新布尼亞病毒感染繼發嗜血細胞綜合征患者的臨床及預后分析

李世波 王秋景 方漢波 曾慶球 黎運呈 呂建新

新布尼亞病毒感染繼發嗜血細胞綜合征患者的臨床及預后分析

李世波 王秋景 方漢波 曾慶球 黎運呈 呂建新

目的分析新布尼亞病毒感染繼發嗜血細胞綜合征（HPS）患者的臨床特點及其與預后的相關性。方法回顧性分析2012年5月至2016年7月收治并確診的新布尼亞病毒感染患者，選取所有行骨髓穿刺檢查者32例，其中符合新布尼亞病毒感染繼發HPS者25例，分析其臨床特點、骨髓細胞學表現以及與預后的相關性。結果25例患者均表現有發熱、乏力、納差，部分表現為肌肉酸痛，消化道癥狀，少數患者出現神經精神癥狀。25例患者均有WBC及PLT下降，ALT、AST、CK、LDH、D-D升高，FIB下降。骨髓細胞學檢查中，25例患者均出現了程度不等的嗜血現象，以巨噬細胞吞噬紅細胞和血小板較常見。結論SFTS繼發HPS患者臨床表現復雜多樣，HPS是SFTS的重要臨床特征和常見并發癥，是導致WBC、PLT下降的重要原因，可能不是SFTS死亡的獨立危險因素。

新布尼亞病毒感染嗜血細胞綜合征臨床特點預后

新布尼亞病毒（SFTSV）又稱發熱伴血小板減少綜合征布尼亞病毒，是由2010年發現并確認的布尼亞病毒科，白蛉病毒屬的一個新發病毒，是引起發熱伴血小板減少綜合征（SFTS）的主要病原體。其臨床表現以發熱、WBC和（或）PLT進行性下降、胃腸道反應、肝酶及心肌酶譜升高、多臟器功能損傷等為主要特征，病死率達12％～30％[1]，部分患者可繼發嗜血細胞綜合征（HPS）。目前對SFTSV繼發嗜血細胞綜合征的報道較少[2-3]。本研究旨在分析SFTSV感染繼發HPS患者的臨床特征、骨髓細胞學變化及預后，進一步揭示SFTSV感染導致WBC和PLT降低的原因，提出早期臨床干預措施，提高生存率。

1 資料和方法

1.1 一般資料2012年5月至2016年7月溫州醫科大學附屬舟山醫院感染科收治并行骨髓穿刺檢查的SFTS患者32例，男12例，女20例；年齡40～80歲，中位年齡64歲。32例患者均經舟山市疾病預防控制中心檢測并確診SFTSV核酸陽性，其中符合HPS患者25例（78.1％）。

1.2 診斷標準

1.2.1 SFTS診斷標準依照衛生部2010年10月份印發的《發熱伴血小板減少綜合征防治指南》的診斷標準：疑似病例：具有流行病學史（流行季節在丘陵、林區、山地等地工作、生活或旅游史等或發病前2周內有被蜱叮咬史），發熱等臨床表現，且外周血WBC及PLT降低者。確診患者定義為疑似病例具備下列之一者：（1）SFTSV核酸檢測陽性；（2）檢測SFTSV IgG抗體陽轉或恢復期滴度較急性期呈4倍以上增高；（3）分離到SFTSV。本研究納入的所有患者均經舟山市疾病預防控制中心予外周血標本檢測SFTSV核酸陽性確診。

1.2.2 HPS診斷標準[4]按照2004年國際組織細胞協會修訂的HPS診斷標準：（1）發熱；（2）脾大；（3）血細胞減少≥二系（Hb＜90g/L，PLT＜100×109/L，中性粒細胞＜1.0×109/L）；（4）肝功能損害；（5）血清鐵蛋白升高（≥500μg/L）；（6）血漿可溶性CD25（可溶性IL-2受體）升高（≥2 400U/ml）；（7）NK細胞活性降低或缺乏；（8）骨髓、脾、淋巴結有嗜血細胞現象。其他支持HPS的診斷標準：高TG、低Fb、低鈉血癥。以上（1）～（8）項標準中滿足至少5項，其中必須滿足第（8）項可確立診斷。

1.3 方法選取所有符合SFTS且行骨髓穿刺細胞學檢查者32例，符合SFTS繼發HPS診斷的患者共25例納入研究，分析25例SFTS繼發HPS患者的臨床特征、骨髓細胞學特點以及實驗室指標、預后。患者常規行骨髓穿刺，涂片8～10張，進行瑞氏-吉姆薩染色6～10min，晾干，油鏡（10×100）下進行200個有核細胞分類。

2 結果

2.1 患者臨床表現及重要體征25例患者均急性起病，均有表現發熱，體溫高峰大多在38.5℃以上，有2例達40℃。所有患者均出現了乏力、納差癥狀，20例出現腹瀉、腹部隱痛等消化道癥狀（80.0％），18例出現不同程度的肌肉酸痛（72.0％），2例出現頭痛（8.0％），5例出現神經精神癥狀，表現為煩躁不安、譫妄狀態或神志模糊，其中2例死亡患者均出現了抽搐、昏迷。臨床體征以淺表淋巴結腫大最常見（80.0％），多見于頸部及腹股溝。13例（52.0％）患者出現口腔上顎黏膜出血點，部分患者出現皮膚出血點或瘀癍，以穿刺部位多見。1例患者出現脾腫大（4.0％），見表1。

表1 25例SFTS患者相關HPS的臨床表現及重要體征

2.2 患者主要實驗室指標25例患者均表現為WBC（0.5～2.2）×109/L、PLT（7～74）×109/L不同程度的下降，同時本研究中所有患者在病程中均出現了肝功能異常損害，ALT（100.0％）63～460U/L，AST（84.0％）28～1 314U/ L，其中4例患者AST 28～36U/L。CK 112～9 042U/L，其中7例112～267U/L，18例（72.0％）異常升高，最高者達9 042U/L。25例（100.0％）患者均表現為LDH升高，295～2 094U/L。6例（24％）患者出現了FIB下降，其中最低為1.05ng/ml。25例（100.0％）出現D-D二聚體上升，其中1例死亡患者高達16 530ng/ml。25例（100.0％）患者均出現血清鐵蛋白升高（≥500μg/L），見表2。

由表2可見，WBC、PLT、FIB均為患者在病程中的最低值，ALT、AST、CK、LDH均為病程中的最高值。

2.3 患者的骨髓細胞學檢查結果25例患者均有巨噬細胞吞噬血細胞現象，且以吞噬紅細胞和血小板最多見，其中巨噬細胞吞噬白細胞（中性粒細胞）4例，占16.0％；巨噬細胞吞噬成熟紅細胞和血小板15例，占60.0％；巨噬細胞吞噬血小板6例，占24.0％。吞噬血細胞比例在2％以上者有8例，1.0％～2.0％有17例。圖1顯示了部分患者嗜血細胞骨髓涂片，其中圖1 a～d分別為巨噬細胞吞噬紅細胞和血小板、血小板、中性粒細胞、紅細胞和血小板。

2.4 治療和轉歸32例SFTS患者根據病情給予利巴韋林抗病毒、抗感染、對繼發HPS者短期使用糖皮質激素以抑制異常免疫反應，輸注血小板、新鮮冰凍血漿、人免疫球蛋白增強機體免疫力、保護血管內皮，以及護肝、保護心肌、糾正電解質紊亂等對癥支持治療，部分危重癥者行血漿置換。29例存活，3例死亡。

3 討論

新布尼亞病毒感染是近年來新發的自然疫源性疾病，由于其起病急，病情重，有較高的病死率而越來越引起人們的重視。SFTSV感染人體后可產生強烈的免疫反應[5-6]，引起消化道出血、腦出血、DIC等多種并發癥。急性期WBC、PLT進行性下降是其臨床特征，目前具體機制仍不明確。HPS是由多種致病因素導致的單核-巨噬細胞系統反應性增生，伴有吞噬自身血細胞的現象，引起嚴重的、致命性炎癥狀態。HPS的確診較為困難，主要依靠實驗室檢查尤其是骨髓細胞形態學中有嗜血現象。HPS依據病因分為原發性和繼發性，原發性較為罕見，為一種罕見的常染色體隱性遺傳病，5年生存率只有17％。臨床較常見的為繼發性，主要原因包括感染（如細菌、真菌、病毒、支原體、寄生蟲等）、腫瘤（尤其是淋巴瘤）、自身免疫性疾病、免疫缺陷狀態（如使用免疫抑制劑或細胞毒藥物治療后）等。本研究所納入的32例患者，均為新布尼亞病毒核酸陽性確診病例，其中25例患者通過骨髓細胞學檢查證實存在不同程度的嗜血現象，并且多數患者出現了NK細胞活性下降，25例患者均已排除原發性HPS病史、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、EBV、CMV、HBV、HCV、其他細菌、真菌、寄生蟲及人無形體等感染，也無基礎存在免疫缺陷狀態患者。符合2004年國際組織細胞協會修訂的HPS診斷標準。

表2 25例患者主要實驗室指標

圖1 骨髓細胞形態學特征涂片（a：巨噬細胞吞噬紅細胞和血小板；b：巨噬細胞血小板；c：巨噬細胞吞噬中性粒細胞；d：巨噬細胞吞噬紅細胞和血小板；瑞氏-吉姆薩染色，10×100）

新布尼亞病毒感染繼發的HPS多以個案報道為主[2-3]，臨床表現復雜多樣，無特異性。本組所有患者均有發熱，明顯乏力、納差，大部分患者出現腹瀉等消化道癥狀及肌肉酸痛，部分患者出現頭痛、神經精神癥狀，淋巴結腫大多見，以頸部和腹股溝淋巴結為主，多數患者在口腔上顎黏膜上出現出血點2例死亡患者病程中出現抽搐或昏迷，并發DIC，出現全身多處瘀癍，這與Deng、Sun及其他報道一致[5-7]。本研究中32例骨髓檢查者有嗜血現象者占78.1％，嗜血特點是以巨噬細胞吞噬紅細胞和血小板最常見，占60.0％，同時可以看到有單純吞噬血小板或粒細胞，提示SFTS繼發HPS是SFTSV感染后重要的臨床特征，HPS是引起WBC、PLT急劇下降的一個重要原因。Jin等[8]報道SFTSV感染人體后PLT下降原因與病毒黏附血小板增強了巨噬細胞對血小板的吞噬作用有關，也可能是由于外周器官損傷的增加或血小板循環抗體的產生而導致[9]。我們前期的研究發現，PLT膜糖蛋白CD62P表達增加也是SFTS感染后PLT下降的重要因素[10]。在SFTSV感染的病程發展中，PLT和WBC減少是其一致的臨床特征。

SFTSV引起的SFTS的病死率高，且無特效治療手段。目前研究認為，宿主的免疫反應強弱是決定SFTS患者病情嚴重性和預后的重要因素[11]，而HPS也是由各種原因導致的免疫缺陷引起的過度炎癥反應，造成機體免疫調節紊亂，引發細胞因子風暴[12]。我們的結果顯示，在SFTS繼發HPS與非HPS組之間，兩者的病死率并無統計學差異（P＞0.05），表明SFTS繼發HPS是SFTS常見并發癥之一，可能不是SFTS患者死亡的獨立危險因素。目前對于SFTS治療過程中是否使用糖皮質激素存在一定爭議，國內有報道認為一些重癥患者應早期使用，對于抑制機體異常炎癥反應，阻止PLT進行性下降有一定療效。而根據國際組織細胞學會推出的HPS治療新方案，建議使用皮質激素，故在SFTS繼發HPS的患者中可考慮短期使用皮質激素以減輕患者病毒感染后的免疫反應，升高PLT，降低病死率。但尚需要大樣本、前瞻性、隨機對照研究來進一步證明。

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ObjectiveTo analyze the c linical charac teristics and p rognosis of patients w ith secondary hemophagocytic synd rome(HPS)after SFTSV infec tion.MethodsAmong 32 patients w ith SFTSV infection adm itted in Zhoushan Hosp ital from May 2012 to July 2016,HPS was confirmed in 25 cases by bone marrow punc ture.The c linical data of 25 patients w ith secondary HPS after SFTSV infection were analyzed retrospectively.ResultsAll 25 cases p resented w ith fever,fatigue, anorexia,leucopenia and thrombocytopenia,most of cases p resented m yalgia and gastrointestinal sym p tom s,and few p resented w ith neuropsychiatric sym p tom s.ALT,AST,CK,LDH,D-D were increased and FIB dec reased in all patients. Various deg ree of hemophgocytosis was p resented in the bone marrow cytology,and mac rophages phagocytosis of erythrocytes and p latelets were common.ConclusionSecondary HPS is common comp lication for SFTSV patients which has various c linical manifestations,and may result in leucopenia and thrombocytopenia,but may not inc rease the mortality of patients.

SFTSV infection Hemophagocytic synd rome Clinicalcharacteristics Prognosis

2016-08-12）

（本文編輯：田云鵬）

舟山市科技局公益類項目（2014C31069）；舟山市衛計局青年基金項目（2013Q 01）

325035溫州醫科大學檢驗醫學院、生命科學學院（李世波、呂建新）；溫州醫科大學附屬舟山醫院感染性疾病科（王秋景、曾慶球、黎運呈），檢驗中心（方漢波）

呂建新，E-mail：jxlu313@163.com