雷莫蘆單抗在腫瘤分子靶向治療中的應用進展

曹園園，張文銳，張 杰（吉林大學第一醫院藥學部，長春 130021）

雷莫蘆單抗在腫瘤分子靶向治療中的應用進展

曹園園＊，張文銳，張 杰#（吉林大學第一醫院藥學部，長春 130021）

目的：了解雷莫蘆單抗在腫瘤分子靶向治療中的研究進展。方法：查閱近年來國內外相關文獻，對雷莫蘆單抗的作用機制、藥動學特征、臨床研究、不良反應等進行歸納和總結。結果與結論：雷莫蘆單抗是一種全人源化免疫球蛋白1單克隆抗體，可特異性地與血管內皮生長因子受體2結合后誘導其構象和空間位阻變化，干擾其與配體結合，抑制新生血管的形成，阻斷腫瘤細胞的血液供應，導致腫瘤細胞凋亡。雷莫蘆單抗藥動學特征符合非線性藥動學特點，且消除機制存在飽和現象。目前，已開展雷莫蘆單抗用于非小細胞肺癌、胃癌、胃-食管結合部腺癌、轉移性結直腸癌、原發性肝癌、腎細胞癌、乳腺癌、卵巢上皮性腫瘤、轉移性去勢抵抗性前列腺癌、黑色素瘤、復發性膠質母細胞瘤、膀胱上皮癌、膽管癌和胰腺癌等腫瘤的臨床研究。雷莫蘆單抗的不良反應在可耐受范圍內。

雷莫蘆單抗；血管內皮生長因子；肺癌；胃癌；腎細胞癌；臨床試驗

雷莫蘆單抗（Ramucirumab）是一種新型的單克隆抗體，可與血管內皮生長因子受體2（VEGFR-2）特異性結合并阻滯其活化，抑制腫瘤血管生成[1]。目前，雷莫蘆單抗已被美國食品與藥物監督管理局（FDA）批準用于胃癌、非小細胞肺癌（NSCLC）和結直腸癌（CRCs）的二線治療。筆者查閱近年來國內外相關文獻，就雷莫蘆單抗的研究進行歸納和總結，以期為其臨床應用提供參考。

1 作用機制

雷莫蘆單抗是全人源化免疫球蛋白G（IgG）1單克隆抗體[2]，是由2條重鏈和2條輕鏈組成的多肽分子[3]。雷莫蘆單抗可特異性結合VEGFR-2胞外結構域，并阻斷VEGFR-2及其配體間的相互作用。其中，VEGFR-2是介導和調節下游配體VEGFR-A的主要受體。雷莫蘆單抗與VEGFR-2結合親和力強，約為與天然配體VEGFR-A結合力的8倍。雷莫蘆單抗與VEGFR-2結合后誘導其構象和空間位阻變化，以干擾其與配體結合[4]，抑制新生血管生成，從而阻斷腫瘤細胞的血液供應，導致腫瘤細胞凋亡。

2 藥動學特征

雷莫蘆單抗藥動學特征符合非線性藥動學特征，隨著其劑量和給藥次數的增加，其清除率減小。Spratlin JL等[2]的研究納入37例晚期實體腫瘤患者，分別給予雷莫蘆單抗2、4、6、8、10、13、16 mg/kg，ivgtt，每周1次，給藥4周后停藥2周，觀察藥物的體內清除情況。結果發現，雷莫蘆單抗的給藥劑量從2 mg/kg增至8 mg/kg時，其清除率呈增加趨勢；但給藥劑量進一步增加時，其清除率不再明顯變化。單次給予雷莫蘆單抗8、10 mg/kg時，其半衰期（t1/2）分別為（123.0±34.9）、（110.1±30.4）h，多次給藥的t1/2分別為（318.0±140.0）、（205.2±61.3）h。雷莫蘆單抗在體內的清除存在飽和現象。雷莫蘆單抗的目標谷濃度約為20 μg/mL，給藥6 mg/kg（每周1次）、8 mg/kg（每2周1次）、10 mg/kg（每3周1次）均能維持該目標谷濃度。

3 臨床研究

3.1 治療肺癌

REVEL試驗[5]是一項國際性的隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，旨在評價多西他賽單用以及聯用雷莫蘆單抗的有效性與安全性。該研究共納入1 253例接受鉑類藥物一線治療失敗的肺癌患者并隨機分組。結果顯示，雷莫蘆單抗聯合多西他賽給藥方案能明顯提高轉移性NSCLC患者的生存獲益，中位生存期（mOS）分別為10.5、9.1個月，中位無進展生存期（mPFS）分別為4.5、3.0個月，差異均有統計學意義（P＜0.05）；常見的不良反應為中性粒細胞減少、疲勞、白細胞減少和高血壓等，但兩組患者間比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。

Robert C等[6]的Ⅱ臨床試驗納入140例肺癌患者，隨機分為培美曲塞+卡鉑（或順鉑）組（對照組）和雷莫蘆單抗（10 mg/kg）+培美曲塞+卡鉑（或順鉑）組（雷莫蘆單抗組），每3周給藥1次，治療4～6個周期。結果顯示，雷莫蘆單抗組和對照組患者PFS分別為7.2、5.6個月，疾病控制率（DCR）分別為85.5%、70.4%（P＜0.05）；治療過程中未出現新的或產重的不良反應。可見，雷莫蘆單抗對肺癌有一定的療效。

Camidge DR等[7]的單臂、開放、Ⅱ期臨床試驗旨在評價雷莫蘆單抗+紫杉醇+卡鉑一線治療ⅢB/Ⅳ期NSCLC的有效性和安全性。研究納入的42例患者接受6個月治療后的PFS為59.0%，客觀緩解率（ORR）為55.0%，且未發生治療相關的死亡。可見，該治療方案具有較高的有效性和安全性。

3.2 治療胃癌或胃-食管結合部腺癌

REGARD試驗[8]為一項國際性的隨機、多中心、安慰劑對照、Ⅲ期臨床研究，共納入355例接受過一線鉑類藥物或氟尿嘧啶化療失敗的晚期胃癌或胃-食管結合部腺癌患者。將患者隨機分組后分別給予雷莫蘆單抗（8 mg/kg，ivgtt，每2周1次）或安慰劑。研究顯示，雷莫蘆單抗組和安慰劑組患者的mPFS分別為2.1、1.3個月，OS分別為5.2、3.8個月；研究過程中的不良反應為高血壓，發生率為8%。在針對女性患者和北美患者的亞組研究中，雷莫蘆單抗對患者OS的影響缺乏持續作用。因此，FDA建議采用RAINBOW試驗[9]作為輔助研究以證明雷莫蘆單抗的療效[10]。

RAINBOW試驗[9]為一項隨機、雙盲、Ⅲ期臨床研究，用以評價治療失敗的轉移性或無法切除的晚期胃癌患者給予紫杉醇單用以及聯用雷莫蘆單抗的安全性和有效性。結果顯示，雷莫蘆單抗聯合紫杉醇組患者OS較紫杉醇單用組明顯延長，分別為9.6、7.4個月；ORR分別為28%、16%；PFS分別為4.4、2.9個月。因此，雷莫蘆單抗成為治療晚期胃癌的第一個抗血管生成藥物。其亞組分析顯示，雷莫蘆單抗對日本晚期胃癌患者的PFS和ORR改善更為顯著，且OS也明顯增加，未出現停藥后反應。

Yoon HH等[11]開展的一項多中心、隨機、雙盲、Ⅱ期臨床研究，旨在比較一線化療方案亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶+奧沙利鉑（FOLFOX）方案單用及聯用雷莫蘆單抗治療食管癌或胃腺癌患者的安全性和有效性。結果顯示，聯用方案對患者mPFS、mOS和RR無明顯影響，但DCR顯著增加。進一步的亞組分析表明，胃癌或胃-食管結合部腺癌患者比單純食管癌患者的生存獲益率更高。雷莫蘆單抗治療胃癌和食管癌的療效值得深入研究。

3.3 治療轉移性CRCs（mCRCs）

RAISE試驗[12]為一項Ⅲ期臨床研究，結果顯示雷莫蘆單抗聯合亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶+伊立替康（FOLFIRI）可用于治療貝伐單抗、奧沙利鉑和氟嘧啶類藥物化療失敗的mCRCs。該研究納入1 072例患者并隨機分組，結果顯示，雷莫蘆單抗聯合給藥組患者的OS、PFS較安慰劑組明顯延長13.3、5.7個月，患者病死率降低16%，研究過程中的不良反應（≥3級）為中性粒細胞減少（38.4%）、高血壓（11.2%）和腹瀉（10.8%）等。

Garciacarbonero R等[13]開展了一項單臂Ⅱ期臨床研究，旨在評價雷莫蘆單抗聯合FOLFOX-6化療方案用于mCRCs患者的一線治療。研究樣本的納入標準為身體狀態、器官功能良好且未接受過因其他轉移性疾病化療的mCRCs患者。共納入48例mCRCs患者，給予雷莫蘆單抗8 mg/kg，ivgtt，每2周1次。結果顯示，雷莫蘆單抗聯合化療組患者的mPFS為11.5個月，mOS為20.4個月，ORR和DCR分別為58.3%、93.8%，最常見的不良反應包括中性粒細胞減少（3級：33.3%；4級：8.3%）、高血壓（3級：16.7%）和神經性病變（3級：12.5%）。雷莫蘆單抗具有較高的安全性和耐受性，且未出現停藥后的不良反應，較之其他VEGF靶向藥物（如貝伐單抗）治療后會引發多種嚴重的不良反應、影響患者的生活質量和后續治療雷莫蘆單抗優勢明顯。

3.4 治療原發性肝癌（HCC）

Zhu AX等[14]開展了一項單臂、多中心、Ⅱ期臨床研究，旨在評價雷莫蘆單抗單藥用于一線治療HCC的安全性和有效性。研究納入42例HCC患者接受雷莫蘆單抗治療，結果主要終點OS為12個月，次要終點PFS為4個月，DCR和ORR分別為69.0%、9.5%；肝功能分級（Child-Pugh）B級肝硬化患者的mOS（18.0個月）遠大于Child-Pugh A級肝硬化患者（4.4個月）。不同分級患者mOS的差異原因尚不清楚。雷莫蘆單抗單藥治療HCC具有明顯的安全性和有效性，值得進一步深入研究。

REACH試驗[15]為一項Ⅲ期臨床研究，旨在評價雷莫蘆單抗用于接受過一線化療藥物索拉非尼的HCC患者的安全性和有效性。結果顯示，雷莫蘆單抗組和安慰劑組患者OS分別為9.2、7.6個月（P＞0.05）。進一步的亞組研究顯示，甲胎蛋白（AFP）含量≥400 ng/mL的患者的mOS較其他患者延長7.8個月，差異有統計學意義（P＜0.05）。基于上述研究結果開展的一項Ⅲ期臨床研究評價了雷莫蘆單抗對AFP含量升高的HCC患者的安全性和有效性，結果顯示伴有AFP含量升高的Child-Pugh A級肝硬化患者應用雷莫蘆單抗治療將獲得最大的生存獲益[16]。

3.5 治療腎細胞癌（RCC）

Garcia JA等[17]開展了一項單臂Ⅱ期臨床研究，旨在評價接受酪氨酸酶抑制劑治療后疾病進展或難以耐受其毒性的轉移性RCC（mRCC）患者使用雷莫蘆單抗的安全性和有效性。該研究納入39例mRCC患者，給予雷莫蘆單抗8 mg/kg，ivgtt，每2周1次，治療12周后，患者的DCR為64.1%，ORR、mPFS、mOS分別為5.1%、7.1、24.8個月；不良反應（≥3級）發生率≥5%，包括高血壓（7.7%）和蛋白尿（5.1%）。血管生成相關途徑在mRCC發病機制中發揮重要作用，雷莫蘆單抗作為VEGF-2特異性抑制劑，成為治療mRCC的重要輔助手段。VEGF靶向抑制劑貝伐單抗聯合干擾素α可增強療效引用文獻，故雷莫蘆單抗與其他藥物聯用以增強抗腫瘤效果可作為今后的研究方向。

3.6 治療乳腺癌

ROSE/TRIO-12試驗[18]為一項隨機、安慰劑對照、Ⅲ期臨床研究，該研究納入1 144例人類表皮生長因子受體2（HER2）陰性、無法手術切除的局部復發或轉移性乳腺癌患者，旨在評價一線化療方案雷莫蘆單抗+多西他賽的有效性和安全性。患者隨機分組后分別給予雷莫蘆單抗（8 mg/kg）+多西他賽和多西他賽單藥治療，均為每3周給藥1次。結果顯示，聯用組和單藥組的主要終點mPFS分別為9.5、8.2個月，次要終點OS分別為27.3、27.2個月（P＞0.05）；聯用組患者的中位腫瘤進展時間較單藥組明顯延長，分別為9.7、8.2個月，且ORR和DCR均明顯高于單藥組，顯示出聯用組給藥方案的明顯優勢。

3.7 治療卵巢上皮性腫瘤

Penson RT等[19]的研究將雷莫蘆單抗用于治療鉑類藥物化療失敗的持續或復發性卵巢上皮性癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌的Ⅱ期臨床試驗，主要終點為6個月無進展生存率（PFS-6）和連續2次以上有效率。納入的60例患者的PFS-6為25%，部分緩解（PR）率為5%，疾病穩定（SD）率為56.7%，疾病進展（PD）率為33.3%。

3.8 治療其他惡性腫瘤

Hussain M等[20]開展的一項隨機、Ⅱ期臨床研究，旨在評價對接受多西他賽化療后出現進展的轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，給予雷莫蘆單抗+米托蒽醌+潑尼松龍或米托蒽醌+潑尼松龍治療的安全性和有效性。納入的66例患者中雷莫蘆單抗聯合組患者的mPFS為6.7個月，mOS為13個月；不良反應（3級）為左心室功能不全（8%），這可能和聯用米托蒽醌有關，需要進一步的試驗加以證實。

Carvajal RD等[21]開展的一項隨機、Ⅱ期臨床研究，旨在評價雷莫蘆單抗+達卡巴嗪或達卡巴嗪單用治療第四階段黑色素瘤患者的安全性和有效性。研究共納入患者102例，隨機分組后，聯用組患者mPFS為2.5個月，PR率和SD率為4%、48%；單用組患者mPFS為1.6個月，PR率和SD率為4%、38%。盡管雷莫蘆單抗聯用組的療效稍優于達卡巴嗪單用組，但并沒有獲得理想的效果。

目前，關于雷莫蘆單抗分子靶向治療復發性膠質母細胞瘤、膀胱上皮癌、膽管癌和胰腺癌等多種腫瘤的臨床研究正在進行中[22-23]。

4 不良反應

研究表明，與其他抗血管生成藥物相比，雷莫蘆單抗在目標患者人群中的不良反應是可被接受的[9，24]。雷莫蘆單抗常見的不良反應包括疲勞、頭痛、惡心、高血壓、白細胞減少、貧血、過敏反應、感覺神經病變、呼吸困難、氣胸、蛋白尿、咳血、出血、厭食、胃腸道穿孔、便秘和腹瀉等；罕見的不良反應為動脈栓塞（REGARD試驗[9]中動脈栓塞的發生率為1.7%，其中包括腦卒中和心肌梗死）和腹水，發生率＜5%。其中，最常見的不良反應為高血壓（3級：8%），但均可耐受，不會因其發生而導致治療中斷。對于存在高血壓的患者，應在治療前積極控制血壓，并在治療過程中對血壓進行定期監測。

5 結語

雷莫蘆單抗是一種全人源化IgG1單克隆抗體，可特異性地與VEGFR-2結合后誘導其構象和空間位阻變化，干擾其與配體結合，抑制新生血管的形成，阻斷腫瘤細胞的血液供應，導致腫瘤細胞凋亡。雷莫蘆單抗藥動學特征符合非線性藥動學特點，且消除機制存在飽和現象。目前，已開展雷莫蘆單抗用于NSCLC、胃癌、胃-食管結合部腺癌、mCRCs、HCC、RCC、乳腺癌、卵巢上皮性腫瘤、mCRPC、黑色素瘤、復發性膠質母細胞瘤、膀胱上皮癌、膽管癌和胰腺癌等腫瘤的臨床研究。雷莫蘆單抗分子靶向治療腫瘤的臨床試驗仍在進行中，結果有待持續關注。

[1] 韓慧珍，鄒龐，郭寶良.分子靶向治療藥物的研究進展[J].中國普通外科雜志，2010，19（12）：1342-1346.

[2] Spratlin JL，Cohen RB，Eadens M，et al.PhaseⅠpharmacologic and biologic study of ramucirumab（IMC-1121B），a fully human immunoglobulin G1 monoclonal antibody targeting the vascular endothelial growth factor receptor-2 [J].J Clin Oncol，2010，28（5）：780-787.

[3] Lu D，Shen J，Vil MD，et al.Tailoring in vitro selection for a picomolar affinity human antibody directed against vascular endothelial growth factor receptor 2 for enhanced neutralizing activity[J].J Biol Chem，2003，278（44）：43496-43507.

[4] Franklin MC，Navarro EC，Wang Y，et al.The structural basis for the function of two anti-VEGF receptor 2 antibodies[J].Structure，2011，19（8）：1097-1107.

[5] Garon EB，Ciuleanu TE，Arrieta O，et al.Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for secondline treatment of stageⅣnon-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy（REVEL）：a multicentre，double-blind，randomised phase 3 trial [J].Lancet，2014，384（9944）：665-673.

[6] Doebele RC，Spigel D，Tehfe M，et al.PhaseⅡ，randomized，open-label study of ramucirumab in combination with first-line pemetrexed and platinum chemotherapy in patients with nonsquamous，advanced/metastatic nonsmall cell lung cancer[J].Cancer，2014，121（6）：883-892.

[7]Camidge DR，Berge EM，Doebele RC，et al.A phaseⅡ，open-label study of ramucirumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line therapy in patients with stageⅢB/Ⅳnon-small-cell lung cancer[J].J Thorac Oncol，2014，9（10）：1532-1539.

[8] Fuchs CS，Tomasek J，Yong CJ，et al.Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma（REGARD）：an international，randomised，multicentre，placebo-controlled，phase 3 trial[J].Lancet，2014，383（9911）：31-39.

[9]Wilke H，Muro K，Cutsem EV，et al.Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma（RAINBOW）：a double-blind，randomised phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2014，15（11）：1224-1235.

[10] 馬英，汪汀，馬軼鳴，等.抗新生血管生成藥ramucirumab的藥理作用及臨床評價[J].中國新藥雜志，2014，23（20）：2339-2343.

[11] Yoon HH，Bendell JC，Braiteh FS，et al.Ramucirumab（RAM）plus FOLFOX as front-line therapy（Rx）for advanced gastric or esophageal adenocarcinoma（GE-AC）：randomized，double-blind，multicenter phase 2 trial[J].J Clin Oncol，2014，325（Suppl）：4005.

[12] Tabernero J，Yoshino T，CohnAL，et al.Ramucirumab versus placebo in combination with second-line FOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinoma that progressed during or after first-line therapy with bevacizumab，oxaliplatin，and a fluoropyrimidine（RAISE）：a randomised，double-blind[J].Lancet Oncol，2015，16（5）：2068-2072.

[13] Garciacarbonero R，Rivera F，Maurel J，et al.An open-label phaseⅡstudy evaluating the safety and efficacy of ramucirumab combined with mFOLFOX-6 as first-line therapy for metastatic colorectal cancer[J].Oncologist，2014，19（4）：350-351.

[14] Zhu AX，Finn RS，Mulcahy M，et al.A phaseⅡand biomarker study of ramucirumab，a human monoclonal antibody targeting the VEGF receptor-2，as first-line monotherapy in patients with advanced hepatocellular cancer [J].Clin Cancer Res，2013，19（23）：6614-6623.

[15] Zhu A X，Park J O，Ryoo B Y，et al.Ramucirumab versus placebo as second-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma following first-line therapy with sorafenib（REACH）：a randomised，double-blind，multicentre，phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2015，16（7）：859-870.

[16] A study of ramucirumab（LY3009806）versus placebo in participants with hepatocellular carcinoma and elevated baseline alpha-fetoprotein（REACH-2）[EB/OL].[2016-06-25].https：//clinicaltrialsgov/ct2/show/NCT02435433.

[17] Garcia JA，Hudes GR，Choueiri TK，et al.A phaseⅡ，single-arm study of ramucirumab in patients with metastatic renal cell carcinoma with disease progression on or intolerance to tyrosine kinase inhibitor therapy[J].Cancer，2014，120（11）：1647-1655.

[18] Mackey J R，Ramos-Vazquez M，Lipatov O，et al.Primary results of ROSE/TRIO-12，a randomized placebo-controlled phaseⅢtrial evaluating the addition of ramucirumab to first-line docetaxel chemotherapy in metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol，2015，33（2）：141-148.

[19] Penson RT，Moore KM，Fleming GF，et al.A phaseⅡstudy of ramucirumab（IMC-1121B）in the treatment of persistent or recurrent epithelial ovarian，fallopian tube or primary peritoneal carcinoma[J].Gynecol Oncol，2014，134（3）：478-485.

[20] Hussain M，Rathkopf D，Liu G，et al.A randomised non-comparative phaseⅡtrial of cixutumumab（IMC-A12）or ramucirumab（IMC-1121B）plus mitoxantrone and prednisone in men with metastatic docetaxel-pretreated castration-resistant prostate cancer[J].Eur J Cancer，2015，351（13）：1714-1724.

[21] Carvajal RD，Wong MK，Thompson JA，et al.A phaseⅡrandomised study of ramucirumab（IMC-1121B）with or without dacarbazine in patients with metastatic melanoma [J].Eur J Cancer，2014，120（12）：2099-2107.

[22] A study of ramucirumab（LY3009806）plus docetaxel in participants with urothelial cancer（RANGE）[EB/OL]. [2016-06-25].https：//clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02 426125.

[23] Ramucirumab for advanced pre-treated biliary cancers [EB/OL].[2016-06-25].https：//www.clinicaltrials.gov/show/ NCT02520141.

[24] Ranpura V，Hapani S，Wu S.Treatment-related mortality with bevacizumab in cancer patients：a meta-analysis[J]. Jama，2011，305（5）：487-494.

（編輯：陶婷婷）

R979.1

A

1001-0408（2017）11-1577-04

2016-07-11

2017-02-15）

＊藥師。研究方向：臨床合理用藥。電話：0431-88782347。E-mail：yuanyuan113424@126.com

#通信作者：主管藥師。研究方向：臨床合理用藥。電話：0431-88782347。E-mail：738083389@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.11.40