納米混懸液的制備改良技術研究進展Δ

劉 濤，姚貴麗，劉孝天，尹海鵬（.青島科技大學化工學院制藥工程系，山東青島 6604；.青島市市北區人民醫院內二科，山東青島 66033）

納米混懸液的制備改良技術研究進展Δ

劉 濤1＊，姚貴麗1，劉孝天1，尹海鵬2（1.青島科技大學化工學院制藥工程系，山東青島 266042；2.青島市市北區人民醫院內二科，山東青島 266033）

目的：為納米混懸液的進一步研發提供參考。方法：以“納米混懸液”“改良技術”“Nanosuspensions”“Improved technology”等為關鍵詞，組合查詢2008年1月－2016年4月在PubMed、Elsevier、中國知網、萬方、維普等數據庫中的相關文獻，對納米混懸液的制備改良技術進行綜述。結果與結論：共檢索到相關文獻112篇，其中有效文獻27篇。納米混懸液可增加難溶性藥物的飽和溶解度和溶出速率，從而提高藥物生物利用度。通過改良納米混懸液的制備技術，如縮小極限粒徑技術、含有納米晶體的膠囊技術、聚合物包裹技術、提高藥物穩定性及安全性等技術，可將其作用進一步提升拓展。進一步縮短制備時間、降低生產成本、提高穩定性、緩控釋等將會是此技術的研究方向。

納米混懸液；下游技術；生物利用度；改良技術

納米混懸液技術作為一種新興技術，為藥品的開發提供了更為寬廣的前景。此體系在工業上一般由濕法球磨、高壓均質等制備，可使藥物活性成分粒徑減小到1～1 000 nm[1]。由藥物顆粒與表面活性劑或聚合物穩定劑組成的納米混懸液可進一步加工成合適的劑型[2-3]。為了擴展納米混懸液應用范圍、提升其應用能力，近年來國內外對其新型制備技術及加工改良技術加大了研究力度。隨著人們對此技術關注度的提升，不斷涌現了大量先進的技術及下游加工制備手段，我國在此領域近期同樣也發展迅速，但目前并未見對此方向進行綜述報道。筆者以“納米混懸液”“改良技術”“Nanosuspensions”“Improved technology”等為關鍵詞，組合查詢2008年1月－2016年4月在PubMed、Elsevier、中國知網、萬方、維普等數據庫中的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻112篇，其中有效文獻27篇。現對納米混懸液的制備改良技術進行綜述，以期為其進一步研發提供參考。

1 藥物納米混懸液常用制備方法

目前主要有2種方法用于制備納米混懸液：“Topdown”（“自上向下”）和“Bottom-up”（“自下向上”）技術[4-5]?！癟op-down”方法主要依靠機械高壓、研磨將微米級的晶體顆粒轉化為納米顆粒，主要包括濕法球磨和高壓均質技術[5-7]?！癇ottom-up”方法依賴于控制沉淀和結晶過程，這個過程包括藥物在溶劑中的溶解和通過添加反溶劑（通常為水），并以可控方式制備納米顆粒。此外，上述多種技術可聯合使用，通常以高壓均質技術為主、其他技術為輔[8-9]。以上的幾種制備納米混懸液的方法各有優缺點，要綜合考慮粒徑大小、穩定性、藥物性質等各方面的因素，必要時聯合使用以期獲得預期目標的納米混懸液。

2 基于納米混懸液技術的產品研發最新進展

2.1 基于納米混懸液技術的已上市藥物

截至2015年，基于納米混懸液技術的已上市藥物有西羅莫司、阿瑞匹坦、非諾貝特、醋酸甲地孕酮及棕櫚酸帕利哌酮[10-11]，國內尚無自主研發的同類產品。上述藥物制備采用的技術主要基于球磨技術和高壓均質技術。

西羅莫司納米口服固體制劑是美國FDA批準的第一個采用球磨納米技術上市的產品[11-12]。2000年輝瑞制藥有限公司開發了西羅莫司納米晶體片，通過球磨機研磨得到粒徑在400 nm以下的納米晶體。與西羅莫司口服溶液比較，西羅莫司納米晶體片不僅減少了患者的服藥次數，而且使生物利用度提高了21%。由于藥物粒徑較小，為防止其在壓片時藥物相互融合、增大，此劑型每片僅包含1 mg或2 mg西羅莫司，占其總片質量的比例很小。非諾貝特納米混懸液由美國雅培制藥有限公司、德國希爾制藥有限公司生產，最大的優勢為不受進食影響[13]。目前有2個已上市的非諾貝特產品，一個利用球磨技術制備而得，需研磨90 min以上；另一個以磷脂為穩定劑，采用高壓均質技術，先高溫熱均質（85～99℃），再低溫冷均質（5～10℃）[14-15]。在美國，采用納米技術后，非諾貝特片劑的規格從普通片劑的54 mg和160 mg改變至48 mg和145 mg；在歐洲，有包衣片和膠囊的劑型上市。

2.2 最新制備、改良加工技術

制備的納米混懸液雖然在溶解速率方面已具有相當的優勢，但是其通常不能直接使用，需通過干燥、濃縮、壓片等被進一步加工成產品。納米混懸液不僅限于直接服用或者制作片劑等單一的形式，還可通過縮小極限粒徑技術、含納米晶體的膠囊技術、聚合物包裹技術等，將其用途和效果進一步提升。

2.2.1 縮小極限粒徑技術 理論上粒徑越小，溶解速率越快，因此某些技術集中于縮小最終的可制備的極限粒徑。當難溶性藥物制備成納米混懸液時溶出速率大大增加，加大了藥物在胃腸道和血管之間的濃度梯度，有利于藥物在胃腸道的被動轉運，促進藥物吸收，縮短藥物到達有效治療濃度所需時間[16]。Sinha B等[17]采用反溶劑-沉淀技術制備布洛芬納米混懸液，10個循環即得到平均最小粒徑304 nm，而普通的高壓均質技術同樣條件下只能達到1 217 nm。Salazar J等[18]采用新型噴霧干燥技術與高壓均質技術聯合制備格列本脲納米混懸液，其最佳平均粒徑為236 nm，比普通高壓均質技術得到的粒徑大大減?。缓懈窳斜倦寮{米混懸液的片劑10 min內的溶出度為90%，而含微米級格列本脲的傳統片劑10 min內的溶出度僅為26%。Luo C等[19]采用沉淀-超聲法制備粒徑為140 nm的穩定的非洛地平納米混懸液，將其凍干粉末篩選后與輔料混合并直接壓片；對比自制的納米級非洛地平片劑和市售的非洛地平片劑，并用犬來進行藥動學研究，結果納米混懸劑的最大血藥峰濃度比市售片劑高1.2倍，而藥-時曲線下面積二者相差1.6倍。以上研究表明，一些新型的技術使納米混懸液極限粒徑比普通的高壓均質或研磨技術制備產品進一步減小，從而使其溶出速率比傳統的制劑增加，生物利用度也隨之大幅提高。

2.2.2 含有納米晶體的膠囊技術 在空腹與飽腹2種狀態下，難溶性藥物的生物利用度一般相差較大。但是相對于納米藥物而言，無論是空腹還是飽腹狀態下，某些藥物加工后口服吸收可相近[20]。德國默克集團應用納米混懸液技術研發的止敏吐膠囊通過實驗證明其生物利用度幾乎不受食物影響，而由原料藥制備的口服制劑在禁食與進食后的生物利用度相差32倍；另有應用此技術研發的口服納米混懸液，進食后比禁食狀態的單次給藥后的最大血藥濃度僅增加54%；而采用口服傳統方法制劑時，進食后單次給藥后的最大血藥濃度比禁食狀態下高6倍以上。張曉燕等[21]運用介質研磨法制備了某種藥物的納米混懸液，進一步微丸包衣使其固化，最終填充膠囊；與市售制劑的體外溶出度進行對比研究，并比較二者在體內的生物利用度之間差異，檢驗得到P＜0.05，這表示差異有統計學意義，因此證明此含納米藥物的膠囊劑可以有效改善難溶性藥物的溶出度和生物利用度，并降低食物效應。羅寧[22]采用水性溶劑擴散技術制備口服藥物的納米混懸液，對其混懸液粉末化后制備膠囊，分別在空腹和飽腹狀態下對大鼠進行灌胃研究，并與市售的膠囊比較，結果含有納米化藥物的膠囊效果較好，受食物的影響更小。以上研究表明，含有納米晶體的膠囊技術打破了進食條件對藥物應用的限制，改善了空腹或飽腹狀態下食物對藥效和毒性方面的影響。

2.2.3 聚合物包裹技術 相比微米級藥物，納米藥物因粒徑小，對黏膜的吸附性大大增加，可使其在胃腸道內的滯留時間延長，并增加在胃腸道中的吸收，進一步提高生物利用度。Sosnik A等[23]研究顯示，在制備納米混懸液時使用一些聚合物如殼聚糖、明膠、交聯羧甲基纖維素等可提高藥物在胃腸道中的吸附，進而延長作用時間。Lai F等[24]通過高壓均質法制備得到穩定的吡羅昔康納米混懸液，然后分別用明膠、交聯羧甲基纖維素、黃原膠進行處理，制備了3種納米晶體吡羅昔康口腔崩解片，與市售的普通口腔崩解片比較，其溶出度和生物利用度均得到明顯的提高。以上研究表明，通過對納米混懸液中納米晶體的包裹，可將納米混懸液的作用進一步延伸，與不同的聚合物聯合使用，可以延長作用時間或進一步提高生物利用度。

2.2.4 提高藥物穩定性、安全性技術 利用納米混懸液技術制備的口服藥物不使用任何載體，載藥量接近100%[25]，提高了載藥量，減小了給藥體積，提高了機體耐受性，減少了給藥劑量和給藥次數，提高了用藥順應性。此外，納米混懸液一般以水為分散介質，從而避免了非水溶劑的使用，降低了不良反應發生的概率。并且納米藥物減少了服用次數和劑量，這在一定程度上減小了藥物的毒副作用。畢超等[26]采用反溶劑沉淀法制備姜黃素納米混懸液并進行了細胞毒性實驗，結果24 h內姜黃素原料藥和姜黃素納米混懸液的半數抑制濃度（IC50）分別為（44.09±0.93）μmol/L和（36.23±0.58）μmol/L，這表明姜黃素納米混懸液可減少服用的劑量和次數，從而可以減小藥物的毒副作用。與姜黃素原料藥比較，姜黃素納米混懸液在10 min～1 h內細胞的攝取量逐步增加，之后雖有下降，但仍高于同一時期細胞對姜黃素原料藥的攝取量。

另外，有研究者使用噴霧干燥技術將腸溶包衣層包裹了制備的奧美拉唑納米晶體，使其能夠避免胃酸的破壞作用，提高了奧美拉唑的化學穩定性[13]。這表明通過進一步加工技術，某些藥物化學性在胃酸中得到保護，其穩定性提高的同時還被賦予了靶向性等特點。

3 結語

納米混懸液是通過表面活性劑或高分子聚合物的穩定作用，將難溶性藥物納米粒分散于液體形成膠態分散體系，有效提高了難溶性藥物的生物利用度。其雖在多方面優勢明顯，但仍存在不少問題。在工藝制備方面，相對于傳統制劑，此技術工業上常采用氧化鋯等材質的研磨球（常用直徑0.5 mm），這對于生產設備提出了更高的要求，成本也因此增加[27]；在體內吸收方面，胃腸道中的電解質有時會明顯降低納米結晶的Zeta電位，使粒子之間發生聚集，從而使納米結晶喪失其溶出速度快、溶出更完全的優點。因此，在處方篩選過程中，關于電解質對納米結晶穩定性或納米顆粒包埋等方面影響的研究必不可少。

進一步縮短制備時間、降低生產成本、提高穩定性、緩控釋等將會是此技術的研究方向。另外，小型化、微型化的研究最近逐漸興起，在制備初期的穩定劑篩選、昂貴藥物的多批次同時研究等方面將有效節約成本，提高生產效率[4]。雖然納米藥物的研究還存在許多技術難題，但是隨著此技術的成熟和普及，必將會有越來越多的此類產品被開發上市。

隨著納米技術的興起，納米混懸液技術制備將以提高藥物生物利用度、降低食物對藥效和毒性方面的影響等吸引更多的關注。新的下游加工技術的發展，必將大大推動納米混懸液的應用進程。

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R944.1

A

1001-0408（2017）10-1412-03

2016-06-02

2016-08-30）

（編輯：余慶華）

山東省自然科學基金資助項目（No.ZR2014HP023）

＊講師，博士。研究方向：納米制藥。E-mail：taoyanghe@aliyun. com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.10.31