CYP2B和CYP3A參與藥物代謝的影響因素及對氯胺酮代謝的影響

黃紅，廖林川

（1.達州職業技術學院，四川達州635001；2.成都地奧集團天府藥業股份有限公司，四川達州 635000；3.四川大學華西基礎醫學與法醫學院，成都 610041）

CYP2B和CYP3A參與藥物代謝的影響因素及對氯胺酮代謝的影響

黃紅1，2＊，廖林川3#

（1.達州職業技術學院，四川達州635001；2.成都地奧集團天府藥業股份有限公司，四川達州 635000；3.四川大學華西基礎醫學與法醫學院，成都 610041）

目的：為進一步研究氯胺酮在成癮動物體內代謝動力學規律及細胞色素P450活性的調控和相關性研究提供參考。方法：以“細胞色素P450”“性別”“氯胺酮”“CYP2B”“ CYP3A”“Sex”“Ketamine”等為

，組合查詢1980－2016年在PubMed、Elsevier、中國知網、萬方、維普等數據庫中的相關文獻，對CYP2B和CYP3A參與藥物代謝的誘導、抑制和性別等影響因素及對氯胺酮代謝的影響進行綜述。結果與結論：共檢索到相關文獻256篇，其中有效文獻62篇。CYP2B和CYP3A是重要的細胞色素P450，二者參與代謝了臨床大多數藥物，包括氯胺酮。誘導、抑制和性別差異等因素主要是通過改變細胞色素P450的基因表達和蛋白表達來影響藥物在動物體內代謝的。氯胺酮是一種被廣泛濫用的藥物，具有成癮性和個體的耐受差異性。通過研究細胞色素P450的基因表達和蛋白表達有利于指導研究氯胺酮在成癮動物體內的特殊代謝動力學規律，以及為闡釋成癮動物體內的細胞色素P450活性的調控機制和相關性研究提供理論支持。

細胞色素P450；CYP2B；CYP3A；氯胺酮

細胞色素P450參與了多種內源性和外源性物質的代謝、轉化，包括藥物的代謝和清除[1-2]。在人類細胞色素P450中，負責代謝大多數藥物的同工酶主要是CYP1、CYP2、CYP3[3]，其 中 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4、CYP3A5是人體最重要的藥物代謝酶，也有小部分藥物由CYP2A6、CYP2C8、CYP2E1代謝[4-8]。由于機體自身的防御機制，細胞色素P450被許多外來物質誘導表達，目的是加快這些外來物質的清除和進行解毒作用，但有時也會產生毒性更強的代謝物和致癌物[9]。大多數細胞色素P450的誘導作用通常是通過受體介導完成[10]。參與這些誘導劑的誘導機制的核受體及其調控機制已被逐漸認識。Pascussi JM等[11]綜述了關于這些受體的研究報道，這些受體包括組成型雄甾烷受體（CAR）、視黃醛X受體（RXR）、孕烷X受體（PXR）、維生素D受體（VDR）和糖皮質激素受體（GR）等。這些受體都是通過調控cis控制元件來調控一系列基因表達，從而影響機體對外來物質反應的。

氯胺酮俗稱“K粉”，是苯環己哌啶的衍生物，屬N-甲基-D-天門冬氨酸受體拮抗藥，是一種新的非巴比妥類麻醉藥。氯胺酮由于具有致幻性和成癮性被廣泛濫用，因濫用而引發的社會問題日趨嚴重[12-13]。流行病學調查顯示，年輕女性較男性更易發生藥物濫用[14-16]。氯胺酮作為CYP2B和CYP3A的代謝底物，影響CYP2B和CYP3A酶功能的誘導、抑制和性別差異等因素通常也會影響到氯胺酮的代謝。而對細胞色素P450酶功能的研究，有助于指導研究氯胺酮在成癮動物體內的代謝動力學規律、細胞色素P450活性的調控和氯胺酮成癮的相關性研究。

筆者以“細胞色素 P450”“性別”“氯胺酮”“CYP2B”“CYP3A”“Sex”“Ketamine”等為關鍵詞，組合查詢1980－2016年在PubMed、Elsevier、中國知網、萬方、維普等數據庫中的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻256篇，其中有效文獻62篇。現對CYP2B和CYP3A參與藥物代謝的誘導、抑制和性別等影響因素及對氯胺酮代謝的影響進行綜述，以期為進一步研究氯胺酮在成癮動物體內代謝動力學規律及細胞色素P450活性的調控和相關性研究提供參考。

1 CYP2B

1.1 概述

CYP2B亞型參與包括化療藥、殺蟲劑和誘變劑等許多藥物的生物轉化[17-19]。Swales K等[20]的研究顯示，大鼠肝CYP2B基因轉錄活性誘導是通過一種具有鋅指結構的受體CAR介導的，CAR受體又常被苯巴比妥和克霉唑等藥物、毒物和類固醇激活[21]。在人體內，CYP2B6廣泛存在于多個組織器官中，參與多種內源性和外源性物質的合成和代謝[22]，參與了臨床約25%的藥物代謝[8-9，23]。CYP2B6基因定位在19q12-13.2，全長28 kb，由8個內含子將9個外顯子分隔開來，編碼的蛋白質由491個氨基酸組成，相對分子量為58 268，與大鼠的CYP2B1基因有76%的相似。CYP2B6長期以來被認為在肝代謝藥物過程中只起很小一部分作用，而很少被注意。近年來，由于發現CYP2B6在不同種族之間有不同的表達差異，開始引起了人們對其的研究興趣[24]。

1.2 誘導因素

CYP2B家族可被苯巴比妥誘導。Pustylnyak VO等[25]的研究表明，類苯巴比妥物質的誘導作用通過CAR介導。Numazawa S等[26]研究發現，肝腫瘤影響CAR的核易位，進一步減弱苯巴比妥對肝CYP2B的誘導作用。苯巴比妥或與苯巴比妥類似的誘導劑使CAR快速轉移到細胞核中，激活其目標基因的表達。苯巴比妥通過激活CAR誘導CYP2B，但其并不誘導CAR受體基因；而三苯基二胺（TPD）則能同時誘導大鼠CYP2B基因和CAR基因表達。Mishin VM、Pustylnyak VO等[27-28]研究發現，TPD對大鼠CYP2B有很高的誘導作用，而對小鼠并無誘導作用，這種種屬間的差異是因為其CYP2B基因轉錄激活途徑不同。磷酸酶抑制劑岡田酸（OA）可抑制苯巴比妥和TPD對CYP2B的誘導作用。Pustylnyak VO等[29]研究還發現，OA分別抑制苯巴比妥和TPD對CYP2B誘導活性的33%和44%，說明苯巴比妥誘導的CAR的核易位過程是一個敏感的磷酸化過程。Roberge C等[30]研究發現，以苯巴比妥為配體的γ-氨基丁酸也參與苯巴比妥對CYP2B基因的誘導調控。苯巴比妥對CYP2B的誘導作用，可加速體內物質的清除和增強解毒作用。Laaksonen M等[31]研究發現，苯巴比妥對CYP2B誘導能增強對異丙氟磷的解毒作用。Schoedel KA等[32]研究發現，乙醇也可誘導肝CYP2B1/2增強對尼古丁的體內代謝。給予大鼠乙醇1周可明顯誘導肝CYP2B1/2酶表達，同時CYP2B1/2 mRNA的表達也明顯增加，且與給予劑量有明顯的依從關系。此外，異源物質對CYP2B的誘導作用和動物的種屬也有一定的相關性。Pustylnyak VO等[28]研究發現，苯巴比妥可誘導大鼠和小鼠CYP2B mRNA表達和蛋白表達以及酶活性，而1，4-雙[2-（3，5-二氯吡啶氧）]苯僅能誘導小鼠的CYP2B mRNA表達、蛋白表達以及酶活性，TPD僅能誘導大鼠的CYP2B mRNA表達、蛋白表達以及酶活性。

1.3 抑制因素

藥物對CYP2B的抑制作用是多方面的，除表現為抑制基因和蛋白的表達外，還抑制其酶活性。Jacobs JM等[33]在研究亞砷酸鹽對大鼠肝毒性作用時發現，在2.5～10 μmol/L濃度時亞砷酸鹽并沒有毒性，但會降低CYP2B的表達；在25 μmol/L濃度時亞砷酸鹽開始產生毒性；2.5 μmol/L濃度的亞砷酸鹽則可降低苯巴比妥誘導CYP2B酶活性和蛋白表達量約50%，對CYP2B1 mRNA的誘導抑制率為25%；在5 μmol/L濃度時，亞砷酸鹽可降低苯巴比妥誘導CYP2B酶活性和蛋白表達量約80%，對CYP2B1 mRNA的誘導抑制率為50%。

1.4 性別的影響

藥物的代謝可能會受性別的影響[34-36]，表現為同種藥物在不同性別動物體內對CYP2B的誘導作用不同，引起CYP2B的表達水平不同，從而呈現不同的代謝規律。Konno Y等[36]研究發現，給予大鼠50、100、200、400 μmol/kg劑量的尼卡地平時，100 μmol/kg及以上劑量組雄性大鼠CYP2B1和CYP2B2的蛋白水平均升高，而雌性大鼠該水平則沒有上升。肝微粒體中CYP2B酶活性顯示，給予200 μmol/kg劑量的利福平處理大鼠后，CYP2B酶活性呈時間依賴關系，在24 h時明顯升高，雄鼠與對照組相比升高10倍，雌鼠與對照組相比升高30倍；而給予200 μmol/kg劑量的尼卡地平處理大鼠后，36 h后雄性大鼠CYP2B酶活性升高大約2倍，雌性大鼠則沒有變化。雄性大鼠細胞色素P450相關藥物代謝酶活性通常要比雌性大鼠高3～5倍[30]。Sharma MC等[37]報道，苯巴比妥可誘導雄性小鼠2個CYP2B亞型酶表達增加3～4倍，對雌性小鼠卻是抑制其表達的75%。Yamada H等[38]也報道，小鼠CYP2B9的表達與雌激素密切相關。Jarukamjorn K等[39]研究發現，雌性小鼠腎CYP2B mRNA表達水平高于雄性小鼠，而肝組織中雌性小鼠CYP2B9的表達水平高于CYP2B10的表達水平，CYP2B10更多地表達在雄性小鼠肝組織；地塞米松誘導雄性小鼠腎CYP2B10 mRNA表達和蛋白表達水平顯著高于對雌性小鼠的誘導。White IN等[40]的研究表明，他莫昔芬僅誘導雌性大鼠的CYP2B表達。

2 CYP3A

2.1 概述

CYP3A參與代謝了臨床約50%的藥物[7，23]，包括許多化療藥、類固醇激素等。CYP3A基因位于人類第7號染色體q21.3-22.1上，在人體內主要有CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7、CYP3A43等亞型；在人體肝組織中主要表達形式是CYP3A4，而在肝外組織中的主要表達形式是CYP3A5，在大鼠體內CYP3A1/2為主要表達形式，而在小鼠體內主要的表達形式為CYP3A11。CYP3A能代謝大量的底物，同時這些代謝底物有可能是CYP3A的誘導劑或者抑制劑[41]。

2.2 誘導因素

臨床上的許多藥物是CYP3A的誘導劑，其中比較確定的誘導劑主要有利福平、卡馬西平、苯妥英、利血平、苯巴比妥，以及大環內酯類、糖皮質激素類等藥物和抗心律失常藥。有研究表明，CYP3A的誘導是通過PXR介導實現的[42-44]，其機制是通過PXR調節CYP3A的轉錄活化，影響對潛在有毒化學物質（內源和外源）的代謝。因此，PXR作為CYP3A4轉錄調控的關鍵因子會影響藥物的代謝過程。有研究證實，地塞米松明顯誘導PXR野生型小鼠CYP3A11基因表達，而對PXR基因缺陷型小鼠CYP3A11基因表達無明顯誘導作用[45-47]。而PXR的調控機制又與視黃醛X受體密切相關，兩者通過形成二聚體的方式促進靶基因CYP3A的轉錄和酶蛋白的表達[48]。利福平和地塞米松能誘導人肝CYP3A4，而16α-氰基孕烯醇酮卻沒有誘導作用；相反16α-氰基孕烯醇酮和地塞米松能誘導大鼠肝CYP3A4，利福平卻沒有誘導作用[6]。這表明化學物質對CYP3A4的誘導作用會因種屬的不同表現不同。

2.3 抑制因素

CYP3A常見的抑制劑包括環孢素、氟康唑、酮康唑、紅霉素、伊曲康唑、甲氰咪呱、他莫昔芬、維拉帕米和胺碘酮等。抑制劑的抑制作用一般表現為抑制目的基因表達，部分抑制劑還可抑制相應的核受體基因表達。脂多糖對CYP3A的抑制就表現為既抑制小鼠PXR mRNA表達，并表現出劑量依賴關系，同時也抑制小鼠CYP3A11 mRNA的表達[49]。在炎癥反應中，C反應蛋白對肝CYP3A基因的抑制，則是通過抑制核受體PXR基因表達來實現的[50]。在抑制作用過程中，藥物對細胞色素P450的抑制，會降低藥物的清除率，增加有害物質的毒性作用。但對細胞色素P450的抑制作用并不全是負性效果，如槲皮素可抑制CYP3A酶活性，達到提高吡格列酮治療糖尿病效果的目的[51]。因此，在臨床用藥中可以利用CYP3A抑制劑來提高藥物有效成分的生物利用度。

2.4 性別的影響

Kedderis GL、Kato R等[52-53]研究顯示，機體對外來物質的藥動學和毒性反應，在不同性別間有明顯的不同，這種不同又與部分肝細胞色素P450在不同性別動物體內表達的量直接相關。這種相關性在大鼠的肝藥酶上比其他動物更為明顯。Ribeiro V等[54]研究發現，雄性大鼠閹割90 d，會導致肝CYP3A2 mRNA的表達急劇下降80%；在給予雄性激素后，CYP3A2 mRNA的表達很快恢復到正常生理水平，表明大鼠肝CYP3A2的表達與雄性激素有直接的相關性。Liu L等[55]在研究雷公藤對大鼠體內的毒性作用時發現，在大鼠肝微粒體的孵育反應中，大鼠對雷公藤的代謝作用有明顯性別間差異，這種差異可被抗大鼠CYP3A2抗體抑制。

3 氯胺酮的代謝

氯胺酮在體內被N-去甲基化代謝為去甲氯胺酮，去甲氯胺酮進一步被羥化代謝為羥化去甲氯胺酮。究竟有哪些細胞色素P450參與了氯胺酮的體內代謝，以及在代謝過程中起到的作用如何，目前的研究報道結論并不一致。Yanagihara Y等[56]報道，與其他細胞色素P450比較，CYP2B6催化氯胺酮N-去甲基化的Km最小，而且CYP2B6酶活性特異性抑制劑奧芬那君能同時抑制2種對映體N-去甲基化作用的60%～70%，提示CYP2B6主要催化氯胺酮的N-去甲基化。Hijazi Y等[57]研究指出，代謝高濃度的氯胺酮時，CYP3A4起主要作用；而代謝低濃度氯胺酮時，又是CYP2B6占主要地位。

趙蕓慧等[58]研究發現，CYP3A4的活性探針硝苯地平能加快氯胺酮的代謝速率，而CYP3A4酶活性特異性抑制劑孕二烯酮能明顯抑制氯胺酮的代謝速率。同樣，CYP2B6的活性探針丁氨苯丙酮能加快氯胺酮的代謝速率，而CYP2B6酶活性特異性抑制劑奧芬那君也可抑制氯胺酮的代謝速率[59]，且氯胺酮代謝速率與性別有相關性。代晶等[60-61]研究發現，在雄性大鼠的肝微粒體中氯胺酮消除速率均明顯高于雌性大鼠，氯胺酮多次給藥后也能顯著誘導CYP2B酶活性。

此外，藥物間的相互作用也會影響氯胺酮的體內代謝。Hagelberg NM等[62]研究發現，CYP3A的抑制劑克拉霉素可明顯改變氯胺酮的體內代謝動力學。

4 結語

對細胞色素P450的誘導和抑制將影響藥物在體內的代謝以及其毒性反應。CYP2B和CYP3A是肝藥酶中重要的兩大酶系，二者參與了代謝臨床大多數藥物，包括氯胺酮。除了誘導和抑制的影響因素外，性別也會影響CYP2B和CYP3A的功能和表達，而這些影響主要是通過基因表達和蛋白表達來實現的。因此，研究細胞色素P450的基因表達和蛋白表達能更好地闡釋藥物在體內的代謝動力學規律。

氯胺酮是一種被廣泛濫用的藥物，其作為底物對相應的細胞色素P450也有誘導作用，而這些誘導作用與性別也有一定的關系。藥物與藥物間的相互作用也會影響氯胺酮的體內代謝，同時氯胺酮還具有成癮性和個體的耐受差異性，而在這方面的相關性研究較少。通過研究成癮動物體內細胞色素P450的基因表達和蛋白表達，有助于闡釋氯胺酮在成癮動物體內的代謝動力學規律，了解成癮動物體內細胞色素P450活性的調控機制，包括與氯胺酮成癮的相關性研究。

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（編輯：余慶華）

R965；R966；R968

A

1001-0408（2017）25-3589-05

2016-11-03

2017-01-21）

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.25.35

＊工程師，講師，博士。研究方向：藥（毒）物分析。電話：0818-2371672。E-mail：hongmark@126.com

#通信作者：教授，博士生導師，博士。研究方向：藥（毒）物分析。電話：028-85501636。E-mail：linchuanliao@163.com