二甲雙胍治療子宮內膜癌的研究進展

白 云 底建敏

(河北醫科大學第三醫院婦產科，河北 石家莊 050051)

二甲雙胍治療子宮內膜癌的研究進展

白 云 底建敏

(河北醫科大學第三醫院婦產科，河北 石家莊 050051)

二甲雙胍；子宮內膜癌

子宮內膜癌(EC)已經成為世界女性第6大好發腫瘤〔1〕。在西方國家，EC是最常見的婦科惡性腫瘤，約占女性腫瘤的6%〔2，3〕。EC患者中約80%診斷時處于Ⅰ期，通常通過全子宮切除術治療〔4〕。然而，由于肥胖、月經不規律、慢性無排卵及多囊卵巢綜合征(PCOS)等因素導致EC在年輕女性中多發，發病年齡逐年下降。Amant等〔5〕數據表明約25%的EC患者為絕經前女性，且有5%發生于40歲之前。子宮切除對于年輕未生育女性而言意味著完全喪失生育能力〔6〕，鑒于年輕女性的生育要求，保留生育功能的治療十分重要。與此同時，隨著EC患者的增多，治療后出現腫瘤復發及遠處轉移(如盆腔外轉移)的患者也逐年增多。再次手術治療對于這部分患者并不適用，放化療的有效性有限且預后較差〔7〕。EC患者中有75%～85%為Ⅰ型子宮內膜樣腺癌，其多與內膜長時間無孕激素拮抗的雌激素刺激有關〔8〕。孕激素治療Ⅰ型EC得到廣泛應用，也有很多研究證實了孕激素治療的有效性〔9，10〕。然而近年，孕激素治療EC出現抵抗的現象多有報道且孕激素極少用于治療非雌激素依賴的Ⅱ型EC。Session等〔11〕報道了經孕激素治療無效，孕激素抵抗患者，應用胰島素增敏藥物二甲雙胍后，內膜病變逆轉的個案。有研究推薦二甲雙胍作為用于年輕有生育要求的EC患者的另一長期治療藥物〔12〕。二甲雙胍用于EC的保守治療得到關注，其在PCOS患者EC預防中的應用也有報道，但各研究報道的治療有效性各異且二甲雙胍治療EC的治療機制未明，需進一步驗證，其用于治療及預防時所用的劑量需要進一步明確，且其治療機制需要進一步研究，從而有利于二甲雙胍在EC治療中的進一步應用并有利于EC靶向治療的新方法的開發。

1 二甲雙胍治療及預防EC的有效性

高胰島素血癥是EC的一個高危因素，尤其在肥胖患者中，由于胰島素抵抗，為了抑制高血糖，過多的胰島素被分泌入血。與此相對應的流行病學證據證明至少40%的EC緣于過度肥胖〔13〕。胰島素本身通過激活胰島素樣生長因子(IGF)- 1促進腫瘤細胞生長〔14〕。雙胍類藥物改善胰島素抵抗、降低血胰島素濃度。

Ko等〔15〕對2005～2010年間用二甲雙胍治療的患有EC的糖尿病患者與未用二甲雙胍治療的患者開展多中心隊列研究，并對二甲雙胍治療的結局，包括：復發間隔(TTR)、無復發生存期(RFS)、總生存期(OS)，進行單因素及多因素模型分析。兩組患者腫瘤的分期、分級及輔助治療的情況均相似。運用二甲雙胍治療的患者RFS及OS得到改善。在對年齡、腫瘤分期、分級、腫瘤組織學及輔助治療情況進行調整后，發現未用二甲雙胍治療的患者疾病進展及死亡的可能為用二甲雙胍治療者的1.8倍(95%CI：1.1～2.9，P=0.02)并且未用二甲雙胍者由于各種原因死亡的總概率為用藥者的2.3倍(95%CI：1.3～4.2，P=0.005)；二甲雙胍的應用與TTR無關。此項研究表明二甲雙胍作為EC治療的輔助用藥可改善患者預后，降低總死亡率。但此研究是針對糖尿病患者的研究，是否適用于非糖尿病的EC患者需要進一步研究。

Nevadunsky等〔16〕對蒙蒂菲奧里醫療中心(MMC)/愛因斯坦醫學院1999年1月至2009年12月985例EC患者進行單中心的回顧性隊列研究。其中114例(12%)EC患者合并有糖尿病并用二甲雙胍治療，136例(14%)合并糖尿病但未用二甲雙胍治療，其余735例(74%)未被診斷為糖尿病。結果表明，患有糖尿病并用二甲雙胍治療的患者與其他兩組比有較好的OS。在多因素分析中，對年齡、臨床分期、分級、放化療、血脂水平進行調整后發現，二甲雙胍的應用仍與較好的OS顯著相關(HR=0.54，95%CI：0.30～0.97，P<0.04)。因此，進一步提示二甲雙胍作為EC輔助治療的可行性。

二甲雙胍不僅能改善Ⅰ型EC的預后，而且Sarfstein等〔17〕體外實驗證實對于Ⅱ型EC，子宮內膜漿液性癌(USC)，二甲雙胍作用于IGF通路，誘導USC細胞系凋亡，抑制該細胞系增生及遷徙。該研究提示，二甲雙胍可能作為USC這類高度侵襲性內膜癌的一種新的有吸引力的治療方法。二甲雙胍用于EC的預防得到動物實驗及個案報道的支持。Erdemoglu等〔18〕用二甲雙胍成功逆轉了小鼠由雌激素誘導的子宮內膜增生。Tas等〔19〕證實二甲雙胍顯著降低代表內膜增生的各項指標。Session等〔11，20〕對經孕激素治療無效，孕激素抵抗的子宮內膜增生患者，應用二甲雙胍后，內膜病變逆轉的個案報道也證實二甲雙胍用于預防EC的有效性。

雖然二甲雙胍用于預防和治療EC的有效性得到了多數回顧性研究、個案報到及體外實驗的證實，但仍缺乏臨床隨機對照實驗對該治療方法的有效性加以證實。

2 二甲雙胍治療EC的可能機制

2.1 激活一磷酸腺苷(AMP)活化蛋白激酶(AMPK)繼而抑制雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路過度活化，上調孕激素受體(PR) AMPK是一系列生理過程，包括：脂肪酸過氧化；脂肪、蛋白質、膽固醇合成；細胞周期抑制及細胞凋亡等〔21〕。AMPK活性改變與腫瘤發生有關。Xie等〔22〕進行二甲雙胍抗腫瘤作用機制研究，結果表明二甲雙胍通過增加AMPK磷酸化，從而顯著促進PR表達；同時檢測到二甲雙胍降低了p70核糖體蛋白S6激酶(p70S6K)的磷酸化，這一過程可被AMPK抑制劑阻斷。研究結果表明二甲雙胍促進子宮內膜PR的表達，從而增加孕激素對子宮內膜的作用，這一過程通過激活AMPK繼而抑制mTOR通路的過度活化而完成。

2.2 降低端粒酶活性 腫瘤細胞的增生需要通過端粒酶來維持端粒的長度，組織中人端粒酶逆轉錄酶(hTERT)mRNA的水平代表了端粒酶的水平及細胞的增生活性〔23〕。Cantrell 等〔23〕研究表明在應用二甲雙胍后ECC- 1及Ishikawa 細胞系中hTERT mRNA的水平均下降，即二甲雙胍抑制了端粒酶的活性。然而，是二甲雙胍的直接作用使得hTERT mRNA表達下調，還是由于二甲雙胍使得細胞周期停滯于G1期，從而使hTERT mRNA水平下降需要進一步研究證實。

2.3 誘導帶環指域的細胞生長調節因子(CGRRF)1表達 CGRRF1可能參與抑制細胞增生及蛋白泛素化的過程。Zhang等〔24〕通過反轉錄定量聚合酶鏈式反應(RT- qPCR)及多目標跟蹤(MTT)、蛋白印跡法(WB)技術，對正常及癌變子宮內膜的CGRRF1 mRNA表達及CGRRF1對子宮內膜癌細胞增殖和凋亡作用進行研究。結果表明二甲雙胍顯著誘導CGRRF1在子宮內膜細胞中的表達。細胞實驗表明CGRRF1過表達抑制子宮內膜癌細胞增生，CGRRF1的表達缺失與癌變相關。由此可推斷，CGRRF1可作為二甲雙胍治療子宮內膜病變有效性的一個新的組織標志物。

2.4 下調乙二醛酶(Glo)Ⅰ的表達 GloⅠ幾乎存在于所有的哺乳動物細胞中，在腫瘤組織中常常存在GloⅠ的過表達〔25〕。許多研究表明升高的GloⅠ與腫瘤細胞的化療抵抗有關。Zhang等〔26〕通過MTT、實時聚合酶鏈式反應(PCR)、Western印跡方法檢測了分別經孕激素、二甲雙胍及二者共同處理的不同EC細胞中GloI的表達及細胞的增生和凋亡情況。結果表明，孕激素抵抗的Ishikawa細胞經過GloⅠ基因敲除后恢復了孕激素敏感性；二甲雙胍下調Ishikawa細胞中GloⅠ的表達，抑制腫瘤細胞增生并促進腫瘤細胞凋亡。該研究提示，EC細胞中GloⅠ的表達失調可能是引起孕激素抵抗的原因，也是二甲雙胍逆轉腫瘤細胞孕激素作用的靶點。

綜上，胰島素抵抗和高胰島素血癥是導致EC的高危因素，因此二甲雙胍可用于EC的預防和治療。雖然二甲雙胍用于內膜癌的治療得到了很多研究的支持〔15～20〕，且近年來對于二甲雙胍在治療和預防EC的可能分子機制上的研究也有顯著的進展，但是目前仍有一些研究認為二甲雙胍的應用與EC患者的OS無關〔16〕，與此同時有研究表明二甲雙胍的應用并不能降低患EC的風險〔27〕。因此在二甲雙胍成為臨床常規治療EC的選擇前，二甲雙胍抗腫瘤活性的有效性及其調控機制仍需更多的研究來說明和證實，需要更多的基礎研究和大型的臨床病例研究來評估二甲雙胍在EC治療中的作用。

1 Jemal A，Bray F，Center MM,etal.Global cancer statistics〔J〕.CA Cancer J Clin，2011；61(2)：69- 90.

2 Gusberg SB,Mulvihill MN.Endometrial cancer.Epidemiology〔J〕.Clin Obstet Gynaecol,1986;13(4):665- 72.

3 Benedet JL，Bender H，Jones H 3rd,etal.FIGO staging classifications and clinical practice guidelines in the management of gynecologic cancers.FIGO Committee on Gynecdogic Oncology〔J〕.Int J Gynaecol Obstet，2000；70(2)：209- 62.

4 Pitson G，Colgan T，Levin W，etal.Stage Ⅱ endometrial carcinoma：prognostic factors and risk classification in 170 patients〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2002；53(4)：862- 7.

5 Amant F，Moerman P，Neven P.Endometrial cancer〔J〕.Lancet,2005;366(9484)：491- 505.

6 Amant F，Van Calsteren K，Vergote I,etal.Gynecologic oncology in pregnancy〔J〕.Crit Rev Oncol Hematol，2008；67(3)：187- 95.

7 Fleming GF，Brunetto VL，Cella D,etal.Phase Ⅲ trial of doxorubicin plus cisplatin with or without paclitaxel plus filgrastim in advanced endometrial carcinoma：a gynecologic oncology group study〔J〕.J Clin Oncol，2004；22(11)：2159- 66.

8 Garg K，Soslow RA.Endometrial carcinoma in women aged 40 years and younger〔J〕.Arch Pathol Lab Med，2014；138(3)：335- 42.

9 Baker J，Obermair A，Gebski V，etal.Efficacy of oral or intrauterine device- delivered progestin in patients with complex endometrial hyperplasia with atypia or early endometrial adenocarcinoma：a meta- analysis and systematic review of the literature〔J〕.Gynecol Oncol，2012；125(1)：263- 70.

10 Park JY，Kim DY，Kim JH.Long- term oncologic outcomes after fertility- sparing management using oral progestin for young women with endometrial cancer (KGOG 2002)〔J〕.Eur J Cancer,2013；49(4)：868- 74.

11 Session DR，Kalli KR，Tummon IS，etal.Treatment of atypical endometrial hyperplasia with an insulin- sensitizing agent〔J〕.Gynecol Endocrinol，2003；17(5)：405- 7.

12 Shao R，Li X，Feng Y,etal.Direct effects of metformin in the endometrium：a hypothetical mechanism for the treatment of women with PCOS and endometrial carcinoma〔J〕.J Exp Clin Cancer Res，2014；33：41.

13 Kaaks R，Lukanova A，Kurzer MS.Obesity，endogenous hormones，and endometrial cancer risk：a synthetic review〔J〕.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2002;11(12)：1531- 43.

14 Kacalska O，Krzyczkowska- Sendrakowska M，Milewicz T,etal.Molecular action of insulin- sensitizing agents〔J〕.Endokrynol Pol,2005；56(3)：308- 13.

15 Ko EM，Walter P，Jackson A,etal.Metformin is associated with improved survival in endometrial cancer〔J〕.Gynecol Oncol，2014；132(2)：438- 42.

16 Nevadunsky NS，Van Arsdale A，Strickler HD,etal.Metformin use and endometrial cancer survival〔J〕.Gynecol Oncol，2014；132(1)：236- 40.

17 Sarfstein R，Friedman Y，Attias- Geva Z,etal.Metformin downregulates the insulin/IGF- Ⅰ signaling pathway and inhibits different uterine serous carcinoma (USC) cells proliferation and migration in p53- dependent or- independent manners〔J〕.PLoS One,2013;8(4)：e61537.

18 Erdemoglu E，Güney M，Giray SG，etal.Effects of metformin on mam- malian target of rapamycin in a mouse model of endometrial hyperplasia〔J〕.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2009；145(2)：195- 9.

19 Tas M，Kutuk MS，Serin IS，etal.Comparison of antiproliferativeeffects of metformin and progesterone on estrogen- induced endometrial hyperplasia in rats〔J〕.Gynecol Endocrinol,2013；29(4)：311- 4.

20 Shen ZQ，Zhu HT，Lin JF.Reverse of progestin- resistant atypical endometrial hyperplasia by metformin and oral contraceptives〔J〕.Obstet Gynecol，2008；112(2 Pt 2)：465- 7.

21 Brown KA，Samarajeewa NU，Simpson ER.Endocrine- related cancers and the role of AMPK〔J〕.Mol Cell Endocrinol，2013；366(2)：170- 9.

22 Xie Y，Wang YL，Yu L,etal.Metformin promotes progesterone receptor expression via inhibition of mammalian target of rapamycin (mTOR) in endometrial cancer cells〔J〕.J Steroid Biochem Mol Biol，2011；126(3- 5)：113- 20.

23 Cantrell LA，Zhou C，Mendivil A，etal.Metformin is a potent inhibitor of endometrial cancer cell proliferation- implications for a novel treatment strategy〔J〕.Gynecol Oncol，2010；116:92- 8.

24 Zhang Q，Schmandt R，Celestino J,etal.CGRRF1 as a novel biomarker of tissue response to metformin in the context of obesity〔J〕.Gynecol Oncol,2014；133(1)：83- 9.

25 Sakamoto H，Mashima T，Kizaki A，etal.Glyoxalase Ⅰ is involved in resistance of human leukemia cells to antitumor agent- induced apoptosis〔J〕.Blood,2000；95(10)：3214- 8.

26 Zhang Z,Dong L,Sui L,etal.Mietformin reverses progestin resistance in endometrial cancer cells by downregulating gloI expression〔J〕.Int J Gynecol Cancer,2011;21(2):213- 21.

27 Becker C，Jick SS，Meier CR,etal.Metformin and the risk of endometrial cancer：a case- control analysis〔J〕.Gynecol Oncol，2013；129(3)：565- 9.

〔2016- 04- 23修回〕

(編輯 苑云杰/王一涵)

底建敏(1968- )，女，碩士，副主任醫師，主要從事婦科腫瘤研究。

白 云(1989- )，女，碩士，住院醫師，主要從事子宮內膜癌研究。

R731

A

1005- 9202(2017)15- 3900- 03；

10.3969/j.issn.1005- 9202.2017.15.114