乳腺癌體積倍增時間與ER、PR、HER- 2及Ki- 67的相關性研究

陳俊，丁炎，朱巧英，董吉，吳鵬西，吳春燕

(南京醫科大學附屬無錫人民醫院 超聲醫學科，江蘇 無錫 214023)

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·論 著·

乳腺癌體積倍增時間與ER、PR、HER- 2及Ki- 67的相關性研究

陳俊，丁炎，朱巧英，董吉，吳鵬西，吳春燕

(南京醫科大學附屬無錫人民醫院 超聲醫學科，江蘇 無錫 214023)

目的:使用三維超聲評估乳腺癌的腫瘤體積倍增時間(tumour volume doubling time，TVDT)，分析TVDT與病理學指標的相關性。方法：69例至少有2次三維超聲檢查(間隔至少3個月)的乳腺癌病人納入研究。根據公式計算出TVDT,并與病理學指標進行統計學分析。結果：本組TVDT平均天數為(185±126) d(66～521 d,中位天數164 d)。乳腺癌患者不同年齡、月經狀態、病理類型、淋巴結轉移情況、組織學分級、諾丁漢預后指數(Nottingham prognostic index，NPI)及HER- 2的患者TVDT差異無統計學意義(P>0.05)。不同乳腺癌家族史、ER、PR、Ki- 67及乳腺癌分子亞型的乳腺癌患者TVDT差異有統計學意義(P<0.05)。乳腺癌分子亞型中ER陽性組TVDT為(234±156) d，HER- 2過表達組為(184±71) d，三陰性組為(127±48) d。結論：乳腺癌TVDT與乳腺癌預后分子病理學標志物ER、PR、Ki- 67及分子亞型有關，其中三陰性乳腺癌生長最快。

乳腺癌； 三維超聲； 體積倍增時間； 病理學

腫瘤體積倍增時間(tumour volume doubling time，TVDT)反映腫瘤的自然生長率和生物學惡性能力，不僅決定著術后隨訪時間間隔，也用于臨床治療方案的制定[1- 2]。本研究旨在利用三維超聲(3D- US)技術計算乳腺癌體積倍增時間，研究其與病理學指標的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為2012年2月至2016年5月在無錫市人民醫院行乳腺超聲檢查的女性患者，利用3D- US技術測量每個乳腺腫塊的體積，對以下乳腺腫塊行3D- US檢查：(1) 腫塊任一切面的直徑大于4 cm；(2) 囊實性腫物；(3) 高回聲腫物。在醫院病理資料庫查詢同時段乳腺癌手術患者，篩選以下病例：(1) 有連續2次3D- US測量體積數據；(2) 2次3D- US測量時間間隔在3個月以上；(3) 在連續2次3D- US測量時間段中無活檢穿刺及臨床治療。共有69例女性患者(年齡26～71歲，中位年齡52歲)入選。所有患者均有完整病理資料。

1.2 儀器與方法

應用Philips iU- Elite超聲診斷儀，采用L12- 5探頭，頻率5～12 MHz及VL13- 5探頭，頻率5～13 MHz。每位患者先使用L12- 5探頭行二維超聲掃查，了解腫塊部位、大小、內部回聲。應用VL13- 5探頭對可疑乳腺腫塊進行3D- US掃查，掃查時患者摒住呼吸約15 s，獲得圖像后導入計算機利用Qlab定量分析軟件對圖像進行分析。按說明書步驟操作，腫塊均分為最多層面，在矢狀位上描繪每層切面腫瘤邊界，完成后系統自動生成體積，硬盤存儲。每個腫塊進行3次采集，取平均值。乳腺癌TVDT計算公式[2]如下：TVDT=△T×log2/log(V2/V1)，其中△T為2次檢查間隔時間，V1、V2分別為連續的第1次和第2次3D- US檢查時的體積。

病理學檢查指標包括：(1) 傳統病理學指標：病理類型、腫塊大小、組織學分級、淋巴結狀態，計算諾丁漢預后指數(Nottingham prognostic index，NPI)，NPI=大小(cm)×0.2+淋巴結分期(1～3)+組織學分級(1～3)[3]。(2) 乳腺癌預后分子病理學標志物：免疫組化測定雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、HER- 2和Ki- 67。免疫組化判定標準：ER、PR陽性表達位于細胞核，呈棕黃色顆粒，以陽性細胞數≥10%判定為陽性，余為陰性；HER- 2陽性表達位于細胞膜，細胞膜呈清晰的棕色染色，其中“+”及“-”判定為陰性，“++”者采用熒光原位雜交法(fluorescence in situ hybridization，FISH)技術進一步評估HER- 2基因是否擴增，HER- 2基因無擴增定義為陰性；Ki- 67陽性表達位于細胞核，呈棕黃色顆粒，以陽性細胞數<14%判定為陰性，陽性細胞數≥14%判定為陽性。乳腺癌分子亞型分為[4]:ER陽性組，即ER(+)，PR(-)/(+)，HER- 2(-)/(+)；HER- 2過表達型組，即ER(-)，PR(-)，HER- 2(+++)/FISH技術證實HER- 2基因擴增；三陰性組，ER(-)，PR(-)，HER- 2(-)。

1.3 統計學處理

采用SPSS 13.0軟件進行統計學處理，計量資料用均數±標準差表示，兩組計量資料的比較采用t檢驗或方差分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

本研究中乳腺癌總體的TVDT為66～521 d，平均(185±126) d，中位天數164 d。其中ER陽性組38例，HER- 2過表達組13例，三陰性組18例。

不同年齡、月經狀態、病理類型、淋巴結轉移情況、組織學分級、NPI及HER- 2表達情況的乳腺癌患者TVDT差異無統計學意義(P>0.05)；不同乳腺癌家族史、ER、PR、Ki- 67及乳腺癌分子亞型的乳腺癌患者TVDT差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。乳腺癌分子亞型中ER陽性組TVDT為(234±156) d，HER- 2過表達組為(184±71) d，三陰性組為(127±48) d。

表1 不同病理學指標分類乳腺癌患者的TVDT

Tab 1 TVDT of breast cancer patients with different pathological indicators

指標例數TVDT/dt值/F值P值年齡/歲 <4010170±72 40～5027197±101 >5032195±98-1.6590.372月經 絕經前36185±136 絕經后33209±121-2.5430.204乳腺癌家族史 有16227±142 無53135±644.4260.047病理類型 浸潤性癌59174±87 導管原位癌10199±54-2.8190.103淋巴結 轉移16131±63 無轉移53196±134-2.6410.143組織學分級 Ⅰ級10205±143 Ⅱ級30230±156 Ⅲ級29159±902.5950.116NPI <3.416217±121 3.4～5.423224±118 >5.430155±792.2570.241ER 陽性38234±156 陰性31140±8617.5130.001PR 陽性34238±143 陰性35151±9615.3510.002HER-2 陽性23184±71 陰性46195±112-0.6280.739Ki-67 <14%42204±136 ≥14%27125±8714.3170.005乳腺癌分子亞型 ER陽性38234±156 HER-2過表達型13184±71a 三陰性18127±48ab33.751<0.0001

與ER陽性比較，aP<0.01；與HER- 2過表達型比較，bP<0.01

3 討 論

隨著對乳腺癌研究的深入，認識到乳腺癌是一類在分子水平上具有高度異質性的疾病，具有相同臨床病理特征的乳腺癌往往有著不一樣的疾病轉歸和預后，它們對于同一治療方案有著迥然不同的反應性。以“判定預后和在預后基礎上指導治療選擇”為主要目的的TNM分期系統已面臨挑戰，評估乳腺癌的傳統病理學指標如患者年齡、腫瘤大小、淋巴結轉移情況、組織學類型、組織學分級等已不能充分反映乳腺癌的生物學特征[5- 7]。本研究結果顯示年齡、月經狀態、病理類型、淋巴結轉移情況、組織學分級、NPI及HER- 2表達情況均不影響乳腺癌的TVDT。

隨著分子生物學技術的快速發展，乳腺癌預后分子病理學標志物及乳腺癌分子亞型為認識乳腺癌提供了嶄新的視角，能夠為乳腺癌個體化診治提供更多的信息[8- 9]。本研究結果顯示3個乳腺癌分子亞型的TVDT明顯不同，最具有侵襲性的三陰性乳腺癌的TVDT為(127±48) d，預后較好的ER陽性組TVDT為(234±156) d，HER- 2過表達組為(184±71) d。這充分證明了在對乳腺癌患者進行后期的診治要充分考慮到分子亞型及乳腺癌預后分子病理學標志物這些重要因素[10]，也為乳腺癌生長模型的建立提供了數據[11]。先前的研究[12- 13]發現，ER陽性患者腫瘤復發的高峰時間是36個月，而HER- 2過表達型和三陰性乳腺癌患者則是12～24個月。既往研究認為ER(+)比ER(-)、PR(+)比PR(-)、Ki- 67(-)比Ki- 67(+)的乳腺癌患者預后好，本研究結果顯示這3個指標表達情況不同的患者TVDT也是有差異的，與文獻符合。

既往有用X線及MRI估算TVDT的研究[14- 15]，這些研究利用橢圓球體經驗公式估計腫瘤體積。事實上腫瘤并不是規則的橢圓球體，且惡性腫瘤的形態往往不規則，所以估算的體積不精確，且其重復性較差。并且有研究[2]顯示，當直徑測量值相差大于26%，體積將相差1倍，這種局限性極大地限制了乳腺癌TVDT的研究。采用三維超聲計算乳腺癌腫塊體積，可以在每個層面勾畫出腫塊邊界，相對于橢圓球體經驗公式要準確可靠，由此得到的體積倍增時間也比較準確。

本組研究還存在很多局限性：(1) 這是一個小樣本量分析的研究結果；(2) 臨床和實驗觀察[16]表明，惡性腫瘤生長遵循S型或稱為線性Gompertzian曲線。Gompertzian模型認為腫瘤的TVDT是隨著腫瘤大小而改變的。在最初假陰性乳腺癌的隨訪過程中，很多腫塊快速生長而未進行第2次3D- US的病人被排除了本研究，這必然對整體及部分TVDT數據產生影響。(3) 本研究中各分子亞型病例所占的比例與文獻報道的臨床統計不一致，存在一定的選擇偏倚。(4) 本組研究和以往研究存在矛盾。例如，本組研究結果顯示年輕人和老年人之間TVDT無顯著差異。因此，需開展進一步的多中心的前瞻性研究。

本研究結果顯示乳腺癌TVDT與乳腺癌預后分子病理學標志物及分子亞型有關，其中三陰性的乳腺癌生長最快，為乳腺癌患者的篩查和隨訪提供重要信息。

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Correlation of ER，PR，HER- 2，Ki- 67 and tumor volume doubling time in breast cancer

CHEN Jun，DING Yan，ZHU Qiao- ying，DONG Ji，WU Peng- xi，WU Chun- yan

(DepartmentofMedicalUltrasound，WuxiPeople’sHospitalofNanjingMedicalUniversity，Wuxi214023，China)

Objective： To evaluate tumor volume doubling time(TVDT)of breast cancer with three- dimensional ultrasound(3D- US)， and analyze the correlation between TVDT and pathological indexes. Methods: A total of 69 patients with breast cancer were enrolled in the study. Patients with breast cancer scanned by 3D- US at least twice(with an interval of 3 months or more)were recruited. The results of TVDT were calculated according to the formula and statistically compared with pathological indexes. Results: Mean TVDT was(185±126) d(range 66 to 521, median 164). The mean TVDT of patients with ER positive was(234±156) d， with overexpression of HER- 2 was(184±71) d， and with triple- negative breast cancer was(127±48) d. There were no statistic significance in TVDT between different patient age， menstrual cyclicity， pathological classification， lymph node metastasis， histological grade， Nottingham prognostic index(NPI)and HER- 2 expression(allP>0.05). There were significant relationships between TVDT and a family history， ER， PR， Ki- 67 or molecular subtypes of breast cancer(allP<0.05). Conclusion: TVDT of breast cancer is associated with prognostic biomarkers of ER， PR， Ki- 67 and molecular subtypes. Triple- negative breast cancer has the fastest growth rate．

breast cancer; three- dimensional ultrasound; volume doubling time of breast cancer; pathology

江蘇省衛計委婦幼健康科研項目(F201567)；無錫市醫管中心重點科研項目(YGZXZ1509)；無錫衛計委婦幼健康科研項目(FYKY201502)

陳俊(1981-)，男，江蘇無錫人，主治醫師。E- mail:41713952@qq.com

丁炎 E- mail:157817553@qq.com

陳俊，丁炎，朱巧英，等.乳腺癌體積倍增時間與ER、PR、HER- 2及Ki- 67的相關性研究[J].東南大學學報:醫學版，2016，35(6)：878- 881.

R737.9； R445.1

A

1671- 6264(2016)06- 0878- 04

10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.06．010