中藥自微乳化釋藥系統的研究進展

蔡曉婧，張華

（山東中醫藥大學藥學院，濟南250355）

中藥自微乳化釋藥系統的研究進展

蔡曉婧＊，張華#

（山東中醫藥大學藥學院，濟南250355）

目的：為進一步深入開展中藥自微乳化釋藥系統（SMEDDS）的研究提供參考。方法：以“自微乳化釋藥系統”“中藥成分”“制劑”“應用”等為

，組合查詢2008年1月－2017年5月在中國知網、萬方、維普等數據庫中的相關文獻，對SMEDDS處方設計要點及其自身特點、SMEDDS在中藥中的應用研究、中藥自微乳研究中存在的問題等方面進行綜述。結果與結論：共檢索到相關文獻306篇，其中有效文獻22篇。在設計SMEDDS處方時應注意篩選出最優處方。SMEDDS具有體內自微乳化、改善藥物的生物利用度、增加脂溶性藥物經淋巴途徑的吸收等特點。SMEDDS在葫蘆素、穿心蓮內酯、姜黃素、銀杏葉總黃酮、水飛薊賓、山楂葉總黃酮、葛根素、丹參酮、苦參堿、夏天無總堿、牡丹酚、β-欖香烯、川芎油等中藥成分中均有應用。目前所報道的中藥自微乳都是中藥成分，不能反映中藥的全部成分組成及原有功效；對中藥SMEDDS的研究主要集中在處方的優化、篩選與體外釋藥的研究，而對于增強SMEDDS在體內吸收和生物利用度等問題的研究相對較少。

自微乳化釋藥系統；中藥成分；制劑；應用

中藥的有效性已被并且正在被數以億萬計的病患無數次地證明著。口服給藥是中藥制劑最常見的給藥途徑，但是許多中藥制劑中的有效成分因口服吸收較差、生物利用度低，影響了其臨床藥效的發揮。因此，如何在深入研究中藥有效成分口服吸收機制的基礎上，針對性地選擇適宜的制劑技術，提高中藥制劑口服生物利用度是當前中藥藥劑學研究的首要任務。自微乳化釋藥系統（Self-microemulsifying drug delivery system，SMEDDS）[1]作為一種新的給藥形式，是由藥物和油相、表面活性劑、助乳化劑形成的液體劑型或固體劑型[2]。SMEDDS不僅可增加難溶性藥物在水中的溶解度，改善藥物的口服吸收，提高藥物的生物利用度，還可降低藥物的刺激性與毒副作用[3-4]。筆者以“自微乳化釋藥系統”“中藥成分”“制劑”“應用”等為關鍵詞，組合查詢2008年1月－2017年5月在中國知網、萬方、維普等數據庫中的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻306篇，其中有效文獻22篇。現對SMEDDS處方設計中需要注意的問題及其自身特點、SMEDDS在中藥中的應用研究、中藥自微乳研究中存在的問題等方面進行綜述，以期為進一步深入開展中藥SMEDDS研究提供參考。

1 SMEDDS處方設計要點及其自身特點

SMEDDS的處方組成基本包括油相、表面活性劑、助乳化劑和藥物等。助乳化劑可調節乳化劑的親水疏水平衡值，并與乳化劑形成復合界面膜，從而形成穩定性的微乳[5]。不同的藥物對SMEDDS的影響是不一樣的，這取決于藥物/自乳化系統的物理化學相容性。這一點可通過改變油相與表面活性劑、助乳化劑的比例和進行優化來解決，因此，篩選出最優處方極其重要。在選定油相、表面活性劑和助乳化劑后，通常采用藥物的溶解度試驗和偽三元相圖進行處方優化，以確定自微乳區域和最佳比例[6]。通過觀察三相圖發現，黏度與乳化時間、表面活性劑的比例成正比，而與助乳化劑的量成反比。另外，藥物的極性也影響自微乳的形成，疏水性較強的藥物對SMEDDS的影響較小。

SMEDDS基本特征是在胃腸道內或在環境溫度（一般指體溫37℃）及溫和攪拌的條件下能自發形成水包油（O/W）型微乳，藥物被包裹成細小油滴并快速分布于整個胃腸道。其應用特點可總結為：（1）體內自微乳化。釋藥后在體液中可自發形成性能良好的O/W型微乳，藥物溶解或分散在高分子材料基質中形成粒徑為1～40 μm的微小球狀實體，易滲透進入血液循環。（2）改善藥物的生物利用度。制成SMEDDS后，藥物在胃腸道內的溶出、吸收增加，從而改善疏水性或脂溶性藥物的口服生物利用度[7]。（3）增加脂溶性藥物經淋巴途徑的吸收。（4）提高藥物穩定性，掩蓋不良氣味，毒副作用少。SMEDDS自發形成微小乳滴，增強了藥物在胃腸的吸收，且避免在水中不穩定性藥物的水解和一些藥物對胃腸道的刺激[8]。（5）SMEDDS具有劑量準確、服用方便、制備簡單、性質穩定、適合于工業化大規模生產等優點。

2 SMEDDS在中藥中的應用研究

2.1 SMEDDS在含萜類成分中藥中的應用

葫蘆素是從自甜瓜蒂提取的四環三萜類化合物，主要藥理作用是輔助治療慢性肝炎和原發性肝癌。葫蘆素水溶性差而導致生物利用度不佳，而生物利用度低是藥理活性物質不能成為治療藥物的主要原因。將葫蘆素B制成自微乳化注射劑[9]，提高了藥物的溶解度。

穿心蓮內酯具有祛熱解毒、消炎止痛之功效。但由于穿心蓮內酯在水中的溶解度極小，導致其常規制劑的口服吸收效果差、生物利用度低，臨床應用受到很大的限制。劉丹霞等[10]制備了穿心蓮內酯-SMEDDS，以粒徑、Zeta電位和自微乳化時間為指標，通過溶解度試驗、相容性試驗、三相圖的繪制及星點設計-效應面法進行優化。對優化的穿心蓮內酯-SMEDDS的理化性質和體外溶出度進行測定，結果顯示，穿心蓮內酯-SMEDDS的1 h累積溶出度為市售滴丸的2.14倍。這表明所制備的穿心蓮內酯-SMEDDS可顯著提高穿心蓮內酯的體外溶出度，提高其口服生物利用度。

姜黃素具有廣泛的預防和治療腫瘤的作用，但水溶性差。藍苑元等[11]研制了姜黃素-SMEDDS，并用溶解性試驗、初步篩選試驗和偽三元相圖法進行姜黃素-SMEDDS制備工藝研究。通過評價自微乳化效果和乳滴粒徑大小，繪制出姜黃素-SMEDDS的成乳區域。制得的姜黃素-SMEDDS乳化效果良好，且在弱堿性條件下其穩定性大大提高，體內吸收和利用度也較高。

2.2 SMEDDS在含黃酮類成分中藥中的應用

總黃酮是銀杏葉中主要的活性成分之一，以脂溶性成分為主，對循環系統、中樞神經系統均具有很好的保護作用。但銀杏葉口服固體制劑普通存在的溶出速率慢、起效慢等缺點，會降低患者用藥依從性。肖璐等[12]采用溶解度法和偽三元相圖法篩選確定銀杏葉總黃酮-SMEDDS處方。制備的銀杏葉總黃酮-SMEDDS崩解時間為（9.94±0.26）s，體外釋放度在5 min時即可達到（70.98±0.31）%，顯著快于市售片。

水飛薊素已成為世界性的保肝藥，療效確切，以其為主藥的制劑被廣泛應用。而水飛薊賓是水飛薊素類黃酮混合物中含量最多、活性最高、藥理作用最強的成分。但水飛薊賓難溶于水，口服后生物利用度低，影響了其臨床療效。丁沐淦等[13]研制水飛薊賓-SMEDDS。通過大鼠體內藥動學實驗表明，水飛薊賓-SMEDDS平均粒徑小，cmax和AUC均高于自制水飛薊賓顆粒，顯著提高了有效成分的生物利用度。

山楂葉總黃酮主要用于防治心血管疾病。有關研究顯示，山楂葉總黃酮-SMEDDS的平均粒徑小、自乳化時間短，溶出程度和速率明顯高于市售益心酮片[14]。

2.3 SMEDDS在含其他類成分中藥中的應用

葛根素是中藥葛根中治療心腦血管類疾病的有效成分。由于葛根素水中溶解度非常低、口服吸收差，從而達不到藥效。陳小新等[15]通過溶解度試驗、油與表面活性劑的配伍試驗以及偽三元相圖的繪制，篩選了適宜的葛根素-SMEDDS處方。制備的葛根素-SMEDDS粒徑變小，自微乳化時間明顯縮短，室溫下不易發生成分的質變，相對穩定。

丹參酮中的丹參酮ⅡA是從唇形科植物丹參（Salvia miltiorrhiza Bge.）的干燥根和根莖中提取的脂溶性有效成分，具有多種生物活性，如抗菌、抗氧化、擴張冠狀動脈等。尤其在抗腫瘤方面，丹參酮備受關注。但由于丹參酮ⅡA在水中溶解度低、在胃腸道中不被吸收，較難開發適宜的臨床劑型，而影響其應用。熊陽等[16]利用偽三元相圖考察藥物與不同乳化劑、油相形成乳劑的能力和區域，確定丹參酮ⅡA-SMEDDS的適宜處方。制備的丹參酮ⅡA-SMEDDS具備良好的自乳化性能，促進了丹參酮ⅡA的溶出，顯著提高了其生物利用度。

苦參堿是豆科植物苦參中主要的四環喹嗪啶類生物堿之一。近年來學者研究發現，苦參堿有多種藥理作用，如抗肝纖維化、抗心律失常、抗腫瘤等。苦參堿t1/2較短，難溶于水，且溶解度隨著溫度的升高而降低。李洪松等[17]通過溶解度試驗、偽三元相圖篩選出苦參堿-SMEDDS最佳處方。制備的苦參堿-SMEDDS為澄明液體，流動性、穩定性好，遇水形成O/W型微乳，平均粒徑、平均載藥量相比于普通片劑、膠囊等劑型均有溶出速率快、吸收強、生物利用度高等顯著優勢。

夏天無為罌粟科植物伏生紫堇[Corydalis decumbens（Thunb.）Pers.]的干燥塊莖，具有活血祛瘀作用，其主要藥效成分原阿片堿的水溶性和溶出度均差，使其生物利用度低。馬宏達[18]制備的夏天無總堿-SMEDDS，使其中的原阿片堿溶出度明顯高于市售的夏天無總堿片劑。此外，對腸吸收的研究結果也顯示夏天無總堿-SMEDDS能促進原阿片堿在各腸段的充分吸收，提高了其生物利用度。

牡丹酚是中藥牡丹皮中的主要活性成分，有止痛、抗炎的作用，臨床上用于治療濕疹、過敏等疾病。而冰片有開竅醒神、清熱止痛的功效，臨床上常作為開竅藥和佐使藥。呂鳳芹等[19]制備了牡丹酚和冰片混合物的SMEDDS，通過測定溶解度、三元相圖法和單純形網格法篩選和優化其處方。結果發現，丹冰SMEDDS形成的微乳區域大、微乳液粒徑小。自微乳劑能改善藥物的溶解性和溶出效果，大大提高藥物的生物利用度，為中藥醒鼻方的制劑開發奠定了基礎，也為丹皮酚相關制劑的研發提供了參考。

β-欖香烯屬于揮發油類，脂溶性大，對血管有較大刺激性。王超等[20]通過溶解度試驗、偽三元相圖確定油相、乳化劑和助乳化劑以及自微乳區的面積、被測粒徑的大小和載藥量，篩選出最優處方。制備的含皂苷的β-欖香烯自微乳，與普通的欖香烯劑型相比，口服后乳化吸收好，生物利用度高。結果顯示，含皂苷的β-欖香烯自微乳制備工藝合理，解決了臨床應用其注射劑時對血管和組織有刺激以及用藥時出現疼痛、發熱等問題，提高了口服生物利用度。

具有解痙、鎮痛作用的川芎油穩定性差，因而影響了其臨床使用。通過制備川芎油-SMEDDS，以藁本內酯[21]為指標，體外溶出結果顯示藥物的溶出度可達80%，光照和高溫條件下穩定性良好。

3 中藥自微乳研究中存在的問題

由于中藥SMEDDS的研究尚處于起步階段，仍有不少問題和難點需要解決[22]。筆者將其歸納為以下幾方面：（1）從中藥的整體性方面，目前所報道的中藥自微乳都是中藥成分，不能反映中藥的全部成分組成及原有功效，這對中藥整體藥效的發揮是不利的。（2）自微乳的載藥量問題。因為中藥粗提物出膏率高，而自微乳的載藥量小，加之輔料的占比大，復雜的成分組成對乳化劑和助乳化劑的要求高。（3）藥物穩定性問題。由于穩定性差的藥物在高濃度表面活性劑下會引發胃腸毒性，對胃腸道黏膜的刺激會使得潛在有胃腸道疾病的人群病情加劇，甚至引發更嚴重的胃腸出血、破裂等，降低臨床效果。（4）處方篩選較為復雜，增加了自微乳的研究難度和推廣使用。

4 結語

綜上所述，在設計SMEDDS處方時應注意篩選出最優處方。SMEDDS具有體內自微乳化、改善藥物的生物利用度、增加脂溶性藥物經淋巴途徑的吸收等特點。SMEDDS在葫蘆素、穿心蓮內酯、姜黃素、銀杏葉總黃酮、水飛薊賓、山楂葉總黃酮、葛根素、丹參酮、苦參堿、夏天無總堿、牡丹酚、β-欖香烯、川芎油等中藥成分中均有應用。目前所報道的中藥自微乳都是中藥成分，不能反映中藥的全部成分組成及原有功效；對中藥SMEDDS的研究主要集中在處方的優化、篩選與體外釋藥的研究，而對于增強SMEDDS在體內吸收和生物利用度等問題的研究相對較少。

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（編輯：余慶華）

R283；R945

A

1001-0408（2017）25-3586-04

2016-10-31

2017-07-14）

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.25.34

＊碩士研究生。研究方向：中藥新制劑與新技術。電話：0531-89628081。E-mail：1193519191@qq.com

#通信作者：副教授，碩士生導師，博士。研究方向：中藥新制劑與新技術。電話：0531-89628081。E-mail：815899249@qq.com