明B19病毒VP1u肽類最初位于衣殼內部，也有研究證實B19 VP1 N’末端是在原代細胞受體附著后暴露[16-17]。同時有研究表明CPV及MVM在內體轉運過程中VP1 N’末端暴露，說明VP1的N’末端最初存在于病毒衣殼中。用AAV-2能觀察到VP1 N’末端對感染性的直接影響，突變實驗也證實VP1的N’末端直接影響病毒的感染性。在細胞質內注射野生型AAV-2導致低感染性，隨著VP1 N’末端的暴露感染性增強，說明VP1 N’末端對細胞內病毒誘發感染十分必須。

VP1的NLS是一個核定位信號，協助病毒進入細胞核并完成進一步的核轉運。有研究發現在CPV VP1蛋白的N’末端4～13個堿基處存在一個典型的NLS，表明核轉運過程是ATP依賴的，MVM中也有NLS。MVM VP1 N’末端區域由四個堿性氨基酸簇BC1、BC2、BC3 、BC4組成，突變及生化研究表明BC1和BC2極有可能參與核轉運。細小病毒BCs的序列是高度保守的，所以其它代表性細小病毒中的BC(含有NLS)也極有可能參與核轉運。近年研究顯示PPV與親緣關系很近的其他細小病毒明顯不同，PPV除了一個活性NLS，還有一個新的核定位序列(novel nuclear localization motif,NLM)[18]。NLSs位于VP1 N’末端，在感染的早期發揮作用。而其他的NLS是一種新型的NLM，在感染后期協助VP2蛋白三聚體靶向定位于細胞核。Bocaparvovirus屬NLSs與其他細小病毒相比存在某種獨特的性能。有研究表明人類博卡病毒NP1具有非常規的NLS可向核運輸β-半乳糖苷酶融合蛋白，這說明NP1在核轉運中起作用。但是，ADV缺少NLS，VP1結合DNA后病毒無法在核中有效復制。

大多數細小病毒VP1 N’末端有一個分泌型磷脂酶A2(secretory phospholipase A2，sPLA2s)同源結構域，它包含一個sPLA2催化位點和一個保守 Ca2+結合環，但有些病毒無此結構。PLA2是一種脂肪分解酶，能夠破壞細胞膜使病毒逃避溶酶體溶解。天然病毒PLA2存在于衣殼內部，經熱或pH處理后釋放到衣殼外側[19]。VP1u中保守氨基酸及周圍一些非保守氨基酸均影響PLA2活性。PLA2模式B19突變體能顯著降低PLA2活性和病毒感染率，表明PLA2在B19病毒生命周期中有重要作用。Deng等[20]證明B19感染時PLA2能夠破壞細胞膜的完整性。用純化的VP1u蛋白培養UT7-EPO細胞，隨VP1u蛋白用量的增加細胞形態隨時間變化逐漸變化，甚至死亡。VP1u突變蛋白培養的細胞組及對照組并無變化[21]。VP1 N’末端從衣殼中釋放到衣殼外側的過程中可觀察到細胞形態及構象變化[22]。那么在動物中該病毒感染過程是否與人類一樣呢？MVM的PLA2磷酸化活動也影響病毒從核內的釋放過程。將VP1u突變株感染性克隆轉染進A9細胞后PLA2活性和MVM病毒感染性均喪失[23]。CPVs中加入PLA2抑制劑孵育蛋白，CPVs的感染性明顯降低，且感染期間內體膜通透性發生改變，這些均表明PLA2活性是病毒有效感染所必需的。

2.2 VP2介導受體識別及核轉運 細小病毒感染細胞時，病毒VP2提供“反受體”吸附到細胞受體表面，并開始內化。應用18?分辨率的冷凍電子顯微鏡觀察發現B19 VP2三重軸存在凹陷，能結合細胞受體的紅細胞糖苷。AVV-2中的硫酸肝素蛋白多糖是一種顯性受體與B19共用同一受體α5β1。該受體與肝素結合后會導致VP2的構象發生變化：三重軸突起頂端變平，五重軸的頂端通道變寬[24]。CPV VP2三重軸存在明顯頂端，因此推測VP2表面一個結合區域位于三重軸之間，其他的結合區域位于五重軸上。BPV的VP2與細小病毒特性一致，三重軸存在明顯的突起，表明存在一個潛在的受體識別位點。用22?分辨率的冷凍電子顯微鏡觀察ADV VP2的三維結構發現雙重軸的凹陷參與細胞受體的識別，B19 VP2 N’末端有一個新的NLS可以促進核轉運，MVM VP2 N’末端存在一個核輸出信號(NES)[25]。進一步的研究發現當溫度達到一個特定高度，MVM VP2 N’末端區域經五重軸由衣殼蛋白內側轉移到病毒表面[26]，經過一系列的構象變化暴露NLS和NLM，與VP1共同作用形成一個三聚體，協助VP2分子伴侶通過核孔復合體。在MVM病毒生命周期后期VP2 N’末端磷酸化，效促進病毒向鄰近細胞擴散[27]。推測VP2 N’末端對病毒粒子從核中釋放起重要作用。

2.3 VP3可能是衣殼骨架 VP3是一種裂解蛋白，僅存在于細小病毒少數成員中，且只在衣殼裝配及病毒基因組包裝后出現。MVM胰蛋白酶消化實驗發現這種蛋白水解反應僅在基因組完整的成熟病毒中發生，雖然VP1與VP3具有相同的酶切位點，但是不發生裂解。ADV中也存在類似水解現象，研究發現在ADV感染過程中或病毒衣殼單獨表達時會產生一個大小為26KDa的蛋白，該蛋白是VP1與VP2的裂解產物。AAV中該蛋白為 23 kD，又被稱為組件激活蛋白(assembly-activating proteins,APP),該蛋白通過促進ORF2組裝VP3完成自身編碼。當APP表達時，一些VP3轉化成核，形成衣殼[28]，表明APP能激活VP蛋白向核仁的轉運，而且在衣殼包裝中必不可少。所以推測VP3負責衣殼裝配及病毒粒子的穩定性。

鳥類、鵝類、鴨類細小病毒VP3是顯性蛋白，能引起明顯的免疫反應。重組GPV衣殼蛋白的表達及純化適合在體內環境完成，易感鵝體內所有的VLPs均能誘導強烈的免疫反應，但是VLPs-VP2及VLPs-VP3誘導產生的中和抗體濃度比VLPs-VP1高。目前關于VP3蛋白的研究報道很少，其在細小病毒生命周期中的作用也有待進一步考證。

3 細小病毒衣殼蛋白相關免疫特性的應用研究

隨著細小病毒衣殼蛋白功能研究的不斷深入，衣殼蛋白相關免疫特性在疫苗研制中的相關應用越來越多。有研究人員依據細小病毒類似病毒(小核糖核酸病毒科無囊膜病毒)應用RNAi對病毒衣殼進行重組，依據病毒蛋白VP1介導病毒感染性，嘗試將RNAi技術應用于細小病毒衣殼蛋白VP1重組，結果表明重組病毒接種細胞及小鼠能干擾其VP1結構蛋白的功能，起到一定的保護效果[29]。主要抗原決定簇位于衣殼表面，Langevel等[30]用免疫熒光法分析結構蛋白的B細胞表位，成功獲得了CPV多肽疫苗。

病毒衣殼蛋白VP2是主要的結構蛋白，占整個病毒粒子的90%，介導受體識別及核轉運，衣殼表面含有B細胞抗原表位，能誘導機體產生特異性中和抗體，并自我組裝成病毒樣顆粒，VP2上幾個堿基及氨基酸可影響病毒生物學特性，甚至導致其宿主及抗原性變化。VP2在細小病毒疫苗研制中應用廣泛，有研究者利用桿狀病毒表達系統表達MEV VP2 蛋白，嘗試構建MEV 基因工程亞單位疫苗。Hu等[31]構建了表達FPV 的VP2蛋白的重組痘病毒、Songtao Yang等[32]構建了表達FPV VP2 蛋白的重組犬2型腺病毒嘗試構建細小病毒基因工程活載體疫苗。近年也有研究利用細小病毒病毒VP2在原核或真核表達系統中表達獲得的VLPs，該蛋白既具有病毒的免疫原性，又能模擬天然病毒感染途徑。有研究將CPV的VLPs-VP2在大腸桿菌中表達產生的病毒樣粒子(VLPs)與天然病毒相比，T細胞免疫應答及產生的中和抗體滴度僅存在細微差異[33]，從而證實CPV病毒樣顆粒與天然病毒特性密切相關，可用于疫苗的研制。有人利用染料分子衍生病毒衣殼上的易感賴氨酸，然后同時在有轉鐵蛋白受體(Transferrin receptor,TfR)表達及沒有轉鐵蛋白受體表達細胞系中培養，發現僅在TfR表達的細胞系中存在CPV病毒樣顆粒的內化[34]，表明CPV病毒樣顆粒可以作為靶向物質發揮作用，證實了VP2蛋白與細胞受體表面轉鐵蛋白(TfR)特異性結合可實現VLPs的靶向定位或轉運。

近年來有許多用AAVs衣殼作載體的研究，有研究表明重組三級酪氨酸突變體AAV-2載體能顯著提高基因轉導效率，大約是野生型基因轉導效率的三倍[35]，因此，可以在最大程度減少治療劑量的基礎上獲得最佳的保護水平。 Giridhara等[36]發現AAV衣殼載體能激活NF-κB通路，并展望其在基因治療中的應用。Mirta等[37]構建了一個包含腫瘤靶向序列片段的重組AAV衣殼載體，重組突變體基因在腫瘤細胞高效轉導，在293 T細胞中轉導效率低。但是，天然AAV能在293T細胞系中高效表達，該研究為體內靶向疫苗的研制奠定了基礎。

4 結語

盡管細小病毒衣殼小且結構簡單，但是衣殼中各個蛋白在病毒生命周期中都有重要作用。衣殼蛋白參與細胞識別、胞內通路、核轉運甚至誘導免疫反應。本文總結了病毒感染中衣殼的作用，同時對病毒衣殼蛋白相關免疫特性的潛在應用進行了探討及展望。近年來，關于細小病毒衣殼的研究越來越多，但是VP3的具體功能仍有待進一步探索。病毒分類法修訂后細小病毒科中新增了很多新毒株，但是這些毒株的研究仍停留在生物信息學分析階段。未來需要開展更多關于這些新毒株功能性的研究，尤其是病毒-宿主相互作用的研究，加強病毒和宿主之間的相互作用的機制的研究將有助于未來的治療方法及疫苗的研制。

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(編輯：李文平)

Research Progress on the Function of Capsid Protein in Parvovirus

WANG Xin-wu1, LENG Xue1, LIU Dong-xu1, DU Rui2*

(1.CollegeofAnimalScienceandTechnology,JilinAgriculturalUniversity,Jinlin130118,China; 2.CollegeofGraduate,JilinAgriculturalUniversity,Jinlin130118,China)

Parvovirus is smallest single strand DNA virus which widely spreaded in nature and related to many kinds of diseases. The virus capsid mainly contains three proteins:VP1,VP2 and VP3 which involved in the whole process of the viral infection. VP1 mediaes virus infectivity through nuclear localization signal (NLS) ,and assists in the completion of nuclear localization.VP2 interacts with the virus receptor via the anti-receptor, which promotes the internalization of virus,at the same time,the VP1 and VP2 N′ end co-acting to complete the nucleus translocation.Additionally, a cleavage protein VP3 exists only in several members of the parvoviridae and its function is not fully determined.The virus has a strong resistance to the environment, such as acid or heat treatment, and even to escape pattern recognition receptors (PRRS) recognition. The role of each capsid protein in the process of virus infection and its application in the treatment of diseases are summarized and discussed systematically to provide reference for the related scientific researchers.

parvovirus; capsid proteins; functions; viral infection

王心舞，碩士研究生，從事經濟動物疫病的研究。

杜銳。E-mail：durui197107@sian.com

2016-09-14

A

1002-1280 (2017) 01-0057-06

S852.659.2