腹腔鏡胃癌根治術聯合術中緩釋氟尿嘧啶區域化療效果觀察

武 偉 周洪偉 李國蘭 何樺波

腹腔鏡胃癌根治術聯合術中緩釋氟尿嘧啶區域化療效果觀察

武 偉 周洪偉 李國蘭 何樺波

腹腔鏡胃癌切除術時間雖然較傳統開腹手術長，但其微創優點明顯，如術后疼痛輕、胃腸功能恢復快、下床早、住院時間短、腹壁瘢痕小、并發癥少、術后生活質量好以及對機體免疫功能影響小等。術中常規采用氟尿嘧啶（5-FU）化療，但普通5-FU作用時間短，因而延長在最低抑瘤濃度以上的藥物作用時間是提高腹腔內化療療效的關鍵之一。近年來5-FU緩釋植入劑很好地解決了這個問題，采用膜層和高分子骨架技術精確控制5-FU的釋放，使藥物植入到病灶部位可持續作用300～500h[1]。為探討預防腹腔鏡胃癌根治術術后腫瘤復發，提高術后生存率，我院采用腹腔鏡胃癌根治術治療56例胃癌患者，其中28例胃癌根治術中施行緩釋氟尿嘧啶區域化療，另外28例患者術中施行普通5-FU化療，觀察其安全性、可行性及臨床效果，報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料我院2009年1月至2011年1月成功施行腹腔鏡輔助胃癌根治術的56例胃癌患者，男37例，女19例，年齡40～72歲，平均51歲。腫瘤位于胃底部9例，胃體中部12例，胃體下部20例，胃竇部15例，行根治性全胃切除術13例，近端胃大部切除術31例，遠端胃大部切除術11例。術前經腹部CT、鋇餐、電子胃鏡及活檢均證實為胃癌，術前及術中檢查均無遠處淋巴結、腹膜及遠處轉移。采取隨機數字表法分成觀察組及對照組，兩組均為28例。兩組患者臨床資料比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較（例）

1.2 方法患者取仰臥位，全麻，雙下肢外展45°，常規消毒手術野。臍上取10mm小口，用10mm套管針（Trocar）穿刺，建立CO2氣腹，氣腹壓力維持在12～14mmHg，左鎖骨中線肋緣下2cm用10mm Trocar穿刺，建立術者主操作孔；主操作孔與臍連線中點用5mm Trocar穿刺建立術者輔助操作孔；右鎖骨中線肋緣下2cm用5mm Trocar穿刺建立助手輔助操作孔，此孔與臍連線中點用10mm Trocar穿刺建立助手主操作孔。全面探查腹腔，判斷胃癌能否根治切除。（1）根治性遠端胃大部切除：腫瘤遠近切緣在3～5cm以上，切除大網膜，清掃1、3、4d、4sb、5、6、7、8a、9、11p、12a、14v組淋巴結。上腹正中作一長4～6cm切口，無菌塑料袋保護，用卵圓鉗將胃提至腹腔外，直視下在幽門下2～3cm處用切割閉合器離斷十二指腸。按胃癌根治術要求離斷胃體，移去標本，行胃空腸吻合。（2）根治性全胃切除：清掃1、2、3、4sa、4sb、4d、5、6、7、8a、9、11p、11d、12a、14v組淋巴結，裸化腹段食管6～7cm，切斷迷走神經前后支。上腹正中作一長4cm切口，無菌塑料袋保護，用卵圓鉗將胃提至腹腔外，直視下于幽門下2～3cm處用切割縫合器離斷十二指腸。距賁門3～4cm上荷包鉗，荷包線縫合后，離斷食管，移去標本。用25mm吻合器完成食管一空腸J型袢Roux-en-Y吻合。（3）根治性近端胃大部切除：清掃1、2、3、4sa、4sb、5、7、8a、9、11p、11d組淋巴結，保留胃網膜右血管，在血管弓外切除大網膜直至胃大彎的中部。上腹部正中作一長4～6cm切口，無菌塑料袋保護，距賁門3～4cm上荷包鉗，荷包線縫合后，離斷食管，用卵圓鉗提出近端胃，根據根治術要求切除近端胃，用25mm吻合器行食管一胃大彎后壁吻合。所有患者手術完成后，先經43～45℃蒸餾水約4 000ml沖洗腹腔，然后將600mg 5-Fu溶入43℃蒸餾水100ml中，灌洗腹腔約20min后用吸引器吸盡腹腔內液體，觀察組根據手術所見在腹腔內原病灶周圍及腹主動脈旁植600mg緩釋5-Fu（蕪湖先聲中人藥業有限公司生產）。一般每一植藥點不超過150mg，要求植入藥物的區域盡量避開吻合口。

1.3 觀察指標監測術前1d和術后1、3、5、7d血清TBil、ALT、AST、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN），觀察術后胃腸道功能恢復時間，吻合口漏、粘連性腸梗阻、化學性腹膜炎等的發生率。兩組患者均定期隨訪，3個月1次，對比兩組死亡例數，并通過影像學檢查、血液腫瘤標志物測定以及腹水細胞學檢查等確定腫瘤復發及遠處轉移例數。隨訪13～62個月（中位隨訪37個月），隨訪率100％。

1.4 統計學處理采用SPSS13.0統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用t檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗。用Kaplan-Meier法計算患者5年總體生存率、無瘤生存率和復發率。由手術結束累積至腫瘤死亡的時間為總生存時間；由手術結束累積至復發、轉移或者是腫瘤死亡的時間為無瘤生存時間。

2 結果

2.1 兩組患者手術前后肝腎功能及胃腸道功能恢復時間比較兩組患者術后肝腎功能指標均較術前升高（P＜0.05），組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。胃腸道功能恢復時間（以肛門排氣或排便時間為準）觀察組為（2.5±0.7）d，對照組為（2.2±0.5）d，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者手術前后肝腎功能比較

2.2 兩組患者術后并發癥發生率比較兩組患者術后切口感染比較差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組各發生吻合口漏1例，均經保守治療后15d內治愈，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）；粘連性腸梗阻觀察組發生5例，對照組發生4例，均經胃腸解壓、解痙、抗炎補液治療后緩解，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組均未發生腹腔膿腫及化學性腹膜炎，見表3。

表3 兩組患者術后并發癥發生率比較[例（％）]

2.3 兩組患者隨訪情況比較隨訪5年，兩組均無失訪患者，觀察組局部復發6例，對照組局部復發10例，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05，圖1）；觀察組與對照組遠處轉移分別有4例、6例，轉移率比較無統計學差異（P＞0.05），觀察組和對照組5年累積無瘤生存率分別為65.3％和52.1％，差異有統計學意義（圖2）。觀察組和對照組5年累積總體生存率分別為66.7％和61.2％，差異無統計學意義（圖3）。

圖1 兩組患者5年累積局部復發率比較

3 討論

就我國而言，胃癌仍是消化系統最常見的惡性腫瘤，其病死率仍居惡性腫瘤首位。臨床上診治的多為進展期胃癌患者，即使進行了根治性手術等治療，其術后2年生存率仍徘徊不前，究其原因主要是術后復發轉移問題，其中約50％左右的患者存在腹膜復發轉移，導致死亡，腹膜復發轉移是胃癌根治術后復發的主要形式，成為影響胃癌療效的關鍵問題。復發和遠處轉移的根本原因是手術時未能完全清除肉眼不能看見的微小病灶以及脫落殘存的腫瘤細胞在腹腔和創面種植所致[2]。腹腔鏡胃癌根治術微創優點明顯，切除的各組淋巴結數目與同類開腹手術相比無統計學差異[3]。本研究中我們發現腹腔鏡手術的放大效應使解剖更清晰，游離過程中基本上可以不接觸擠壓腫瘤，超聲刀的應用可減少手術步驟、有良好止血效果。但是否增加腹腔癌腫播散及戳孔種植也是外科醫師非常關注的一個問題。近年來臨床上時有關于腹腔鏡腹腔惡性腫瘤診斷術及切除術后造成戳孔及腹腔種植與轉移的病例報道，尤其是當腹腔脫落癌細胞陽性時腹腔鏡術后戳孔及腹腔種植與轉移可能性大大增加[4]。而化療是減少這些殘存的癌細胞術后種植、減少局部復發和遠處轉移的有效方法。

圖2 兩組患者5年累積無瘤生存率比較

圖3 兩組患者5年累積總體生存率比較

臨床上普遍采用在術中進行低滲熱療加腹腔內灌注化療，對殘留在腹腔內的腫瘤脫落細胞有一定的殺滅作用，對腫瘤的復發和轉移有一定的抑制作用。因此腹腔化療在胃癌的綜合治療中十分重要，臨床上取得了一定的療效。腹腔內化療的療效還取決于藥物濃度、作用持續時間，手術質量和給藥時機等。絕大多數化療藥物對G0期癌細胞沒有殺滅作用，細胞周期非特異性藥物對增殖期癌細胞的各個時相均有殺滅作用。在臨床上一般選用細胞周期特異性藥物5-FU。5-FU屬于抗代謝類藥物，主要作用于癌細胞增殖周期的G0期和S期，是一個典型的時間依賴性藥物，在達到有效濃度的前提下，作用效果取決于時間的長短。盡管腹腔內化療具有明顯的藥代動力學優勢，但是5-FU吸收較快、作用時間有限，在腹腔內僅能作用6～8h，因而延長在最低抑瘤濃度以上的藥物作用時間是提高腹腔內化療療效的關鍵之一。近年來5-FU緩釋植入劑很好地解決了這個問題，采用膜層和高分子骨架技術精確控制5-FU的釋放，使藥物植入到病灶部位可持續作用300～500h[1]。本研究在腹腔鏡胃癌根治術中，觀察組分點植入5-FU緩釋植入劑，5年累積無瘤生存率明顯高于對照組，達到65.3％，與李建軍等[5]所報道相符，他們在胃癌根治術中進行低滲熱療后局部植入5-FU緩釋植入劑，取得了較滿意的治療效果，2年無瘤生存率高于對照組。本研究觀察組局部復發率明顯低于對照組，表明5-FU緩釋植入劑腹腔內化療可降低術后局部復發率，與文獻報道相符[6]。門靜脈血轉移到肝臟是胃腸道腫瘤轉移的主要途徑，姜福全[7]研究表明5-FU腹腔內緩釋化療明顯延長了門靜脈血液中有效濃度的持續時間，增大了濃度曲線中的AUC。腹腔內緩釋化療因此具有提高門靜脈血液的化療藥物作用時間，從而減少肝臟轉移的發生概率。本研究觀察組28例有4例發生遠處轉移，對照組發生6例，但差異無統計學意義，尚不能表明5-FU腹腔內緩釋化療可減少腹腔鏡胃癌根治術后遠處轉移的發生率，有待于下一步多中心、長期、大樣本研究以明確。觀察組5年總體生存率優于對照組，但差異無統計學意義，尚不能認為可提高總體生存率。

腹腔內化療的并發癥主要有術后胃腸道麻痹、吻合口漏、粘連性腸梗阻、化學性腹膜炎、骨髓抑制、肝腎功能損害等。本研究發現觀察組和對照組肝腎功能主要指標TB、ALT、AST、Cr、BUN較術前均有不同程度升高，但術后第7天均回落至術前水平，表明術中腹腔內化療引起肝腎功能損害呈一過性。觀察組與對照組相比無統計學差異，5-FU緩釋劑腹腔內化療并不增加肝腎功能損害。本研究患者均未發生腹腔膿腫及化學性腹膜炎，在對切口感染、吻合口漏、粘連性腸梗阻的發生率對比中，觀察組與對照組相比差異無統計學意義。總之，5-FU緩釋劑腹腔內化療在提高無瘤生存率、減少復發的同時，并不增加肝腎毒性及并發癥的發生率。

[1]Cirillo G,Iemm a F,PuociF,et al.Im p rinted hyd rophilic nanospheres as d rug delivery systems for 5-fluorourac ilsustained re lease[J].J Drug Target,2009,17(1):72-77.

[2]PastorelliM,Puccetti L,Di P N,et al.Cranial osteolytic metastases as the only recurrence of gastric carcinoma[J].Eur Rev Med Pharm acolSci,2011,15(5):580-582.

[3]Huang C M,Lin JX,Zheng C H,et al.Effect of laparoscopy assisted vs.open rad icalgastrectom y on lym ph node d issection in patients with gastric cancer[J].Zhonghua Wai Ke Za Zhi,2011, 49(3):200-203.

[4]Yoshimura F,Inaba K,Kawamura Y,et al.Clinical outcome and c linicopathological characteristics of recurrence a fter laparoscop ic gastrec tom y for advanced gastric cancer[J].Digestion, 2011,83(3):184,190.

[5]李建軍,應榮彪,瞿海江,等.進展期胃癌術中中人氟安區域化療的研究[J].中國高等醫學教育,2009,12(4):128.

[6]Hussain M,Beale G,Hughes M,et a l.Co-delivery of an antisense oligonuc leotide and 5-fluorourac ilusing sustained release poly(lactide-co-g lycolide)m icrosphere form ulations for potential com bination therapy in cancer[J].Int J Pharm,2002,234(1-2): 129-138.

[7]姜福全.5-氟尿嘧啶腹腔內緩釋化療的實驗研究[D].上海:第二軍醫大學醫學博士學位論文,2006．

2015-05-28）

（本文編輯：田云鵬）

300015杭州師范大學附屬醫院普外科