胰高血糖素樣肽1及其類似物治療2型糖尿病的研究進展Δ

駱海燕，譚婉瓏，張亞楠，洪厚勝（1.南京工業大學生物與制藥工程學院，南京 11816；.上海凱茂生物醫藥有限公司，上海 01500；3.南京匯科生物工程設備有限公司，南京 10009）

·綜述講座·

胰高血糖素樣肽1及其類似物治療2型糖尿病的研究進展Δ

駱海燕1＊，譚婉瓏2，張亞楠2，洪厚勝1，3#（1.南京工業大學生物與制藥工程學院，南京 211816；2.上海凱茂生物醫藥有限公司，上海 201500；3.南京匯科生物工程設備有限公司，南京 210009）

目的：了解胰高血糖素樣肽1（GLP-1）及其類似物治療2型糖尿病的研究進展，為2型糖尿病的藥物治療提供參考。方法：查閱近年來國內外相關文獻，就GLP-1及其類似物治療2型糖尿病的研究進行歸納和總結。結果與結論：GLP-1類似物在2型糖尿病的治療中使用廣泛，其能促進葡萄糖依賴的胰島素分泌，抑制胰高血糖素的合成，有效改善血糖水平。同時，GLP-1類似物還能夠抑制機體餐后胃排空，減少熱量攝入，減輕患者體質量。現有的GLP-1類似物中，艾塞那肽降血糖效果明顯，患者依從性差，且存在惡心嘔吐等不良反應；利拉魯肽能很好地控制血糖，但存在胃腸道反應；阿必魯肽降糖效果不及利拉魯肽；度拉糖肽療效與利拉魯肽相當，是最具潛力的2型糖尿病治療藥物；利司那肽在美國還未被批準上市，但具有較好的臨床應用前景。

2型糖尿病；胰高血糖素樣肽1；降血糖；胰島素

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.23.34

隨著人們生活水平提升、生活方式改變和人口老齡化進程加速，全球糖尿病患者的數量急劇增加。據國際糖尿病聯盟統計，2015年全球糖尿病患者數已達4.15億，我國糖尿病患者人數占全球的1/3[1]。糖尿病種類很多，主要包括1型糖尿病和2型糖尿病，其中2型糖尿病發病率高，占糖尿病患者總數的90%～95%[2-3]。2型糖尿病屬于胰島素非依賴型糖尿病，其發病機制主要為胰島B細胞功能下降和胰島素抵抗，胰島B細胞數量減少是胰島功能紊亂的主要原因[4]。臨床常用的糖尿病治療藥物為胰島素、二甲雙胍和胰高血糖素樣肽（GLP）類似物等。GLP-1具有促進胰島素分泌的作用，2型糖尿病患者體內GLP-1作用缺陷而引起的胰島B細胞功能障礙可能是導致其發病的主要原因[5-6]。筆者查閱近年來國內外相關文獻，就GLP-1及其類似物治療2型糖尿病的研究進行歸納和總結，以期為2型糖尿病的藥物治療提供參考。

1 GLP-1及其受體

1.1 GLP-1

腸促胰島素效應指的是口服葡萄糖比靜脈注射葡萄糖觸發的胰島素分泌反應更強烈，由于攝食刺激了胃和腸道，使其分泌腸促胰島素[7]。腸-胰島軸假說進一步確定了腸促胰島素和胰島之間的關系。隨著基因工程和分子生物學的發展，人們了解到腸促胰島素是由攝食刺激腸道分泌的一種能夠促進胰島素分泌，并降低血液中葡萄糖濃度的腸源性激素。Drucker DJ等[8]在分析胰高血糖素原基因序列的過程中偶然發現了GLP-1，從而開創了糖尿病治療的新篇章。GLP-1由胰高血糖素原基因表達，是一種由36個氨基酸組成的腸肽類激素，主要由十二指腸、結腸、回腸末端和直腸黏膜L細胞分泌。GLP-1的活性形式有GLP-1（7-37）和經酶解去掉N端6肽和C端酰胺化后的GLP-1（7-36），其中約80%的循環活性來自GLP-1（7-36）酰胺。GLP-1的分泌受食物、內分泌和神經系統等多種因素影響，并通過與其受體結合發揮作用。

1.2 GLP-1受體

GLP-1受體是G蛋白偶聯受體超家族中的一員，主要分布于胰島B細胞、心、胃竇、幽門竇、血管平滑肌、迷走神經后根神經節和腸道神經元[9]。GLP-1受體能被降血糖因子激活，促進前胰島素基因轉錄和胰島素分泌[10]。GLP-1受體作用機制復雜，受多種內/外源多肽調節，引起下游多條信號通路級聯激活。GLP-1受體的基因多態性報道較多，非同義單核苷酸多態性（SNP）基因（rs6923761和rs10305420）與肥胖有關[11]。在部分基于GLP-1受體的糖尿病藥物的治療過程中，存在較大個體性差異，這可能與GLP-1受體的基因多態性密切相關。

2 GLP-1類似物

天然的GLP-1易被二肽基肽酶4（DPP-4）降解，其有效半衰期僅為2～5 min，阻礙了其發展成為糖尿病新型藥物的可行性。20世紀90年代初，研究者在希拉巨蜥的唾液中發現了一種新的多肽激素，該激素與人類胃腸道激素相似，不但能夠降低機體的血糖濃度，對損傷的胰島B細胞也有一定的修復作用，且其半衰期長達9.57 h，為長效GLP-1類似物的研發提供了可能。

2.1 艾塞那肽（Exenatide）

由Amylin和Lilly兩家公司聯合研發的Exenatide（商品名Byetta）于2005年4月獲得美國FAD批準上市，成為首個新型GLP-1受體激動藥。Buse JB等[12]的研究納入974例給予Exenatide的2型糖尿病患者進行了長達2年的臨床跟蹤調查，對患者的空腹血漿葡萄糖水平（FPG）、胰島B細胞分泌功能（HOMA-B）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、體質量和胰島素敏感性指數（HOMA-S）等指標作影響分析。其中，患者在治療后第12周的FPG、HbA1c和體質量分別下降（25.1±2.4）mg/L、（1.1± 0.1）%和（4.7±0.3）%，HOMA-B和HOMA-S也有明顯改善。可見，Exenatide能明顯改善2型糖尿病患者血糖水平，保護胰島細胞功能，并且伴隨著繼發性的體質量減輕。然而，每日2次注射給藥使得患者對Exenatide的依從性較差，并且50%患者在給藥初期出現惡心嘔吐等不良反應，故其藥品的安全性評估還需進一步追蹤[13]。

2.2 利拉魯肽（Liraglutide）

Liraglutide（商品名Victoza）作為新一代的GLP-1類似物降血糖藥物，在第44屆歐洲糖尿病研究協會年會上面世，并于2009年獲批上市。Liraglutide相對分子量為3 751，由GLP-1（7-37）鏈上第26位的賴氨酸（Lys）上連接1個經十六烷酸修飾的谷氨酰胺和第34位的Lys替換為精氨酸（Arg）所構成[14]。該修飾使Liraglutide與白蛋白間的親和力增強，使其較難被DPP-4降解，同時降低了腎清除率，使其生物半衰期延長至11～15 h，給藥頻率可減少至每日1次。

臨床研究表明，對二甲雙胍治療效果欠佳的2型糖尿病患者而言，葡萄糖濃度依賴型降糖藥Liraglutide能顯著降低患者的HbA1c，改善胰島B細胞功能，更好地控制血糖水平，降低低血糖事件的發生率；在促進胰高血糖素分泌的同時，還可減緩胃排空速率，增加患者的飽腹感[15]。胃腸道反應是Liraglutide治療過程中常見的不良反應，通常在治療開始的第1周出現，其發生率和嚴重程度隨治療的持續進行有明顯下降/緩解[16]。相關動物實驗顯示，Liraglutide有可能導致患甲狀腺C細胞瘤的風險，雖然這種現象尚未在人體試驗中發現，但仍不推薦也不適于有髓性甲狀腺癌或多發性內分泌瘤家族史的2型糖尿病患者使用[17]。

2.3 阿必魯肽（Albiglutide）

Albiglutide（商品名Eperzan）是英國Glaxo Smith Kline公司研發的一類GLP-1類似物，該藥于2014年在歐洲上市。從結構上看，Albiglutide為GLP-1（7-36）鏈上第8位丙氨酸（Ala）被甘氨酸（Gly）取代，用2條修飾后的肽鏈與1個含有585個殘基的血清白蛋白融合，使藥物的半衰期延長至1周[18]。但是，Albiglutide可能存在導致局部皮膚反應、上呼吸道感染和心血管等疾病的風險，且降糖效果也不及Liraglutide，因而其應用前景不容樂觀。

2.4 度拉糖肽（Dulaglutide）

Dulaglutide（商品名Trulicity）是由美國Lilly公司研發的一類每周1次注射給藥的GLP-1類似物，于2014年獲美國FDA批準上市。Dulaglutide由2個GLP-1（7-37）C端與人體抗體重鏈段免疫球蛋白（Ig）G4-Fc可結晶蛋白片段N端通過小肽分子鏈連接而得，并進行特定的氨基酸位點修飾，包括將GLP-1（7-37）的第36位Arg替換成Gly，Fc片段的第234位苯丙氨酸（Phe）、第235位亮氨酸（Leu）和第288位絲氨酸（Ser）分別替換成Gly、Ala和脯氨酸（Pro），并去掉FcC端的Lys[19]。研究表明，Dulaglutide能夠顯著降低2型糖尿病患者的血糖濃度，是首個療效上能與Liraglutide媲美的大分子GLP-1類似物。其控制血糖的效果明顯優于目前廣泛使用的二甲雙胍類降糖藥，成為最具潛力的2型糖尿病藥物。同時，Dulaglutide能有效控制2型糖尿病患者的體質量，患者依從性較好，主要不良反應為惡心[20]。

2.5 利司那肽（Lixisenatide）

Lixisenatide（商品名Lyxumia）由Sanofi Aventis和Zealand公司共同研發，并于2013年相繼獲歐洲、日本和美國批準上市。從結構上看，Lixisenatide是將Exendin-4第38位的Pro去除，并在后一位的Ser上連接6個Lys。修飾后的Lixisenatide半衰期較Exenatide延長，可每日1次皮下注射。在一項納入361例2型糖尿病患者、為期12周的研究中，Lixisenatide組患者的HbA1c達標率遠高于其他單藥治療組，且患者對該藥具有較好的耐受性[21]。Lixisenatide與Exenatide的低血糖發生率相當，分別為2.5%和7.9%；兩者的不良反應發生率和療效相似；但Lixisenatide具有更高的安全性，無增加心血管疾病的風險[21-22]。Lixisenatide在美國還未批準上市前，其在歐洲的銷售額已達到900萬歐元，臨床應用前景較好[22]。

3 GLP-1降血糖作用機制

3.1 GLP-1促進胰島素基因的轉錄和表達

GLP-1可以促進胰島素基因的轉錄，同時增強信使RNA（mRNA）的穩定性。GLP-1可以和胰島B細胞膜表面的GLP-1受體結合，促使G蛋白的α亞基從異三聚體中解離出來，激活腺苷酸環化酶催化環腺苷酸（cAMP）合成，從而激活體內的蛋白激酶A（PKA）。被激活的PKA能夠刺激胰島B細胞內的脂肪酸釋放，導致胞內pH下降，促使脂肪酸氧化。該反應與糖代謝信號具有協同作用，通過活化T細胞核因子（NFAT）促進胰島素轉錄和表達[23]。

3.2 GLP-1促進葡萄糖依賴性胰島素的分泌

GLP-1是腸促胰島素中作用較強的一類激素，主要通過2種途徑促進胰島素分泌：（1）糖代謝信號協同激素信號，使得胰島B細胞膜電下降，引起鉀離子通道關閉和鈣離子通道打開。而GLP-1與G蛋白偶聯受體結合后，使得三磷酸腺苷（ATP）轉化成環磷酸腺苷（cAMP），激活PKA，一方面增加離子通道活性和鈣離子內流，另一方面活化的PKA刺激內質網鈣離子的釋放，導致胞內鈣離子濃度增加，促進含胰島素原囊泡的胞吐作用，使胰島素分泌增加[24]。（2）GLP-1通過激活胰島B細胞上迷走神經長反射和葡萄糖感受器發揮作用，實現胰島素的分泌[25]。上述途徑均具有葡萄糖濃度依賴性，并且當血糖低于3.6 mmol/L時，GLP-1促進胰島素分泌的作用便會消失。

3.3 GLP-1抑制胰高血糖素的分泌

研究表明，GLP-1能夠抑制胰島A細胞中胰高血糖素的分泌，并且該反應也具有葡萄糖依賴性[26]。由于胰島A細胞膜表面并沒有GLP-1受體，可以推斷GLP-1抑制胰高血糖素的分泌不是直接通過受體途徑，可能存在某種間接途徑。GLP-1抑制胰高血糖素分泌的作用機制尚不清楚，仍需進一步的研究和探索。

3.4 GLP-1促進胰島B細胞的增殖和分化

GLP-1在胰島B細胞有絲分裂過程中起著至關重要的作用，能夠誘導胰島B細胞增殖和分化[27]。研究表明，GLP-1一方面能夠激活核轉錄因子胰腺十二指腸同源盒1（PDX-1）；另一方面可促進胰腺導管內皮細胞向胰島細胞的轉化，永久性胰腺上皮細胞（MPE）受腺病毒GLP-1介導的PDX-1基因轉導后，胰島素的分泌也隨之增加[28]。Bulotta A等[29]的研究進一步證實了GLP-1是胰腺內分泌分化的決定性因素，但是有關GLP-1促進胰島B細胞增殖和分化的完整信號傳遞機制尚未明確。

3.5 GLP-1抑制胰島B細胞的凋亡

在物質P處理的離體人細胞、鏈唑霉素誘導大鼠胰島細胞和胰腺癌細胞凋亡的誘導研究中，GLP-1對胰島細胞的凋亡均起著高效的抑制作用[30]。Hui H等[31]的研究顯示，用GLP-1處理體外培養的大鼠胰島素瘤細胞后，細胞并沒有發生凋亡，反而增加了抗凋亡蛋白bcl-2的表達量，抑制了促凋亡蛋白半胱天冬酶（Caspase-3）的活性。然而，GLP-1抑制胰島B細胞凋亡的機制尚未完全明確，部分研究者認為GLP-1可能是通過某種信號轉導途徑（如PI3K-PKB/Akt信號通路、MAPK/ERK）來實現對胰島B細胞凋亡因子的調控；也有部分研究者認為GLP-1可能是通過激活腺苷酸環化酶，催化細胞內cAMP合成，促使cAMP效應元件結合蛋白激活下游的抗凋亡信號通路，從而抑制胰島B細胞凋亡[32]。

4 GLP-1類似物的臨床應用

4.1 基于不同機制的受體激動劑

4.1.1 基于Exendin-4的受體激動劑 Exendin-4是由美洲蜥蜴唾液中分離出來的一種GLP-1類似物，與GLP-1具有相似的生理功能，研究者通過對GLP-1分子結構的改造以獲得活性較高且有效作用時間較長的Exendin-4類似物，其優點主要表現為：①Exendin-4的C端比GLP-1多9個氨基酸，使其與GLP-1受體具有更強的親和力；②Exendin-4的N端倒數第2個氨基酸被Gly所代替，故不易被DPP-4降解，從而使其生物半衰期延長；③Exendin-4和GLP-1均可提高L6肌管細胞對胰島素的敏感性，Exendin-4還能增強3T3-L1脂肪細胞對胰島素的敏感性[33]。Exenatide便是以此為基礎研發的Exendin-4受體激動劑。在Exenatide替代胰島素治療的臨床試驗中，其能有效控制患者體內的血糖水平[33]。考慮到Exenatide給藥頻率較高，并且給藥初期副作用明顯，甚至會出現急性胰腺炎等不良反應，Amylin和Lilly公司研發出每周1次注射給藥的Exenatide長效緩釋劑[28]。

4.1.2 基于GLP-1的受體激動劑 Liraglutide是以天然的GLP-1為基礎修飾而成的受體激動劑，其能夠顯著降低2型糖尿病患者體內的HbA1c水平，具有良好的持續性，可有效控制患者體質量并減少低血糖的發生[34-35]。Liraglutide在人體內并沒有特定的代謝器官，主要通過內生肽和脂肪酸的分解途徑代謝[36]。

4.1.3 其他受體激動劑 2007年，我國藥學專家首次發現了一類非多肽類GLP-1受體激動劑[36]。研究表明，中藥刺五加葉皂苷通過增加人體攝食后GLP-1的分泌作用，可改善2型糖尿病患者胰島B細胞的功能，促進胰島素的釋放，具有該功效的還有石斛合劑、健胰方等[36]。但是，上述藥物可能僅通過某種信號轉導調節GLP-1的分泌，是否含有GLP-1類似物尚需進一步研究[28]。

4.2 GLP-1類似物對心血管的保護作用

GLP-1及其類似物主要在改善心肌葡萄糖代謝、保護血管內皮細胞和降低血壓等方面發揮保護心血管系統的作用。研究顯示，Exendin-4能夠刺激內皮型一氧化氮合酶的表達，催化一氧化氮的合成，改善組織氧化還原失衡狀態，并通過一系列反應激活PI3K-SER/Akt信號通路，刺激機體內皮細胞增殖分化，促進血管生成[37]。同時，Exendin-4能夠增強血管生成素1及其受體以促進血管生成類基因的表達。Vyas AK等[38]的動物實驗發現，GLP-1通過上調葡萄糖轉運蛋白1（GLUT-1）和GLUT-4的表達，增加心肌對葡萄糖的攝取。GLP-1能夠降低糖尿病模型小鼠的血壓，并恢復已受損的血管張力[39]。而關于Liraglutide對糖尿病的療效與作用機制的研究顯示，其對機體血管收縮壓具有顯著的控制作用。

4.3 GLP-1類似物對體質量的控制作用

下丘腦部的GLP-1能夠作為一種神經遞質，刺激飽食中樞神經系統抑制食欲。同時，由腸腔內容物引起的GLP-1釋放可減少胃腸道運動和胃酸的分泌，減緩胃的排空速率。研究表明，GLP-1類似物能夠使機體50%的胃排空時間延長至1 h左右，對糖尿病患者體質量、血糖和機體代謝都起到很好的控制作用[40]。不過，GLP-1對胃腸道的影響具有GLP-1受體依賴性[40]。

5 GLP-1類似物的最新研究

應用胰島B細胞生長因子來提高胰島B細胞數量和胰島素的敏感性是2型糖尿病治療的新方向，GLP-1及其類似物在該方面有著顯著優勢。然而，現有的GLP-1類似物只能注射給藥，給藥途徑較為單一，且其藥物半衰期較短，患者的依從性較差。GLP-1的功能機制尚未完全清楚，使得藥物適用人群存在一定偏差，其不良反應也無法得到有效控制和評估。處于研究階段的GLP-1類似物的新制劑通過白蛋白融合、脂肪鏈修飾、Fc融合蛋白、化學修飾和新型釋藥載體等技術來增加GLP-1藥物半衰期、減少給藥頻率和提高患者順應性，這些研究內容成為2型糖尿病治療藥物研究的最新熱點。

6 結語

GLP-1類似物在2型糖尿病的治療中使用廣泛，其能促進葡萄糖依賴的胰島素分泌，抑制胰高血糖素的合成，有效改善血糖水平。同時，GLP-1類似物還能夠抑制機體餐后胃排空，減少熱量攝入，減輕患者的體質量。現有的GLP-1類似物中，艾塞那肽降血糖效果明顯，患者依從性差，且存在惡心嘔吐等不良反應；利拉魯肽能很好地控制血糖，但存在胃腸道反應；阿必魯肽降糖效果不及利拉魯肽；度拉糖肽療效與利拉魯肽相當，是最具潛力的2型糖尿病治療藥物；利司那肽還未被批準上市，但具有較好的臨床應用前景。

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R587.1

A

1001-0408（2017）23-3290-05

2016-10-31

2016-12-29）

（編輯：陶婷婷）

國家863計劃項目（No.2012AA021201）

＊碩士。研究方向：動物細胞培養。電話：025-58139380。E-mail：18260038159@163.com

#通信作者：教授，博士。研究方向：生物過程及生化反應設備。電話：025-58139380。E-mail：hhs@njtech.edu.cn