介孔分子篩作為藥物載體應用于緩/控釋及靶向制劑的研究進展Δ

劉勛，顧艷麗，王瑛，金星，任常勝，崔穎，王慧敏#（.內蒙古醫科大學中醫學院，呼和浩特00000；.內蒙古醫科大學藥學院，呼和浩特00000；.內蒙古自治區腫瘤醫院心血管內科，呼和浩特00000）

介孔分子篩作為藥物載體應用于緩/控釋及靶向制劑的研究進展Δ

劉勛1，2＊，顧艷麗2，王瑛3，金星1，任常勝1，崔穎2，王慧敏1#（1.內蒙古醫科大學中醫學院，呼和浩特010000；2.內蒙古醫科大學藥學院，呼和浩特010000；3.內蒙古自治區腫瘤醫院心血管內科，呼和浩特010000）

目的：為介孔分子篩作為藥物載體應用于緩/控釋及靶向制劑提供參考。方法：“介孔分子篩”“藥物載體”“緩釋”“控釋”“靶向”“Mesoporous molecular sieves”“Drug carrier”“Sustained release”“Controlled release”“Targeting”等為關鍵詞，組合查詢1985年1月－2017年6月在中國知網、萬方、維普、PubMed、Web of Science等數據庫中的相關文獻，就介孔分子篩的分類及特點、對藥物體外釋放行為的影響、藥物體外釋放動力學機制、藥物體內藥物動力學及生物活性等研究進行綜述。結果與結論：共檢索到相關文獻31 052篇，其中有效文獻38篇。根據介觀結構分類，介孔分子篩主要有2D結構的MCM-41，3D結構的MCM-48及無序、層狀結構的HMS、MSU、TUD-1。MCM-41的相關研究較MCM-48、MSU及TUD-1多；HMS及介孔二氧化硅納米粒子載藥量大且可修飾性好；介孔分子篩的孔徑尺寸、修飾分子、有序度和載藥方法及模型藥物固有特性等因素，均對藥物體外釋放行為產生影響；MCM-41及MCM-48的生物活性較好且COK-12以人為受試對象進行藥動學評估時未見明顯排斥反應。現有研究主要從結構修飾、嫁接、改變載藥模式等方面進行緩/控釋及靶向傳遞的研究。今后應著眼于提高模型藥物多樣性研究，評價介孔分子篩的體內毒性及生物相容性，構建修飾與摻雜型載體，以設計出適宜用于人體的多功能、多靶向、多重刺激響應、高載藥量、低毒性的新型藥物傳遞系統。

介孔分子篩；藥物傳遞系統；藥物載體；緩釋；控釋；靶向

近年來，分子篩已被廣泛應用于催化、選擇性吸附、傳感器、納米器件等前沿領域。介孔分子篩因有序度高、比表面積大、形貌可控、孔徑可調、易于修飾、載藥量大等獨特的理化性能，吸引了研究者的關注[1-2]。介孔分子篩作為藥物載體，可顯著提高藥物緩/控釋性能、靶向效果及難溶性藥物溶出度，進而提高藥物生物利用度，同時增強藥物到達病灶部位的能力[3-6]。基于上述特點，介孔分子篩作為藥物載體也受到了研究者的重視。筆者以“介孔分子篩”“藥物載體”“緩釋”“控釋”“靶向”“Mesoporousmolecularsieves”“Drugcarrier”“Sustained release”“Controlled release”“Targeting”等為關鍵詞，組合查詢1985年1月－2017年6月在中國知網、萬方、維普、PubMed、Web of Science等數據庫中的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻31 052篇，其中有效文獻38篇。現就介孔分子篩的分類及特點、對藥物體外釋放行為的影響、藥物體外釋放動力學機制、藥物體內藥物動力學及生物活性等研究進行綜述，以期為介孔分子篩作為藥物載體應用于緩/控釋及靶向制劑提供參考。

1 介孔分子篩的分類

依據國際理論與應用化學聯合會定義[7]，孔徑介于2～50 nm的分子篩稱為介孔分子篩。根據介觀結構的不同，將介孔分子篩分為以下幾類：

1.1 2D介觀結構介孔分子篩

因2D介觀結構介孔分子篩孔徑均一、有序，孔道內部硅羥基豐富，生物相容性良好，生理毒性低等特點，逐漸被視為藥物分子的良好載體。合成方法主要以堿性介質水熱合成法為主。此外，通過交聯劑嫁接目標分子、涂覆膜的手段對2D介觀結構介孔分子篩孔道進行環境因素控制或封堵，可實現藥物緩/控釋及靶向傳遞，同時也可有效阻隔藥物突釋。緩慢、持續的釋放性能消除了傳統制劑在體內快速分解這一缺點。以MCM-41為主的2D介觀結構介孔分子篩通常為p6mm空間群[8]。MCM-41是沸石分子篩發展過程中的重要里程碑——由合成微孔分子篩進入到合成介孔分子篩階段，從而掀起了介孔分子篩的研究熱潮[9]。基于MCM-41合成的介孔二氧化硅納米粒子（MSNs）[10]，除具有以上優點外，其粒徑較小，有助于透過生物屏障以實現靶向效果。

1.2 3D介觀結構介孔分子篩

3D介觀結構介孔分子篩中最具代表性的是空間群為Ia3a立方相結構的MCM-48。與MCM-41比較，MCM-48較難合成，其方法主要依靠調整自組裝環境pH值促使表面活性劑g值改變，實現六方介觀結構相轉移為立方介觀結構[11]。SBA-16是空間群為Im3m的體心立方3D介觀結構，但合成條件較為苛刻，故其作為藥物載體研究較少[12]。

1.3 層狀、無序介觀結構介孔分子篩

除上述有序介孔分子篩之外，目前還發展了一類孔徑均一、但孔道無序的介孔材料。其中，HMS、MSU、TUD-1為典型的無序介孔材料[13-15]，均有較大的比表面積、非晶態的孔壁及無序的孔道結構。無序介觀相的形成主要是由于共聚物交聯過快、無機/有機自組裝形成氫鍵較弱導致，但這并未影響其在新型藥物傳遞系統（NDDS）中的應用。

2 介孔分子篩作為藥物載體的特點

介孔分子篩作為藥物載體，有以下優點[3-6]：（1）與普通片劑、膠囊劑比較，介孔分子篩的可調節孔道結構、大孔徑及高比表面積，可明顯提高載藥量。（2）介孔分子篩的高穩定性可增加NDDS的穩定性，適用于口服、靜脈注射給藥。（3）藥物分子被包裹在孔道內，可減少胃腸道酶對藥物快速分解，從而提高藥物生物利用度。（4）孔道或納米粒子內表面富含硅羥基，通過氫鍵、離子鍵、靜電力等作用力，可將藥物固定在孔道內部，進而增強緩釋作用。（5）易于修飾，可通過嫁接多種官能團，調節光照、環境pH值、外界磁場，或在其外表面包覆高分子材料等手段，以利于研制出具有優良緩/控釋或靶向性能的NDDS。某些經特定修飾后的材料還可透過生物屏障，這將是今后NDDS發展的重點。（6）載藥過程相對簡單，容易操作。

3 介孔分子篩對藥物體外釋放行為的影響

3.1 介孔分子篩的介觀結構對藥物釋放行為的影響

與蒙脫土比較，MCM-41更適合作為藥物緩釋載體。鹽酸舍曲林對胃腸道刺激明顯，常引起惡心、厭食、腹瀉等胃腸道不適癥狀，因而制備其緩釋制劑極為重要。Nunes CD等[16]分別以蒙脫土K-10、MCM-41為鹽酸舍曲林載體，藥物通過浸漬法插入到黏土層間或裝載到MCM-41孔道內。釋放曲線結果顯示，鹽酸舍曲林在蒙脫土K-10中產生藥物突釋效應，且釋放量僅為70%～80%；而藥物在MCM-41中則緩慢釋放，釋放時間長達60 h且釋放量接近90%。藥物在蒙脫土K-10中的低釋放量可能是由于鹽酸舍曲林陽離子的質子化氨基與黏土層陰離子之間存在靜電力造成。由此可見，同一藥物在不同載體中的體外釋放行為差別很大。Izquierdo-Barba I等[17]以布洛芬和紅霉素為模型藥物，研究MCM-48及LPIa3a（大孔Ia3a材料）作為載體對藥物釋放行為的影響。結果顯示，上述2種材料均為模型藥物緩釋的良好載體，載體孔道表面化學改性和孔徑減小直接導致釋藥速率降低。Zhu Y等[13]的研究表明，HMSS（HMS sphere，HMS球）顯示出優良的載藥性能，載藥量一般高于MCM-41 2倍。Tourné-Péteilh C等[14]研究發現，五肽胃泌素可儲存在MSU中。Heikkil? T等[15]的研究表明，與MCM-41、MCM-48比較，布洛芬在TUD-1中釋藥速率提高，而高釋藥速率更有利于疏水性藥物的溶出。

多種介孔分子篩均可用于NDDS領域，但不同材料顯示出不同特性。MCM-41擁有成熟合成條件，且較小孔徑有利于藥物緩釋；但孔徑較小難以載入大分子藥物，故常需加入擴孔劑才能滿足藥物對孔徑的需求。MCM-48的3D介觀結構有利于藥物的完全釋放，但合成條件與其他介孔材料比較更為嚴格，這使其難以批量大生產。HMS載藥量較高，但合成所需模版劑昂貴、有毒以及孔道短程有序、懸浮性差等原因限制了其在醫學中的應用。目前MSU和TUD-1等無序介觀材料相關研究較少，今后應加強其作為載體的藥物釋放行為研究。

3.2 介孔分子篩的孔徑對藥物釋放行為的影響

孔徑為影響藥物釋放行為的主要因素之一。Vallet-Regi M等[18]將MCM-41應用于NDDS，選用2種表面活性劑（十六烷基三甲基溴化銨、十二烷基三甲基溴化銨）合成出2種不同孔徑（2.5、1.8 nm）的MCM-41，選擇布洛芬為模型藥物。結果顯示，2種不同孔徑的MCM-41中藥物體外釋藥曲線截然不同。Horcajada P等[19]合成出4種不同孔徑（2.5～3.6 nm）的MCM-41，對該體系的釋藥速率研究結果表明，釋藥速率隨孔徑的減小而降低。若在載體生產過程中，對其孔徑進行精確把握，再由調節孔徑控制藥物釋放時間及速度，可為精準醫療奠定基礎。

3.3 介孔分子篩的功能化修飾對藥物釋放行為的影響

對載體材料進行功能化修飾也可實現釋藥時間的延長，其中有序度、功能化度及官能團分布在釋藥方面扮演著重要角色。Zeng W等[20]采用共縮合方法合成氨丙基功能化的MCM-41，與后合成法及熱熔法比較，所得MCM-41有序度更高、官能團分布均一，通過共價鍵與藥物分子結合，有利于阿司匹林緩釋。Tang Q等[21]采用一步法將MCM-41進行三甲基硅修飾，對其釋藥速率進行研究后發現，布洛芬釋藥速率隨三甲基硅基團嫁接量增大而減小。Chang D等[22]將聚多巴胺（PDA）作為封堵劑覆蓋在MSNs表面，實現了地昔帕明的控釋。該NDDS為pH敏感型系統，在中性條件下釋放緩慢，在酸性條件下PDA脫離材料表面，釋藥速率明顯提高。MSNs還可覆蓋多層膜，如以聚丙烯酸-衣康酸共聚物為pH敏感內殼、人血清白蛋白為外殼的雙層膜MSNs藥物系統[23]，通過靜電作用使MSNs與內殼、內殼與外殼層層包裹，當pH為5.5時雙層膜坍塌脫落，進而實現對吉西他濱的控釋。利用β-環糊精超分子對孔道進行封堵，通過交聯劑可將其嫁接在材料表面進而合成pH敏感型NDDS。Chen X等[24]利用β-環糊精封堵控制多柔比星（DOX）的釋放，異硫氰酸熒光素的引入可在治療過程中追蹤藥物到達部位。Aghaei H等[25]利用羥基磷灰石（HAP）修飾MCM-48并裝載布洛芬進行體外釋放、生物活性及細胞毒性測試。與純MCM-48比較，經HAP修飾的MCM-48顯示出較快的釋藥性能，原因可能與MCM-48/HAP孔徑較純MCM-48大有關。Trendafilova I等[26]的研究表明，嫁接氨基后的介孔分子篩SBA-16作為pH敏感型藥物載體，可實現對美沙拉嗪的控釋。Shi X等[27]的研究表明，HMS-HAP和聚乳酸-羥基乙酸共聚物/HMS-HAP均可使硫酸慶大霉素呈線性釋放，且釋藥過程遵循Fick’s定律。

上述分析表明，今后應重視MCM-41孔道內官能團的嫁接，使藥物更穩固地負載于孔道內，還可通過結構修飾來增加載體穩定性、機械強度。中空球狀的HMS載藥量最大，若能開發出廉價、低毒性模版劑，則可使HMS更容易被用于NDDS中。MSNs除可通過結構修飾以提高藥物緩/控釋行為外，其本身的納米級粒徑還可較易通過生物屏障，顯著提高NDDS的靶向效果。此外，MSNs載藥量大，操作相對簡單，還可通過嫁接各種官能團、高分子材料，引入靶向分子、響應刺激分子、功能開關、高分子保護層等，制成理想的緩/控釋、靶向制劑。

3.4 介孔分子篩的載藥方法對藥物釋放行為的影響

Charnay C等[28]的研究表明，溶劑及載藥方法會影響材料對藥物的裝載。一是選用不同極性的溶劑對布洛芬進行載藥試驗。布洛芬在高極性溶劑二甲基亞砜、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺中均顯示出極低的裝載量，分別為25.5、47、0 mg/g，但在低極性溶劑乙醇、非極性溶劑正己烷中的載藥量分別高達184、590 mg/g。二是將MCM-41連續浸漬到布洛芬乙醇溶液中數次。此法可有效地提高載藥量：在連續浸漬4次后，載藥量高達1 350 mg/g。除單純浸漬、連續浸漬載藥外，還可引入新型載藥方法并進行藥物釋放性能對比研究。Gastaldi L等[29]將水溶性維生素E溶于丙酮制成膠漿后，加入MCM-41捏合直至丙酮揮發，或將維生素E、維生素E/MCM-41制成凝膠、水包油型乳劑，所有劑型藥物的體外釋放行為均遵循偽零級動力學釋放，其中乳劑擴散速率最慢。該試驗分別從藥物劑型（純品、凝膠、乳劑）和溶劑（水、乙醇、丙酮）以及載藥方式（傳統浸漬、研缽捏合）、MCM-41預處理4個方面闡述水溶性維生素E的擴散速率，評估MCM-41對水溶性維生素E光降解、抗氧化性能的影響。該研究突破了傳統載藥過程，提出新方法并制得成型制劑，為介孔分子篩應用于NDDS開拓了嶄新的立題方向。

3.5 介孔分子篩對難溶性藥物溶出的影響

口服給藥是最常用、最方便又較安全的給藥方法，但某些藥物的水溶性差，其口服制劑的應用受到限制。MCM-41可用于提高難溶性、結晶性藥物的溶出度。Ambrogi V等[30]用MCM-41作為吡羅昔康的載體，與原料藥比較，該系統可減少藥物結晶形式的出現；加之MCM-41的比表面積大，吡羅昔康的溶出度及物理穩定性均明顯提高。利尿藥呋塞米同樣可借助MCM-41提高溶出度[31]。該課題組從載藥設計出發，利用單一溶劑（乙醇）和混合溶劑（乙醇、二甲亞砜）以及改變溶劑去除方法（自然蒸發、旋蒸）制得3種成品。其中，自然蒸發所得載藥系統在pH為1.2、3.0的條件下溶出度最大，可能是因MCM-41加大了呋塞米潤濕性所致。溫度、濕度為穩定性考察兩大重要指標，在pH為1.2、3.0的條件下均促使呋塞米結晶，且高濕度易于生成水合物。經測試，旋蒸成品尚無結晶出現，可能是因為MCM-41孔道硅羥基與藥物分子間相互作用及材料阻止藥物重結晶所致，同時該系統也可有效地減緩呋塞米光解反應。HMSS也可用于提高難溶性藥物的溶出度。Chen B等[32]將HMSS比作卡馬西平（CBZ）的“儲庫”。結果顯示，HMSS/CBZ的體外溶出度高于市售片劑及原料藥，10 min溶出度達86%并在30 min內結束釋藥。藥物因HMSS的比表面積大、親水性高和CBZ在HMSS中呈分子狀態而快速釋放。

4 介孔分子篩對藥物體外釋放動力學機制的影響

充分了解藥物體外釋放動力學機制是理解釋藥行為的關鍵。藥物體外釋放過程首先由濃度梯度產生的滲透壓驅動釋放介質進入載藥系統，隨后藥物逐漸溶解，通過藥物基質的凝膠層擴散，最終在釋放介質中轉移[3]。該過程可以利用Fick’s公式、Higuchi表達式或Korsmeyer-Peppas模型等進行擬合。雖然人們對硅基介孔分子篩NDDS的研究較多，但進行體外釋藥行為曲線擬合的相關研究則較少。Zhu YF等[33]研究了HMS-布洛芬載藥系統的釋放動力學過程，通過Korsmeyer-Peppas模型擬合后發現，HMS-布洛芬載藥系統釋藥過程遵循Fick’s定律，而經過修飾的載藥系統則呈現無規律的非Fick’s定律釋放。

5 介孔分子篩對藥動學及生物活性的影響

通過研究藥動學，可更加深入地了解藥物在體內的變化過程。Chen H等[34]將功能化的DOX@MSNs載藥體系通過尾靜脈注射到H22型荷瘤小鼠體內，結果DOX@MSNs載藥體系中的DOX半衰期為原料藥的4.5倍左右，注射4 h后血漿藥物濃度高于原料藥20倍。Bukara K等[35]將非諾貝特載入COK-12型介孔分子篩內，以健康男性為受試對象進行藥動學研究，結果該劑型中非諾貝特的釋放速率及生物利用度均高于市售藥，具有較高的生物安全性及生物相容性。

雖然介孔分子篩可實現藥物的緩/控釋、靶向傳遞，但在真正進入臨床應用前，還需評價材料的生物活性及生物相容性。在模擬體液條件下，在材料表面形成磷灰石層可認為是生物活性材料，且這樣的介孔材料有利于骨組織再生[36]。MCM-41多孔、豐富硅羥基的特點激發了Horcajada P等[37]研究其生物活性。經一系列測試發現，即使2個月后純MCM-41表面也并未形成磷灰石層，但引入生物活性玻璃7 d后MCM-41表面即形成了磷灰石層。純MCM-48表面在60 d后可形成磷灰石層[38]，而MCM-48/HAP僅需28 d[25]。以上結果表明，純MCM-41和純MCM-48的生物活性較低或沒有生物活性，但在加入生物活性玻璃或HAP后可加速磷灰石層形成，進而提高介孔材料生物活性及生物相容性。

6 結語

受介孔分子篩介觀結構、載藥方法及溶劑等因素的影響，使該類NDDS體內外釋放行為及生物活性均有差異；且介孔分子篩種類繁多，并非所有介孔分子篩都適用于緩/控釋及靶向制劑。其中，MCM-41的相關研究較MCM-48、MSU及TUD-1多；HMS及介孔二氧化硅納米粒子載藥量大且可修飾性好；介孔分子篩的孔徑尺寸、修飾分子、有序度和載藥方法及模型藥物固有特性等因素，均對藥物體外釋放行為產生影響；MCM-41及MCM-48的生物活性較好且COK-12以人為受試對象進行藥動學評估時未見明顯排斥反應。

現有研究主要從結構修飾、嫁接、改變載藥模式等方面進行緩/控釋及靶向傳遞的研究。今后應重視以下幾方面的研究：（1）載入其他藥理作用藥物，如抗菌藥、降糖藥、心血管系統藥等，而非僅局限于止痛、抗炎、抗腫瘤藥。（2）加大生物活性、生物相容性及細胞毒性等方面的研究。（3）進行該類NDDS的藥動學研究，闡明藥物在體內的動態過程。（4）煅燒法可完全去除模版劑，但模版劑不可回收；而回流法僅可去除并回收約95%的模版劑，故應開發新合成路徑及模版劑回收方法。（5）一種介孔分子篩可存在多種微觀形態，對載、釋藥過程進行對比，研究微觀形態對釋藥行為的影響將有利于設計成型制劑。（6）可將介孔分子篩與金屬元素摻雜，進而設計出抗氧化、抗菌、抗癌熱療、光敏等功能化材料。（7）突破傳統緩/控釋及靶向研究，修改合成手段，實現脈沖式給藥新途徑。總之，今后應著眼于提高模型藥物多樣性研究，評價介孔分子篩的體內毒性及生物相容性，構建修飾與摻雜型載體，以設計出適宜用于人體的多功能、多靶向、多重刺激響應、高載藥量、低毒性的NDDS。

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R944.9

A

1001-0408（2017）34-4885-06

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.34.35

內蒙古自治區科技創新引導項目（No.1639002）；內蒙古醫科大學科技百萬工程項目（No.YKD2015KJBW002）；內蒙古醫科大學博士啟動基金項目（No.bsjj1501）；內蒙古醫科大學優秀教學團隊計劃項目（No.NYJXTD201703）

＊碩士研究生。研究方向：藥物新劑型及藥動學。電話：0471-6657605。E-mail：liuxun779728828@vip.qq.com

#通信作者：講師，博士。研究方向：中藥制劑及中藥新劑型。電話：0471-6657605。E-mail：imuwhm105@163.com

2017-04-10

2017-09-20）

（編輯：余慶華）