枸櫞酸咖啡因與氨茶堿對早產兒不同時相血糖值的影響比較

丁 斌

枸櫞酸咖啡因與氨茶堿對早產兒不同時相血糖值的影響比較

丁 斌

目的觀察并比較枸櫞酸咖啡因及氨茶堿對早產兒不同時相血糖的影響程度。方法選擇新生兒監護室診斷為原發性呼吸暫停的出生胎齡＜34周的早產兒172例，采用隨機數字表法分為咖啡因組與氨茶堿組各86例。比較兩組早產兒用藥前及用藥后15、30m in、1、1.5、2、4、6、12、12.5、24.5、36.5和48h血糖的變化。結果兩組早產兒用藥后除6、12和48h血糖值比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），其他用藥后時相比較差異均有統計學意義（均P＜0.05）。咖啡因組早產兒用藥后30m in血糖值上升，至1h達峰值，后逐漸回落；用藥后30m in、1、1.5、2及24.5h血糖值與用藥前比較差異均有統計學意義（均P＜0.05）。氨茶堿組早產兒用藥后血糖值上升，30m in達峰值，后逐漸回落；用藥后15、30m in、1、1.5、2、4、6、12.5、24.5、36.5h血糖值與用藥前比較差異均有統計學意義（均P＜0.05）。結論枸櫞酸咖啡因可引起早產兒血糖升高，但升高幅度較氨茶堿小、持續時間也較短。

咖啡因氨茶堿早產兒血糖

呼吸暫停是指呼吸停止時間＞20s，伴有心率減慢＜100次/min或出現青紫、血氧飽和度降低和肌張力低下等情況，并排除引起繼發性呼吸暫停的多種病因（包括中樞神經系統疾病、原發的肺部疾病、貧血、敗血癥、代謝性疾病、體溫異常、阻塞性呼吸暫停等）[1]。早產兒呼吸暫停是腦干呼吸中樞不成熟的直接結果，胎齡越小，體質量越低，發生呼吸暫停的概率越高。胎齡26～27周的早產兒呼吸暫停的發生率達78％，而胎齡34～35周的早產兒呼吸暫停的發生率為7％；出生體質量＜1 000g的早產兒呼吸暫停的發生率達84％[2]。早產兒呼吸暫停引起的低氧血癥及心動過緩可增加腦積水、腦室內出血及神經系統發育異常的風險[3]。目前國內外現行的早產兒呼吸暫停干預藥物主要為甲基黃嘌呤類藥物，包括咖啡因及氨茶堿[1，4]。本研究觀察并比較枸櫞酸咖啡因及氨茶堿對早產兒血糖的影響程度，為臨床應用提供參考。

1 對象和方法

1.1 對象選擇2014年3月至2016年3月本院新生兒監護室診斷為原發性呼吸暫停的出生胎齡＜34周的早產兒284例。診斷標準：呼吸停止時間＞20s，伴有心率減慢＜100次/min或出現青紫、血氧飽和度降低和肌張力低下。排除標準：尚未完成規定療程藥物治療或尚未至評估時間即發生死亡或家長放棄治療者；先天畸形與染色體異常、中樞神經系統疾病、原發的肺部疾病、貧血、嚴重感染、代謝性疾病、體溫異常、阻塞性呼吸暫停等；其母患糖尿病、甲狀腺功能亢進等代謝性疾病者。最終納入研究的早產兒共172例，按隨機數字表法將早產兒兒分為咖啡因組與氨茶堿組各86例。兩組早產兒出生體重、性別、胎齡、日齡、Apgar評分及超低出生體重兒所占比例比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。本研究獲得醫院倫理委員會批準和家長知情同意。

表1 兩組早產兒一般資料比較

1.2 治療方法早產兒置于新生兒暖箱，常規心電圖、經皮氧飽和度監護。呼吸暫停發生后采取托背、刺激足底、給氧并保持呼吸道通暢。氨茶堿組：應用氨茶堿（天津金耀藥業有限公司生產，規格0.25g/2m l；國藥準字：H12020884）治療，首劑負荷量4～5mg/kg，5％葡萄糖稀釋后30min靜脈泵入；12h后給予維持量2mg/kg，1次/12h，5％葡萄糖稀釋后靜脈泵入。咖啡因組：應用枸櫞酸咖啡因（意大利凱西制藥公司生產，規格10mg/ml；進口藥品注冊證號：H20130109）治療，首劑20mg/kg，24h后5mg/kg，1次/d維持，均以5％葡萄糖稀釋后靜脈泵入，呼吸暫停停止7d后停藥。治療期間如呼吸暫停仍頻發者，可采用經鼻持續氣道正壓通氣或呼吸機治療。

1.3 檢測方法分別于用藥前及用藥后15、30min及1、1.5、2、4、6、12、12.5、24.5、36.5和48h采用穩豪型微量血糖儀（英國強生公司）測定兩組的血糖。血糖測定前均暫停靜脈葡萄糖輸注30min，均于吃奶前測定。

1.4 統計學處理采用SPSS 19.0統計軟件。符合正態分布的計量資料以表示，組間比較采用t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；偏態分布的計量資料以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用非參數檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組早產兒不同時相血糖值比較兩組早產兒用藥前血糖值比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性；兩組早產兒用藥后除6、12和48h血糖值比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），其他用藥后時相比較差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組早產兒不同時相血糖值比較（mmol/L）

2.2 兩組早產兒用藥前后血糖變化情況咖啡因組早產兒用藥后30min血糖值上升，至1h達峰值，后逐漸回落；用藥后30min及1、1.5、2及24.5h血糖值與用藥前比較差異均有統計學意義（均P＜0.05），15min、4、6、12.5、36.5及48h血糖值與用藥前比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表3。氨茶堿組早產兒用藥后血糖值上升，30min達峰值，后逐漸回落；用藥后15、30min及1、1.5、2、4、6、12.5、24.5、36.5h血糖值與用藥前比較差異均有統計學意義（均P＜0.05），12及48h血糖值與用藥前比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表3。兩組不同時相血糖波動情況見圖1。

表3 兩組早產兒用藥后不同時相血糖值與用藥前比較

圖1 兩組早產兒不同時相血糖值變化圖

3 討論

新生兒，尤其早產兒，由于胰腺β細胞功能不完善和胰島素活性較差等因素，缺乏成人所具有的Staub-Traugott效應（即重復輸入葡萄糖后血糖水平遞降和葡萄糖的消失率加快）[1]。同時，許多藥物也可引起新生兒血糖升高。以往國內治療早產兒呼吸暫停的藥物多為氨茶堿和苯甲酸咖啡因。由于苯甲酸咖啡因可與膽紅素競爭蛋白質的結合位點，從而導致游離膽紅素增加，在黃疸時應慎用，故臨床上多選用氨茶堿。氨茶堿通過增加中樞化學感受器對于CO2的敏感性，阻止細胞內環磷酸腺苷降解而增加其積累，對呼吸中樞具有直接興奮作用，另外還有增加膈肌收縮和心排出量以及改善氧合等作用[5]。但茶堿類藥物的有效治療血藥濃度范圍窄，僅5～15mg/L，治療濃度和中毒濃度較為接近，因此，劑量過低達不到治療效果，一旦過量又容易出現不良反應[1，5]。茶堿類不良反應包括心動過速、煩躁、惡心、喂養不耐受（包括腹脹和胃潴留）、血糖增高以及影響中性粒細胞功能，甚至減少腦血流等，從而影響其療效。枸櫞酸咖啡因作用機制與茶堿類相似，其作用機制包括刺激呼吸中樞、阻斷腺苷受體和改善呼吸肌功能等[6]，其興奮呼吸中樞作用更強，不良反應較氨茶堿小，有效血藥濃度范圍廣（5～25mg/L），＜50mg/L很少出現不良反應，半衰期長，維持量時每日只需給藥1次，因此國外已逐漸用其取代氨茶堿[7-9]。

本研究中，兩組早產兒一般臨床資料具有可比性。經過對兩組早產兒血糖值的觀察，發現枸櫞酸咖啡因與氨茶堿使用后均可引起早產兒血糖明顯上升，但均在正常值范圍。這與翟娜等[10]的報道不一致，可能與其選取的治療后時相有關。氨茶堿使用后15min血糖值即上升，30min達峰值，后逐漸回落，至12h血糖值與用藥前比較差異無統計學意義；枸櫞酸咖啡因使用后30min血糖值開始上升，1h達峰值，后逐漸回落，至4h血糖值與用藥前比較差異無統計學意義。氨茶堿使用后較枸櫞酸咖啡因使用后血糖上升快，峰值明顯高于枸櫞酸咖啡因使用后，且持續時間長。氨茶堿在新生兒半衰期＞24h，枸櫞酸咖啡因在新生兒半衰期約為3～4d，監測周期較長，故尚未完善藥物達穩態濃度后的血糖資料，尚需進一步研究。

綜上所述，枸櫞酸咖啡因使用后可引起早產兒血糖升高，但較氨茶堿使用后血糖升高幅度小、持續時間短，對早產兒血糖影響小。

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ObjectiveTo observe the effect of caffeine citrate and am inophylline on b lood g lucose levels in p remature newborn infants.MethodsOne hund red and seventy-two p remature newborn infants w ith p rimary apnea adm itted in Neonatal Intensive Care Unit(NICU)were random ly d ivided into caffeine group(n=86)and am inophylline g roup(n=86).The changes of b lood g lucose level before and 15,30m in,1,1.5,2,4,6,12,12.5,24.5,36.5,48h after d rug adm inistration were com pared between two g roups.ResultsThe value of b lood g lucose was no significant differences between the two g roups after the adm inistration of 6,12 and 48h,respectively(all P＞0.05).However,the difference was statistically significant between the two groups at 15,30m in,1,1.5,2,4,12.5,24.5 and 36.5h after adm inistration(all P＜0.05).At 30m in after adm inistration,the b lood g lucose in caffeine g roup g radually increased and reached the peak at1h,then itg radually dec lined.The b lood g lucose levels at 30m in,1,1.5,2,24.5h after adm inistration were significantly inc reased com pared to those before adm inistration(all P＜0.05).At 15 m in after the adm inistration,the b lood g lucose levels in am inophylline g roup g radually increased and reached the peak at 30m in,then gradually dec lined.The b lood g lucose levels at 15,30m in,1,1.5,2,4,6,12.5,24.5 and 36.5h after adm inistration were significantly inc reased com pared to those before the adm inistration(all P＜0.05).ConclusionBoth caffeine citrate and am inophylline can increase b lood g lucose levels in p remature newborn infants,but the extent is less and duration is shorterwhen the caffeine citrate is adm inistrated.

Caffeine Am inophylline Infantp reterm Blood sugar

2016-09-28）

（本文編輯：陳麗）

321001金華市中心醫院NICU

丁斌，E-mail：dingbin1995@163.com