論如何在藥物臨床試驗中保護弱勢群體

林 昕，周 欣

(福州總醫院藥學科，福建 福州 350025，1823210638@qq.com)

論如何在藥物臨床試驗中保護弱勢群體

林 昕，周 欣*

(福州總醫院藥學科，福建 福州 350025，1823210638@qq.com)

目的 通過倫理委員會、機構及研究者三個方面對藥物臨床試驗中弱勢群體的保護問題進行探討，尋找更好的出路和方法來保護弱勢群體的安全和權益。方法 根據相關文獻及醫院實際情況，綜合分析弱勢群體的安全問題。結果 只有倫理委員會、機構及研究者三方共同協力合作，才能最大程度保障弱勢群體的安全和權益。結論 深入研究弱勢群體的安全問題不僅促進人類健康事業發展，而且對于完善藥物臨床試驗中受試者保護問題起到決定性作用。

藥物臨床試驗；弱勢群體；倫理委員會；受試者

藥物臨床試驗直接涉及受試者生命健康利益，如何保護受試者的安全一直是臨床試驗的核心問題，尤其關于弱勢群體受試者的權益保障，近幾年來更是廣受社會各方的關注。所謂弱勢群體，《赫爾辛基宣言》(2013 年版)第19條描述“有些研究人群特別脆弱，更容易受到脅迫或者額外的傷害，需要得到特別的保護”[1]。ICH GCP認為弱勢群體是指那些容易受到不正當影響而參與臨床試驗的人群，其中不正當的影響包括參加試驗伴隨的利益或者拒絕試驗而受到的報復。其他弱勢對象包括危重癥患者或急診患者、福利院救助人群、失業人群或貧困人群、無家可歸者或難民、未成年人和那些無能力給予知情同意的人[2]。本文通過倫理委員會、機構及研究者三個方面對如何最大程度地保障弱勢群體的安全問題進行探討。

1 倫理委員會對弱勢群體的保護

我國《藥物臨床試驗質量管理規范》(GCP)專門設置了“受試者的權益保障”章節，明確規定倫理委員會是保障受試者權益的主要措施之一[3]。由此可見，倫理委員會對受試者，尤其是弱勢群體受試者負有保護職責，主要通過倫理審查機制及監管機制體現。

1.1 倫理審查機制——對方案審查

臨床試驗開始前，倫理委員會必須對試驗方案進行考量、評估、指導和批準。尤其對于涉及弱勢群體的方案，倫理委員會必須確認臨床試驗納入弱勢群體參加的必要性、合理性，僅當臨床試驗是外于弱勢群體特有的疾病需求或健康問題，同時又無法在非弱勢群體中開展時，涉及這些弱勢群體的臨床試驗才是正當的[1]。倫理委員會還必須對試驗風險進行評估，考量該試驗是否超過最低風險，即常規體格檢查或心理檢查的風險[4]。若超過最低風險，則判斷弱勢群體參加試驗是否有直接受益前景，在受試者可受益的前提下，保證試驗風險與利益必須平衡，且利益應至少與可替代的醫療措施相當[5]。若試驗風險既超過最低風險，弱勢群體受試者又無法獲得直接受益前景，則僅當試驗風險略高于最低風險，且倫理委員會經綜合考慮后仍認為可以開展試驗時，才給予批準實施。

1.2 倫理審查機制——對招募廣告及知情同意書審查

涉及弱勢群體的招募，倫理委員會需要確定招募過程是否公平公正、合法適當，確認那些容易受到脅迫或不正當影響的人群是否出于自愿同意參加臨床試驗。因此招募其參加試驗的研究者絕不可以是其上級關系或有任何從屬關系。

涉及弱勢群體的知情同意，倫理委員會需要確保知情同意書的設計遵守“信息充分”原則[6]，受試者能夠得到足夠的信息，包括試驗目的、試驗產品、試驗過程、可獲得的醫療和保護、隱私和保密、風險和受益等任何與試驗相關的信息。此外，倫理委員會還需要確保知情同意書通俗易懂，閱讀性強，受試者能夠充分理解知情。例如涉及具有閱讀理解能力的兒童受試者的臨床試驗，倫理委員會在確保知情同意書描述詳細的同時還應確保其內容符合其年齡和理解水平。倫理委員會可以隨機選擇處于該年齡段的社會兒童對知情同意書進行閱讀理解，根據他們的理解程度對知情同意書進行評估。

1.3 倫理監管機制——跟蹤審查

臨床試驗過程中，倫理委員會還需要對試驗項目進行跟蹤審查，以保護弱勢群體的健康及權益。

1.3.1 涉及兒童受試者的試驗項目跟蹤審查。

倫理委員會隨機選擇能自主決定參與試驗的受試兒童，針對知情同意內容，根據受試兒童理解水平，評估研究者知情告知信息是否充分妥當。對于無法自主決定參與試驗的受試兒童，倫理委員會隨機選擇兒童的法定監護人，針對知情同意內容評估監護人是否充分知情，針對試驗過程詢問監護人是否覺得孩子受到損害，是否知曉可以隨時退出試驗而不會受到任何歧視和不公正對待。

1.3.2 涉及精神障礙受試者的試驗項目跟蹤審查。

倫理委員會隨機選擇該類受試者的知情同意代理人即直系親屬，針對知情同意內容評估研究者知情過程是否完整詳細。并定期對該類受試者進行疾病進展評估，評估受試者疾病是否好轉，是否有能力重新進行知情同意。

1.3.3 涉及軍人、學生及危重癥患者的試驗項目跟蹤審查。

倫理委員會隨機選擇該類受試者進行交流，詢問他們與進行知情的研究者之間是否存在社會從屬關系或醫療依賴關系。對于重癥昏迷的受試者，倫理委員會同樣選擇該類受試者的知情同意代理人，評估代理人的知情內容和知情過程，并要求研究者在昏迷受試者清醒后，重新對受試者本人進行知情信息告知，并簽署知情同意書，以切實保障受試者的知情同意權。

2 研究者對弱勢群體的保護

《赫爾辛基宣言》(2013 年版)第4條描述“醫生的職責是促進和保護患者的健康、福利和權利”(the health，well-being and rights of patients)[1]。ICH GCP第2.7條描述“一名合格的醫生的職責永遠是給予患者合適的醫療措施”(subjects should always be the responsibility of a qualified physician)[2]。我國GCP第二十六條亦明確規定了研究者有義務采取必要的措施以保障受試者的安全[7]。由此可見，研究者對受試者的權益和健康負有保護職責，為更好地履行該職責，研究者應具備以下條件。

2.1 研究者的職責——良好的GCP培訓

研究者應接受國家/省食品藥品監督管理局GCP培訓，熟知弱勢群體概念，把握弱勢群體范疇，尤其應知曉不同類別弱勢群體的注意事項，以及在試驗過程中如何保護弱勢群體的權益和健康。

2.2 研究者的職責——熟悉方案內容

研究者應在試驗開始前對試驗方案進行培訓，了解試驗所涉及的弱勢人群，對于方案提出的弱勢人群注意事項予以重視，尤其對于可能威脅該類弱勢人群生命健康及權益保障方面予以探討，確保應急預案切實可行，試驗過程中弱勢群體的權益和健康不受到損害。

2.3 研究者的職責——妥當的知情同意過程

充分尊重受試者的知情同意權是臨床試驗取得科學結果的前提條件[8]。研究者應選擇保密性好的場所與受試者進行知情同意，并以通俗易懂的語言詳細介紹試驗相關信息，耐心解答受試者的問題，旨在保護受試者的知情同意權、隱私權。對于涉及弱勢群體的知情同意，研究者應保證知情同意過程公平公正、合法適當。

2.3.1 無能力自主決定同意或拒絕人群的知情同意過程。

所謂無能力自主決定同意或拒絕的人群是指兒童或者因精神障礙而不能給予知情同意的人。

涉及兒童受試者的知情同意過程必須獲得其父母或監護人的知情同意，并在兒童發育和智力程度允許范圍內提供符合他們年齡和理解水平的知情告知信息，征求兒童的合作意愿。目前我國兒童臨床試驗的知情同意書多數設計為兒童版本和監護人版本兩種不同版本的知情同意書，由兒童及其法定監護人分別簽署。若受試者為大齡兒童即10周歲以上的未成年人，研究者必須獲得其參加試驗的同意，如果受試兒童具備相應的閱讀和理解能力，則研究者應以淺顯易懂的語言告知其知情內容，并特別注意受試兒童是否已真正“充分理解”所告知的信息[9]，確認其真正理解試驗內容及其含義后方可簽署知情同意書。若受試者為低齡兒童即10周歲以下的兒童，如果能做出同意參加試驗的決定時，也應獲得其參加試驗的同意，研究者可以采取小畫冊或動畫視頻的方式幫助低齡兒童理解知情信息，獲得其同意參加試驗的意愿。研究者還應尤其注重涉及公共福利機構的兒童和留守兒童的臨床試驗，確保其知情同意過程的規范性、合法性。

涉及精神障礙者(特指無能力進行充分知情同意的精神障礙患者)的知情同意過程必須至少獲得其法定代理人的允許。該類精神障礙患者被認為無能力給予知情同意之前，研究者應獲得明確的證據表明其患有影響推理或判斷能力的嚴重精神障礙，或者由倫理委員會派遣獨立的、有資格的專家對該類精神障礙患者的知情同意能力進行評估。由上述方法確認為無能力進行知情同意的精神障礙患者后方可由其法定代理人簽署知情同意書。一旦精神障礙患者的理解和決定能力隨著疾病的自然病程、治療效果、藥物的作用、全身健康狀況，以及其他因素而好轉，經評估后重新獲得知情同意能力，則還應征求其本人同意繼續參與試驗。

2.3.2 等級群體的知情同意過程。

所謂等級群體是指那些可能受到強迫或不正當影響的人群，如軍人、學生等。

涉及等級群體中處于下級或從屬地位的人群的知情同意過程，研究者需要確保與該類人群進行知情同意的人與其無上級關系或任何從屬關系，同時研究者不可以提供過高的經濟報酬及社會、行政利益給受試者，以免其受到不適當的引誘而忽略對試驗風險的判斷[5]。此外，研究者還必須告知受試者有權拒絕參加臨床試驗，并且可以在試驗的任何階段退出而不會受到追究和不適當的影響[6]。例如在軍隊醫院或者醫學院附屬醫院進行的臨床試驗，若受試者為隸屬于該醫院的軍人或學生，則研究者需要確保招募方式公正、合法，不能以類似“上大課”的形式，由老師、輔導員或軍人的上級軍官等與潛在受試者存在從屬關系的人員，集中召集潛在受試者排隊簽署知情同意書，這不僅侵犯了受試者的隱私權，而且受試者極易由于從眾心理或者礙于從屬關系而不得不做出參與試驗的決定。研究者應以一對一的形式，選擇私密性強的獨立空間進行知情同意，并給予受試者充分的時間思考、決定是否參與臨床試驗。

2.3.3 危重癥、急診或慢性病患者的知情同意過程。

涉及該類弱勢群體的知情同意過程，研究者需要確保與該類人群進行知情同意的醫生與其無醫療依賴關系，以免該類人群受到不適當地影響，做出違背自身意愿的決定。此外，研究者還必須告知受試者有權拒絕參加臨床試驗，并且可以在試驗的任何階段退出而不會妨礙他與醫生之間的關系[1]。例如涉及腫瘤患者的臨床試驗，與其進行知情同意的研究者應避免是其經管醫生，以免腫瘤患者習慣性地盲從于經管醫生的醫療推薦，或者為保障后續醫療診治做出違背自身意愿同意參加試驗的決定。

3 機構對弱勢群體保護

藥物臨床試驗機構應對試驗整體情況進行質量把控和監督管理，尤其對于涉及弱勢群體受試者的臨床試驗，機構需要從以下方面進行監管。

3.1 建立受試者損害及突發事件的預防和處置制度及SOP

試驗開始前，機構人員可以參考國內外法律法規，并根據機構實際情況建立受試者損害及突發事件的預防和處置制度及SOP，確保應急救治綠色通道切實可行。同時，要求試驗專業建立防范和處理受試者損害及突發事件的預案和專業急救SOP，以切實保障受試者的安全。

3.2 機構對試驗項目的質量把控

試驗開始前，機構協同主要研究者根據專業人員資質、設備等軟硬件條件以及試驗特性等方面對試驗相關資源進行評估，判斷并確保有足夠數量并符合試驗要求的受試者進入試驗并安全準時地完成試驗。尤其應判斷涉及弱勢群體的試驗是否通過正當途徑招募到數量足夠的受試者，以決定是否接受該臨床試驗。

試驗過程中，機構根據試驗進程定期制定質控計劃并安排質控員對試驗項目的整體情況進行質量控制。要求質控員對所有知情同意書進行百分之百質控，并核對受試者其他醫療文件的簽名字跡，以確保知情同意書確實是患者本人簽署。同時要求質控員關注研究病歷知情過程，確認研究者如實詳細地描述知情過程。尤其對于弱勢群體受試者的知情同意過程，質控員隨機選擇參與知情同意的研究者，與其交流，了解其招募過程和知情同意過程，對其進行評估，判斷該研究者是否切實保障受試者的知情同意權。此外，質控員還應特別注重不良事件(AE)、嚴重不良事件(SAE)的處理、隨訪、記錄和上報方面是否符合GCP要求，受試者是否應獲得相應的醫療、經濟補償等。試驗期間，機構還需安排藥物管理員對試驗藥物進行全程管理。機構設立中心藥房統一管理試驗藥物，藥物管理員應仔細清點發放及回收的試驗藥物，核對每一個受試者服用藥物劑量是否符合方案要求，并在每次發藥時對受試者進行用藥教育。尤其對于弱勢群體受試者，藥物管理員應提供聯系電話，方便隨時回答受試者及其家屬的提問，并通過發放用藥溫馨提示卡的方式以方便家屬協助受試者安全服藥，切實保障受試者的用藥安全。

試驗結束后，機構安排資料管理員對試驗資料進行審核，確保試驗資料真實可靠、清晰完整，資料管理員確認無誤后對試驗資料進行歸檔。為保護受試者的隱私安全，所有人員必須簽署保密協議，嚴格保密臨床試驗的數據、資料等試驗相關信息。

綜上所述，目前我國CFDA對弱勢群體受試者的保護措施十分籠統，缺乏細致的規定和完善的法律機制。要最大程度保障弱勢群體受試者的安全和權益，主要還是靠倫理委員會和機構的審查、監管機制以及研究者的主觀能動性。只有在三方共同協作的基礎上，才能最大程度維護弱勢群體受試者的生命健康利益。

[1] 世界醫學協會，赫爾辛基宣言[Z]．2013．

[2] ICH Harmonized Tripartite Guideline-Guideline For Good Clinical Practice E6(R1) [Z]．1996．

[3] 邵蓉，張玥，王宗敏,等．從倫理委員會視角論中英藥物臨床研究受試者保護的比較[J]．中國藥事,2012,26(9)：931-935．

[4] 汶柯,王瑾,白楠,等．藥物臨床試驗中受試者風險最小化管理探討[J]．中國新藥雜志,2015,24(16)：1862-1866．

[5] 李歆，王瓊．美國人體試驗受試者保護的聯邦法規及對我國的啟示[J]．上海醫藥,2008,29(9)：402-405．

[6] 郭春彥，王曉玲，王天有,等．涉及兒童的藥物臨床試驗倫理審查要素[J]．中國臨床藥理學雜志，2016,32(2)：186-189．

[7] 藥物臨床試驗質量管理規范[A]．2003．

[8] 吳三兵,王繼年,胡焱．藥物臨床試驗中弱勢群體權益的保護研究——基于倫理委員會視[J]．衛生軟科學,2016,30(2)：111-113．

[9] 李藝影，潘岳松，任佩娟．兒童藥物臨床試驗研究知情同意的倫理審查[J]．臨床和實驗醫學雜志,2013,12(8)：612-614．

〔修回日期 2017-01-11〕

〔編 輯 李丹霞〕

How to Protect the Vulnerable Groups in Drug Clinical Trials

LINXin,ZHOUXin

(DepartmentofPharmacy,FuzhouGeneralHospital,Fuzhou350025,China,E-mail:1823210638@qq.com)

Objective:To find a better way to protect the security and interests of vulnerable groups by exploring the problem of protecting the vulnerable groups in drug clinical trial from the perspectives of ethics committees, organization and researchers. Methods:According to the relevant literature and the actual situation of the hospital, this paper analyzed the security issues of vulnerable groups comprehensively.Results: Only the ethics committees,organization and researchers work together, can it protect the security and interests of vulnerable groups to the greatest extents. Conclusion:Further research on the security of vulnerable groups not only promotes the development of human health, but also plays a decisive role in improving the protection of subjects in drug clinical trial.

Drug Clinical Trial; Vulnerable Groups; Ethics Committee;The Subjects

*通信作者，E-mail：fzzyjg@163.com

R-052

A

1001-8565(2017)05-0572-04

10.12026/j.issn.1001-8565.2017.05.12

2016-12-08〕