對《醫療機構制劑注冊管理辦法（試行）》有關問題的探討

沈小莉

（廣東食品藥品職業學院科研處，廣州 510520）

對《醫療機構制劑注冊管理辦法（試行）》有關問題的探討

沈小莉＊

（廣東食品藥品職業學院科研處，廣州 510520）

目的：為完善醫療機構制劑注冊法規、促進醫療機構制劑發展提供參考。方法：通過對《醫療機構制劑注冊管理辦法（試行）》內容進行梳理、總結和歸納，針對其在醫療機構制劑定義等方面存在的不足，提出相應的完善建議。結果與結論：《醫療機構制劑注冊管理辦法（試行）》自2005年頒布至今已12年，存在醫療機構制劑定義范疇過寬、注冊申報資料要求不甚嚴謹、臨床研究規定模糊不清、臨床應用再評價工作不足、不予批準情形缺失等方面的不足。針對上述不足，筆者提出縮小醫院制劑定義范疇、修改注冊申報資料要求、明確臨床研究規定、增加新制劑監測期及增訂不予批準的情形等建議，從而完善醫療機構制劑注冊法規、促進我國醫療機構制劑發展。

醫療機構制劑注冊管理辦法；醫療機構制劑；注冊申報；不足；建議

ABSTRACTOBJECTIVE：To provide reference for improving registration regulation of medical institution preparation and promoting the development of it.METHODS：According to sorting out and summarizing the Medical Institution Preparation Registra-tion Management Approach（trail）contents，for its shortcomings in terms of medical institution preparation definitions，related improvement suggestions were put forward.RESULTS&CONCLUSIONS：The Medical Institution Preparation Registration Management Approach（trail）has promulgated for 12 years from 2005 till now，existing shortcomings were that the definition of medical institution preparations was too wide，requirement on data of application and registration was less rigorous，regulation of clinical research was vague，clinical application re-evaluation was inadequate，disapproved case was lacked.In view of the above shortcomings，it is suggested to narrow the definition of medical institution preparations，modify the requirement on data of application and registration specify the regulation of clinical research，add monitoring period for the new preparation and update the disapproved case，so as to improve the registration regulation of medical institution preparations and promote the development of preparations in medical institutions.

KEYWORDSMedical Institution Preparation Registration Management Approach；Medical institution preparation；Application and registration；Shortcoming；Suggestions醫療機構制劑（以下簡稱醫院制劑）是指醫療機構根據本單位臨床需要經批準而配制、自用的固定處方制劑[1]。醫院制劑作為藥品的一種特殊補充形式，已成為臨床用藥的有益補充，長期以來，因其便捷、有效等特點在臨床診療服務中發揮著重要作用。醫院制劑在生產力落后、制藥工業不發達時期對人民群眾的健康事業做出過積極貢獻[2-3]。醫療機構中藥制劑是中藥新藥研發的搖籃，從中已成功研發出當今市場的一些大品種，如復方丹參滴丸、三九胃泰等。隨著社會的進步、科技的發展，人民群眾獲取藥品相關知識的途徑越來越豐富，對藥品質量、療效要求越來越高，對藥品安全性的關注度也越來越高[4]。但是，部分醫院制劑仍存在組方不甚合理、質量標準水平較低（如檢測指標標準過低、檢測方法專屬性較差）等問題，制約著醫院制劑的健康、快速發展[5-6]。本文旨在對我國醫療機構制劑注冊管理辦法概況、存在的不足進行分析，為規范醫院制劑注冊管理、促進醫院制劑的規范化發展提供決策建議，進而促進醫療機構為公眾提供更加安全、有效的醫院制劑。

1 我國醫療機構制劑注冊管理辦法概況

2005年8月1日，原國家食品藥品監督管理局（SFDA）頒發實施的《醫療機構制劑注冊管理辦法（試行）》（以下簡稱《辦法》），是建國以來國家層面第一次針對醫院制劑注冊管理的部門規章，其使醫院制劑的注冊、再注冊、補充申請、調劑事項的申報、審批實現了規范化和科學化，同時也為醫院制劑的發展奠定了良好的法規依據及支持。2010年8月，原衛生部發布的《關于印發加強醫療機構中藥制劑管理意見的通知》[7]中對“傳統工藝配制”和“5年使用歷史”作出的進一步解釋，是對《辦法》的補充。除此之外，各省按照《辦法》要求，根據自身情況分別制定了《醫療機構制劑注冊管理辦法實施細則》，以細化實施醫院制劑注冊工作。

2 我國醫療機構制劑注冊管理辦法存在的不足及對醫院制劑造成的影響

在筆者等[8]進行的前期研究中發現，《辦法》在醫院制劑醫療用毒性藥品使用、配制現場檢查、委托配制等方面都存在一定程度的不足。筆者將在本文中對醫院制劑的定義范疇、注冊申報資料要求、臨床研究規定、臨床使用再評價工作、不予批準情形等方面繼續分析《辦法》存在的不足及對醫院制劑造成的影響。

2.1 醫院制劑定義范疇過寬及其影響

按照《辦法》規定，醫療機構配制的制劑應當是市場上沒有供應的品種。市場上已有供應的品種、含有未經SFDA批準的活性成分的品種、除變態反應原外的生物制品、中藥注射劑、中藥與化學藥組成的復方制劑、麻醉藥品、精神藥品、醫療用毒性藥品、放射性藥品、其他不符合國家有關規定的制劑等10類情形均不屬于醫院制劑定義范疇，不得作為醫院制劑申報。其中“市場上已有供應的品種”字面理解為：中藥品種應為市場上銷售的處方相同、功能主治相同、劑型相同的藥品；化學藥品種應為市場上銷售的活性成分種類相同、規格相同、劑型相同的藥品。上述規定造成的影響有：部分藥品研發企業與醫療機構合作，只需將已上市藥品處方中的藥物種類、用量稍微刪減、替換，或改變劑型等就變成屬于醫院制劑定義范疇、符合醫院制劑申報資格的醫院制劑，就不再需要經過嚴格的、較長周期的國家藥品研發申報審評審批程序，使在臨床使用上沒有優勢或療效不確切的、無法通過審評批準的藥品品種以醫院制劑的身份在醫療機構銷售使用。

2.2 注冊申報資料要求不甚嚴謹及其影響

按照《辦法》附件一“醫療機構制劑注冊申報資料要求”，需提交以下資料來說明注冊申報該醫院制劑的目的、處方來源及使用背景等情況：申報資料第2項“立題目的以及該品種的市場供應情況”；申報資料第5項“處方組成、來源、理論依據以及使用背景情況”。上述規定造成的影響有：申報資料第2項和第5項均沒有強調選題依據，以及立題的可行性、合理性和臨床使用的必要性等，以致申報單位誤以為開發醫院制劑在立項前不需要論證其立題可行性、劑型合理性和臨床優勢，因此將市場上部分已淘汰品種或市場上已有數量眾多的同質可替代品種進行簡單的處方調整（如不改變君臣藥用量，僅調整佐藥與使藥種類、用量等）、劑型改變（如膠囊劑改片劑等）后申報醫院制劑注冊。這種無任何創新、無臨床優勢、較為盲目的仿制造成了低水平重復及資源浪費的情況時有發生。

2.3 臨床研究規定模糊不清及其影響

《辦法》規定：醫療機構制劑的臨床研究，應當在本醫療機構按照臨床研究方案進行，受試例數不得少于60例。上述規定造成的影響有：臨床試驗的最低受試病例數為60例（受試病例數＝試驗組病例數+對照組病例數），但目前法規沒有明確規定試驗組病例數、對照組病例數各是多少，造成申報單位與審評審批部門無所適從、無法可依。另外，最低受試病例數60例是否符合統計學要求，也存在較大爭議。

2.4 新制劑臨床使用再評價工作不足及其影響

《辦法》第三十五條規定：配制和使用制劑的醫療機構應當注意觀察制劑的不良反應，并按照SFDA的有關規定報告和處理；附件三“醫療機構制劑再注冊申報資料”第2項要求提交3年內制劑臨床使用情況及不良反應情況總結。根據上述要求，新制劑在獲得制劑批準文號后，僅需在下一個再注冊周期（3年）期滿時提交3年內臨床使用情況及不良反應情況總結即可。上述規定造成的影響有：對于符合《關于印發加強醫療機構中藥制劑管理意見的通知》中免臨床試驗研究條件獲批準的新醫院中藥制劑品種，由于無需開展臨床試驗研究，藥品監督管理部門無法獲悉這部分醫院制劑品種獲批后在臨床上使用的療效評價信息，因此無法準確作出是否批準其再注冊、繼續在臨床使用的決定。另外，因有的醫院制劑配制批量小、批次少，其配制工藝、產品質量是否穩定等情況在制劑研發環節也不能完全表現出來，即無法實現對新獲批的醫院制劑的再評價工作。

2.5 不予批準情形缺失及其影響

《辦法》沒有明確規定在何種情形下，醫院制劑注冊審批部門可以依法作出不予批準的行政決定。如此造成的影響有：醫院制劑注冊審批部門在執行《辦法》規定時存在困惑，究竟在何種情形下才能作出不予批準的決定，作出的行政決定才不會引起申報單位對受理單位產生無法可依、自由裁量權過大的質疑。

3 對策與建議

3.1 縮小醫院制劑定義范疇

從“醫院制劑是上市藥品的有益補充”的定位來考慮，建議進一步縮小醫院制劑定義范疇，在現有10種不得申報醫院制劑情形下，增加下列情形：市場上銷售處方相似（如處方中君藥、臣藥相同，只是佐藥或使藥等藥味有所加減）、功能主治相同的中成藥或市場上銷售主藥（原料藥）種類相同、規格相同的化學藥品的改劑型品種；注射劑（注射液、注射用無菌粉末、注射用濃溶液等）等高風險制劑；緩控釋制劑等特殊劑型制劑；抗腫瘤化學藥復方制劑；抗高血壓化學藥復方制劑等。

3.2 修改注冊申報資料要求

建議將申報資料第2項“立題目的以及該品種的市場供應情況”、第5項“處方組成、來源、理論依據以及使用背景情況”等2項申報資料項合并為申報資料第2項“立題目的與依據”。在立題目的與依據資料中，中藥制劑需要提供處方組成、處方來源、有關傳統中醫藥的理論依據及古籍文獻資料綜述、選題依據、功能主治相同中成藥的國內生產與使用情況綜述、與功能主治相同中成藥的比較、申報品種的劑型合理性和臨床優勢等；化學藥制劑需要提供處方組成、處方來源、有關藥物治療的理論依據及文獻資料綜述、選題依據、國內外該品生產與上市銷售現狀、與市場銷售化學藥品的比較、申報品種的劑型合理性、臨床優勢和可行性等。

3.3 明確臨床研究規定

建議參照《藥品注冊管理辦法》[9]中對中藥9類仿制藥臨床試驗例數的規定，將臨床研究受試例數修改為不得少于100對（“對”是指包括試驗組和對照組，即受試病例至少200例）；具有多個主治病證或適應證的，每個主要適應證的臨床試驗的最低受試病例數為60對，且受試例數的選擇應具有統計學意義。

3.4 增加新制劑監測期

建議參照《藥品注冊管理辦法》[9]中關于“新藥監測期”的規定，對批準配制的新制劑品種設立為期3年的監測期，此監測期自新制劑批準配制之日或組織配制之日計算。申報單位在監測期內對新制劑的配制工藝、質量、穩定性、療效及不良反應等情況進行考察，每12個月向省級藥品監管部門報告1次。

3.5 增訂不予批準的情形

為使申報單位與醫院制劑注冊審批部門信息對等，雙方都清楚在何種情形下會作出不予批準的行政決定，同時避免注冊審評審批部門自由裁量權過大的情況發生，建議參考《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》[10]增訂以下不予批準的情形：（1）申報資料顯示其申請制劑安全性、有效性、質量可控性等存在嚴重缺陷的（如毒理學實驗結果不合格或化學藥質量標準中的雜質研究不充分等情形）；（2）不同申請人提交的研究資料、數據相同（完全一致）或者雷同（部分一樣），且無正當理由的；（3）在注冊過程中發現申報資料不真實（如弄虛作假、偽造研究數據，致使資料不能溯源等），申請人不能證明其申報資料真實的；（4）研究項目設計和實施不能支持對其申請制劑的安全性、有效性、質量可控性進行評價的（如申報局部用藥制劑的毒理研究資料中缺少皮膚過敏性或刺激性實驗項目等）；（5）對改變劑型和給藥途徑等注冊申請，申請人無法證明其臨床價值與原品種比較具有明顯優勢的；（6）制劑處方藥味中含瀕危藥材，無法保證資源可持續利用的；（7）現場檢查或者樣品檢驗（藥品檢驗所對樣品進行檢驗）結果不符合規定的；（8）其他不符合風險與受益評價要求的情形（如申報治療感冒的制劑，若該制劑在治療的同時會引起惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發等不良反應，這種情形就是風險明顯大于受益）。

4 結語

我國現行的醫院制劑注冊管理法規基本適合我國的醫院制劑現狀，在過去較長一段時期為醫院制劑規范化和科學化管理提供了法律依據，促進了醫院制劑的較快發展，為公眾提供了因有效期短而在市場上不易獲得的或可滿足地方疾病治療需求以及一些名老中醫依據多年行醫經驗而擬出的協定處方的制劑。但是《辦法》自2005年頒布至今已12年，有些規定已經不能適應當前“最嚴謹的標準、最嚴格的監管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責”（四個“最嚴”）的藥品監督體系新形勢的發展，或者存在的不足已經成為部分藥品研發企業繞開嚴格藥品注冊審評審批體系的捷徑。本文基于對我國醫療機構制劑注冊管理辦法概況、存在的不足進行分析，從政策層面為規范醫院制劑注冊管理、促進醫院制劑的規范化發展提供個人建議，希望以此拋磚引玉，引起學者及相關部門的注意，為進一步完善我國的醫療機構注冊管理法規建言獻策，進而為公眾提供更加安全、有效的制劑產品。

（注：以上探討僅代表筆者個人看法，所引用文件及文獻數據僅供參考，若與最新文件或文獻精神相悖之處，請以最新文件或文獻要求為準）

[1] 國家食品藥品監督管理局.醫療機構制劑注冊管理辦法：試行[S].2005-08-01.

[2] 宋興發.淺談醫院制劑的現狀與今后發展[J].海峽藥學，2014，26（9）：274-275.

[3] 李穎，紀莎，鄭笈.醫療機構制劑管理的問題與對策[J].現代醫院，2014，14（1）：102-104.

[4] 申琳，陳旭，于震，等.北京市醫療機構制劑現存問題分析及對策研究[J].中國醫院，2015，19（4）：57-59.

[5] 陳家潤，江映珠，王曉英.廣東省醫療機構制劑質量標準修訂有關問題研究[J].今日藥學，2015，25（7）：541-544.

[6] 黃森，胡春麗，汪麗，等.遼寧省醫療機構制劑注冊中存在的問題及對策探討[J].中國藥房，2015，26（19）：2608-2610.

[7] 衛生部，國家中醫藥管理局，國家食品藥品監督管理局.關于印發加強醫療機構中藥制劑管理意見的通知[S].2010-08-24.

[8] 沈小莉，陳家潤.對我國醫療機構制劑注冊法規的思考[J].廣東藥學院學報，2016，32（2）：235-237.

[9] 國家食品藥品監督管理局.藥品注冊管理辦法[S].2007-07-10.

[10] 國家食品藥品監督管理總局.藥品注冊管理辦法：修訂稿[EB/OL].[2016-07-22].http：//www.sfda.gov.cn/WS01/CL0778/160300.html.

Discussion on Relevant Issues of Medical Institution Preparation Registration Management Approach（Trial）

SHEN Xiaoli
（Scientific Research Department，Guangdong Food and Drug Vocational College，Guangzhou 510520，China）

R95

A

1001-0408（2017）25-3471-04

2016-12-24

2017-04-02）

（編輯：劉 萍）

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.25.05

廣東省衛生和計劃生育委員會廣東省醫學科研基金項目（No.A2016167）；廣東食品藥品職業學院院級課題一般項目（No.2015YR008）

＊主管藥師。研究方向：藥品研發、藥品注冊法規。電話：020-28854911。E-mail：shenxiaoli1222@163.com